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        2011-2015年陜西省克雅氏病監(jiān)測(cè)病例特征分析

        2017-12-13 07:39:23,,,,,
        中國人獸共患病學(xué)報(bào) 2017年11期
        關(guān)鍵詞:克雅氏病流行病學(xué)

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        ·論著·

        2011-2015年陜西省克雅氏病監(jiān)測(cè)病例特征分析

        董建華,王麗,史偉,李慎,魏菁,鄭媛,余鵬博,夢(mèng)遙,徐藝

        目的了解陜西省克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)的發(fā)病情況、臨床表現(xiàn)及流行病學(xué)特征, 為科學(xué)防控CJD提供依據(jù)。方法采集了2011-2015年陜西省7家醫(yī)院報(bào)告的49例可疑CJD病例的臨床及流行病學(xué)信息,收集了患者的血液及腦脊液樣本。對(duì)腦脊液樣本,通過免疫印跡法檢測(cè)14-3-3蛋白。對(duì)血液樣本,提取核酸,通過聚合酶鏈反應(yīng),擴(kuò)增朊蛋白基因;利用測(cè)序技術(shù),測(cè)定其突變情況,同時(shí)對(duì)129位和219位氨基酸進(jìn)行多態(tài)性分析。結(jié)果確定散發(fā)型CJD臨床診斷病例16例,散發(fā)型CJD疑似診斷病例4例,遺傳型CJD 1例。病例的地理分布和職業(yè)無明顯聚集性;散發(fā)型CJD臨床診斷病例發(fā)病年齡中位數(shù)為62歲,男女比例1.29∶1;快速進(jìn)行性癡呆為最常見的首發(fā)癥狀,占全部診斷病例的47.62%。結(jié)論陜西監(jiān)測(cè)到的CJD病例主要為散發(fā)型CJD,收集到的病例的年齡、性別比例、職業(yè)情況及住址分布等均符合散發(fā)型CJD的分布特點(diǎn)。

        克雅氏??;監(jiān)測(cè);14-3-3蛋白;朊病毒;朊病毒基因

        克雅氏病屬于朊病毒病的一種,是人類致死性的中樞神經(jīng)退行性病變[1]。宿主神經(jīng)細(xì)胞膜表面正常的PrPC蛋白由于某些因素(如突變、遺傳因素等)轉(zhuǎn)化為有蛋白酶抗性的PrPSc蛋白,PrPSc蛋白在腦內(nèi)異常積累且無法清除,最終破壞宿主的神經(jīng)細(xì)胞[2],發(fā)生進(jìn)行性神經(jīng)病變而致死。人類正常PrPC蛋白全長253個(gè)氨基酸,由位于第20號(hào)染色體上的PrP基因(PRNP)編碼合成,該基因非常保守,不同種屬間差異不大。

        CJD潛伏期長,人群發(fā)病率約為1~2/100萬/年,致死率為100%。CJD根據(jù)病因的不同可以分為散發(fā)型CJD(sCJD)、遺傳型CJD(gCJD)、醫(yī)源型CJD(iCJD) 及變異型CJD(vCJD)等4種類型[3]。

        由于我國人口基數(shù)大,如果sCJD未能及時(shí)發(fā)現(xiàn),可能導(dǎo)致iCJD的發(fā)生。從2006年開始[4],中國已建成覆蓋12個(gè)省近4.4億人口的CJD監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò),陜西是監(jiān)測(cè)省份之一。本研究對(duì)陜西省在2011-2015年的CJD監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)和分析,為CJD的科學(xué)防控提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和本底資料。

        1 材料與方法

        1.1研究對(duì)象 按照《全國克雅氏病監(jiān)測(cè)方案》以及WHO公布的CJD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],選擇陜西省內(nèi)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院、西京醫(yī)院、唐都醫(yī)院、解放軍323醫(yī)院、215職工醫(yī)院、延安大學(xué)咸陽醫(yī)院和陜西省人民醫(yī)院等七家醫(yī)院為監(jiān)測(cè)醫(yī)院,2011-2015年報(bào)告的CJD病例作為調(diào)查對(duì)象。研究對(duì)象入組標(biāo)準(zhǔn):①出現(xiàn)肌陣攣、視覺障礙以及錐體/錐體外系功能異常等臨床癥狀者;②年齡50歲以下且出現(xiàn)精神癥狀和進(jìn)行性癡呆者。

        1.2病例資料采集 按《全國克雅氏病監(jiān)測(cè)方案》要求,收集疑似病例的臨床資料和流行病學(xué)信息。病例臨床資料主要包括臨床癥狀、體征、臨床檢查結(jié)果(如腦電圖、核磁共振成像等);流行病學(xué)資料主要包括病例居住情況、家族史(家族成員中是否有相似癥狀者)、既往史(是否有外科手術(shù)病史或器官移植史、腦垂體提取物使用史、輸血史)和存在暴露風(fēng)險(xiǎn)的職業(yè)史(如畜牧業(yè)從業(yè)人員、外科醫(yī)生)等。

