湯釗猷

(1復旦大學肝癌研究所 上海 200032; 2復旦大學附屬中山醫(yī)院 上海 200032)

專家簡介湯釗猷,1930年出生,腫瘤外科學家。廣東新會人。1954年畢業(yè)于上海第一醫(yī)學院醫(yī)學系。1994年當選中國工程院院士?，F(xiàn)任復旦大學(中山醫(yī)院)肝癌研究所所長。曾任上海醫(yī)科大學校長,國際抗癌聯(lián)盟理事,中國工程院醫(yī)藥衛(wèi)生學部主任,中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會主委。

早年從事肝癌早診早治研究,使小肝癌術后5年生存率提高到70%,該成果長期處于國際領先地位。主編英文版《亞臨床肝癌》,被國際肝病學奠基人Hans Popper譽為“人類認識和治療肝癌的重大進展”,獲國家科技進步一等獎和美國金牌獎。近年從事肝癌轉(zhuǎn)移研究,最早建成“高轉(zhuǎn)移人肝癌模型系統(tǒng)”,獲第二個國家科技進步一等獎;還獲吳階平醫(yī)學獎和陳嘉庚科學獎。曾獲全國五一勞動獎章和白求恩獎章,1987年獲鄧小平同志接見。擔任兩屆國際癌癥大會肝癌會議主席,在國際會議作特邀演講90次,組辦7次上海國際肝癌肝炎會議并任主席。當選為美國和日本外科學會名譽會員。主編專著9本,參編國際著名專著10本。發(fā)表SCI論文300多篇。培養(yǎng)博士研究生中4人獲全國優(yōu)秀博士論文獎。

上海醫(yī)學院創(chuàng)建90周年寄語為發(fā)展符合國情,有中國思維,經(jīng)實踐檢驗,有中國特色的醫(yī)學而奮斗。

質(zhì)疑是超越的前提

湯釗猷1,2△

(1復旦大學肝癌研究所 上海 200032;2復旦大學附屬中山醫(yī)院 上海 200032)

過去幾百年的閉關自守,使我國在現(xiàn)代科技上落后于世界,為此“洋為中用”將成為一個相當長時期的常態(tài)。但中華民族不能長期安于“老二”,為此“洋為中用”能否超越和如何超越,就成為我們必須思考的問題。習近平同志指出“科技界要共同努力,樹立強烈的創(chuàng)新自信,敢于質(zhì)疑現(xiàn)有理論,敢于開拓新的方向,不斷在攻堅克難中追求卓越?！惫P者以為理性質(zhì)疑是科學精神的重要內(nèi)涵,有助于推動創(chuàng)新和趕超世界。理性質(zhì)疑不是否定一切,而是一分為二地看問題;不是拆臺,而是補臺。但我們需要辯證地處理好“學習”與“質(zhì)疑”的關系。如果“不學習+質(zhì)疑”,就是閉關自守,導致落后;如果“學習+不質(zhì)疑”,就會全盤西化,永居老二;如果“學習+質(zhì)疑”,就有可能超越。謹就筆者親歷的肝癌研究的過去、現(xiàn)在與未來,就“質(zhì)疑是超越的前提”講點個人想法供參考。

質(zhì)疑“肝癌絕癥”,導致早診早治,大幅提高療效和國際話語權20世紀70年代,肝癌臨床可以用六個字來概括“走進來,抬出去”。短則幾周,長則幾月,病人便死去,為此肝癌是“急轉(zhuǎn)直下的絕癥”。筆者團隊應用基礎研究工作者引進的“甲胎蛋白檢測”,通過“基礎-臨床-現(xiàn)場”三結合,解決了肝癌早診早治難題。我們從臨床診斷與治療的角度,通過質(zhì)疑“肝癌診斷靠四大癥狀和核素掃描”,創(chuàng)用“甲胎蛋白動態(tài)變化曲線”診斷沒有癥狀肝癌的辦法;通過質(zhì)疑“肝癌切除需作肝葉切除”的原則,創(chuàng)用“局部切除代替肝葉切除”治療小肝癌;通過質(zhì)疑“肝癌術后復發(fā)轉(zhuǎn)移不宜手術”,創(chuàng)用“對亞臨床期復發(fā)轉(zhuǎn)移再手術”,解決了術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的瓶頸。

這三項質(zhì)疑,導致三項結果。(1)明顯提高了肝癌的療效:住院肝癌病人的5年生存率已從20世紀60年代的2.8%,提高到21世紀初的44%,這些提高與小肝癌切除比例的提高密切相關。近年美國[1]、意大利、日本的報道也認為“肝癌預后的改善,主要由于早診早治”。據(jù)不完全統(tǒng)計,經(jīng)筆者團隊治療的肝癌病人至少有88例生存20年以上,其中59%來自小肝癌的切除,最長的已生存40年以上[2]。(2)明顯提升了我國肝癌的國際話語權:1978年12屆國際癌癥大會的肝癌會議我國沒有地位,而1990年的15屆和1994年的16屆國際癌癥大會肝癌會議,我國學者成為會議主席;國際抗癌聯(lián)盟(UICC)主編的《臨床腫瘤學手冊》連續(xù)3版(1994、1999[3]和2004年版)要我國編寫其中“肝癌”章,提示當年肝癌的診療規(guī)范由我國來制定。他們認為我們的辦法“既提高療效,又便于推廣”。(3)獲得1985年國家科技進步一等獎和1979年美國紐約癌癥研究所“早治早愈”金牌。

筆者以為,肝癌早診早治,是通過質(zhì)疑實現(xiàn)超越的小小例證。我們不過是應用了國外技術(甲胎蛋白),通過質(zhì)疑過去肝癌診斷與治療的一些原則,提出自己思路,經(jīng)十幾年的細致實踐,實現(xiàn)了療效的超越,從而引起國外的重視。如現(xiàn)代肝病學奠基人Hans Popper在筆者主編的《亞臨床肝癌(英文版)》前言中指出:“亞臨床肝癌的概念,是認識和治療肝癌的重大進展”[4]。這也提示在臨床工作中,“提高療效是硬道理”。

質(zhì)疑癌轉(zhuǎn)移理論,建成轉(zhuǎn)移性人肝癌模型系統(tǒng),全球推廣,病人受益鑒于無論小肝癌切除、大肝癌切除、復發(fā)轉(zhuǎn)移再切除或不能切除肝癌的縮小后切除,都面臨術后癌轉(zhuǎn)移復發(fā)的難題,成為進一步提高療效的瓶頸。為此筆者研究所不得不在20世紀90年代初,將整個研究方向轉(zhuǎn)到研究肝癌轉(zhuǎn)移的預測與防治上。而首要的難題是需要有酷似人肝癌的模型才能進行研究。盡管筆者團隊在1982年便已建成國內(nèi)首例人肝癌裸鼠模型,但該模型不出現(xiàn)癌的轉(zhuǎn)移,為此需要重新建立。然而實踐提示,這種世界上沒有的轉(zhuǎn)移模型的建立,比人肝癌裸鼠模型的建立難上百倍。早在1889年,Paget對癌轉(zhuǎn)移便已提出“種子與土壤學說”,認為種子需要合適的土壤才能生長。而我們質(zhì)疑并補充了這個學說,認為不同的土壤也可能影響種子的性能。通過這個質(zhì)疑,創(chuàng)用了“體內(nèi)外交替培養(yǎng)”、“肺克隆體內(nèi)純化”和“定向篩選”等三項新技術,經(jīng)過30次失敗建成高轉(zhuǎn)移人肝癌裸鼠模型,經(jīng)過78次失敗建成不同轉(zhuǎn)移潛能人肝癌細胞系,并應用這個模型系統(tǒng)進行肝癌轉(zhuǎn)移的分子機制和藥物篩選研究。

通過質(zhì)疑創(chuàng)建的模型系統(tǒng)及其研究,也導致三項結果。(1)發(fā)現(xiàn)干擾素等有預防轉(zhuǎn)移作用的藥物,使病人受益。通過模型篩選出多個有潛在臨床應用價值的藥物,首次發(fā)現(xiàn)干擾素有預防肝癌轉(zhuǎn)移復發(fā)作用[5],并經(jīng)臨床隨機對照試驗證實用于臨床,使病人受益。(2)提升了我國在癌轉(zhuǎn)移研究的知名度。全球已有約200家科研機構索取此模型系統(tǒng)應用于研究,包括美國國立癌癥研究所等大科研機構;在1996年最早論文[6]發(fā)表后的20年(2016年),仍有英國劍橋大學等來索取,提示此類模型迄今仍缺如。因肝癌轉(zhuǎn)移研究所取得的成果,有幸被邀參編一些國際上最著名的癌癥轉(zhuǎn)移專著[7]。(3)獲第二個國家科技進步一等獎;3篇相關的博士論文被評為全國優(yōu)秀博士論文。

筆者以為,轉(zhuǎn)移模型系統(tǒng)的建立與研究,也是通過質(zhì)疑達到超越的另一小例證。我們不過是應用了國外的技術(細胞培養(yǎng)),通過質(zhì)疑/補充過去的癌轉(zhuǎn)移理論,創(chuàng)用三項新技術,經(jīng)過細致實踐,獲得國外尚無的肝癌轉(zhuǎn)移模型系統(tǒng),并取得效益。

質(zhì)疑“殺癌療法”,發(fā)現(xiàn)有潛在價值的“改造療法”,補充“消滅戰(zhàn)略”的不足近200年來的癌癥治療,基本上是建立在病理學基礎上的“消滅腫瘤戰(zhàn)略”。盡管有不小進步,但癌癥仍遠未被攻克。為此“殺癌療法”也同樣需要一分為二來看。筆者團隊通過實驗研究,分別質(zhì)疑了當前臨床所用的手術切除、肝動脈化療栓塞(肝動脈結扎)、放療、化療、射頻消融和分子靶向治療(抗血管生成為主)。發(fā)現(xiàn)這些“殺癌療法”,主要通過缺氧、炎癥、免疫抑制等,導致癌細胞的“上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)”,即癌細胞由原先方方圓圓不太活躍的樣子,變?yōu)閮深^尖梭形的樣子,從而明顯提高其轉(zhuǎn)移潛能。

例如荷肝癌鼠作姑息性切除后,由于缺氧等因素,導致肺轉(zhuǎn)移明顯多于未作切除者,并有一些分子水平的改變(如HIF-1a的上調(diào),E-鈣黏蛋白的下調(diào),EMT的增強);有趣的是,如果合并應用丹參酮IIA(丹參的一個重要成分),則肺轉(zhuǎn)移減少,動物生存期延長,其中一個機制是丹參酮IIA可使血管內(nèi)皮正?；?從而改善缺氧[8]。

又如對晚期肝癌有一定療效的分子靶向治療劑索拉菲尼(多吉美),在荷肝癌鼠實驗發(fā)現(xiàn),其雖可抑制腫瘤,延長生存期,但通過下調(diào)HTATIP2,促進腫瘤播散[9]。有趣的是,如果合并應用阿司匹林,則可上調(diào)HTATIP2,減少轉(zhuǎn)移,延長生存期;但單獨應用阿司匹林,并無抑制腫瘤的作用[10]。國際著名雜志Nature2015年曾刊登Obenauf等的文章,也認為靶向治療誘導大量分泌蛋白質(zhì)組,導致癌轉(zhuǎn)移,從而提出要綜合應用針對不同信號通路的思路[11]。

筆者團隊通過質(zhì)疑臨床常用的“殺癌療法”,發(fā)現(xiàn)了這些療法的負面問題,并找到對付這些負面問題的一些對策,由于這些對策并無直接殺癌作用,故稱為“改造療法”。如同對付犯罪分子,除死刑(消滅)外還有徒刑(改造)。在應用“殺癌療法”基本消滅腫瘤的基礎上,可用“改造療法”消滅少量殘癌,這包括:(1)改造殘癌,如分化誘導療法,促殘癌“改邪歸正”。(2)改造微環(huán)境,主要是改善缺氧和改善炎癥微環(huán)境。(3)改造機體,包括神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌、代謝等干預。(4)綜合改造,如適度運動、中醫(yī)中藥等。而殘癌的是否被控制,將導致復發(fā)轉(zhuǎn)移或康復這兩個截然不同的結果。

綜合改造有巨大潛力。如在荷肝癌鼠的實驗研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比,適度游泳可升高多巴胺,減少肺轉(zhuǎn)移,延長生存期;而過度游泳則降低多巴胺,促進肺轉(zhuǎn)移,縮短生存期;多巴胺除可直接抑制腫瘤外,還可調(diào)節(jié)免疫功能[12]。提示調(diào)動病人積極因素的重要性,也提示神經(jīng)系統(tǒng)所起的重要作用。如果游泳再合并中藥小復方“松友飲”(含5味調(diào)補為主的中藥),則提高免疫的作用更強,療效也更好[13]。關于多巴胺的作用,Cell雜志已有報道,認為它通過抑制NLRP3炎癥小體抑制炎癥反應[14]。

質(zhì)疑“殺癌療法”,同樣是一分為二看問題,肯定其正效,揭示其反效,針對其反效提出干預思路,再通過細致的臨床驗證,可能是進一步提高現(xiàn)有“殺癌療法”療效的一條捷徑。

對“精準腫瘤學”也一樣,不學習就會落后,不質(zhì)疑就會盲從當前的“精準腫瘤學”,以分子水平個體化治療為主要背景,已成為一股強勁之風橫掃臨床。的確,繼化療后已出現(xiàn)分子靶向治療為標志的新一代對付癌癥藥物。這是幾十年分子生物學研究的收獲期,為此首先要學習,不學習就將落后。然而也同樣需要質(zhì)疑,不質(zhì)疑就將盲從。盡管“精準腫瘤學”在分子水平已精細入微,但仍不能取代復雜的整體調(diào)控,更不用說“人是一個開放的復雜巨系統(tǒng)”(錢學森“對人體科學研究的幾點認識”[15]),還需要思考人體與環(huán)境的互動。國外質(zhì)疑之聲已見于頂尖刊物:如Marte認為“癌癥不是一種疾病,而是多種疾病,不同病人各異,而且隨著環(huán)境的變遷,繼續(xù)演變成復雜的相互影響的不同癌細胞”[16];2015年Nature雜志的一篇文章的題目就用“癌癥:一個移動的靶”[17];同年CancerCell雜志的一篇文章說“基于基因靶向的精準醫(yī)學,因腫瘤的異質(zhì)性而受限。未來應關注免疫和自適應方面”[18];2016又有幾篇權威性文章,一篇的題目是“精準腫瘤學的幻想”[19];另一篇的題目是“個體化癌癥醫(yī)療的限度”[20];LancetOncology雜志的文章說“精準腫瘤學,按目前的辦法可能是不成功的,在作出重大調(diào)整并證實前,不能確認,因為一種設想是需要經(jīng)過嚴格檢驗的”[21]。

在慶賀復旦大學上海醫(yī)學院90周年華誕之際,讓我們回顧上海醫(yī)學院的首任院長、中華醫(yī)學會的首任會長顏福慶教授,他在1924年中華醫(yī)學會第五屆大會上的演講中說:“西醫(yī)必須大眾化,必須中國化,大眾化和中國化不應該依靠外國的醫(yī)生,而應該由中國的醫(yī)生自己來實現(xiàn)?！惫P者以為,這段話仍有現(xiàn)實意義。筆者已是耄耋之年,祝愿年輕同道,在質(zhì)疑中實現(xiàn)更多的超越,為發(fā)展有中國特色的醫(yī)學作出更大貢獻。

肝癌; 癌早診早治; 癌轉(zhuǎn)移; 癌癥治療

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△Corresponding author E-mail:zytang88@163.com

R735.7

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.06.002

2017-09-22;編輯:張秀峰)