        1.3標(biāo)本檢測(cè) 采集疑似病例的腦脊液2 mL及抗凝血4 mL,按照生物安全要求[6-7]送中國疾病預(yù)防控制中心克雅氏病監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室,進(jìn)行腦脊液14-3-3蛋白和血液PRNP基因檢測(cè)[8]。檢測(cè)腦脊液14-3-3蛋白用免疫印跡法;PRNP基因通過聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增序列,測(cè)序分析密碼子突變位點(diǎn),結(jié)合不同結(jié)果進(jìn)行克雅氏病分型,具體實(shí)驗(yàn)步驟參照文獻(xiàn)[9-10]。

        1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用描述性流行病學(xué)方法對(duì)CJD個(gè)案信息進(jìn)行分析,采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。

        2 結(jié) 果

        2.1病例類型 2011-2015年間,陜西省共監(jiān)測(cè)報(bào)告疑似CJD病例49例。28例排除CJD診斷,21例被診斷為CJD病例,占報(bào)告病例數(shù)的42.86%。其中,16例為臨床診斷sCJD病例,占全部CJD診斷病例的76.19%;4例疑似診斷sCJD病例,占診斷病例的19.05%;1例gCJD病例,占診斷病例的4.76%。

        表1 2011-2015年陜西省CJD監(jiān)測(cè)病例情況
        Tab.1 CJD surveillance cases in Shaanxi Province, 2011-2015

        年份Year報(bào)告病例數(shù)No.ofcases排除病例數(shù)No.ofexcludedcase臨床診斷sCJDNo.ofClinicalsCJDcase疑似診斷sCJDNo.ofSuspectedsCJDcasegCJDNo.offamilialCJDcase2011220002012631112013531102014181071020151810710合計(jì)Total49281641

        2.2流行病學(xué)特征 16例臨床診斷sCJD病例全部為漢族,年齡最小50歲,最大75歲,中位數(shù)為62歲,男女性別比為1.29∶1。病例分布在3省9市14個(gè)縣區(qū),居住在陜西境內(nèi)的有14人,寧夏和山西各1人。病例全年均有報(bào)告,無明顯季節(jié)性。1例gCJD 病例,于2012年發(fā)現(xiàn),陜西榆林人,發(fā)病時(shí)66歲,農(nóng)民,養(yǎng)過牛羊,有屠宰羊史,家族未發(fā)現(xiàn)類似病例。病例職業(yè)涵蓋農(nóng)民、工人、干部、教師、醫(yī)生、廚師和工程師等。

        2.3臨床特征 21例CJD診斷病例的首發(fā)癥狀主要有快速進(jìn)行性癡呆、精神癥狀、小腦癥狀、椎體外系癥狀、緩慢進(jìn)行性癡呆、視覺障礙等,其中快速進(jìn)行性癡呆最多見,占病例的47.62%。2011-2015年陜西省CJD診斷病例的首發(fā)癥狀分析詳見圖1。

        在臨床診斷sCJD病例中,肌陣攣出現(xiàn)頻率最高,達(dá)87.50% (14/16);錐體/錐體外系功能異常次之,為81.25%(13/16);視覺或小腦障礙為56.25%(9/16);無動(dòng)性緘默為50.00%(8/16)。有4種臨床表現(xiàn)的病例占病例總數(shù)的18.75%(3/16),有3種臨床表現(xiàn)的病例占37.50%(6/16),有2種臨床表現(xiàn)的病例占43.75%(7/16),詳見表2。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,臨床診斷病例和疑似診斷病例的臨床表現(xiàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=0.596,Pgt;0.05)。

        2.4臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 16例臨床診斷sCJD病例中,檢測(cè)出14-3-3蛋白陽性和腦電圖(EEG)三相波特異性改變的有8例(50%),只出現(xiàn)14-3-3蛋白陽性的7例(43.7%),只出現(xiàn)EEG異常改變的1例(6.3%)。分析臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果,發(fā)現(xiàn)同時(shí)出現(xiàn)14-3-3蛋白陽性和EEG異常改變的病例比只有一項(xiàng)改變的病例,臨床表現(xiàn)更為典型,見表3。

        圖1 2011-2015年陜西省CJD診斷病例首發(fā)癥狀分析Fig.1 Initial symptoms of CJD diagnosed cases in Shaanxi Province, 2011-2015

        表2 臨床診斷和疑似sCJD病例的臨床表現(xiàn)比較
        Tab.2 Comparison of the manifestations between probable and possible cases of sCJD

        病例類型Casetype病例數(shù)No.ofcases病例臨床表現(xiàn)數(shù)(%)No.ofclinicalsymptoms4項(xiàng)3項(xiàng)2項(xiàng)臨床診斷病例Clinicalcase163(18.75)6(37.50)7(43.75)疑似診斷病例Suspectedcase41(25.00)1(25.00)2(50.00)

        表3 臨床診斷sCJD病例的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)與臨床表現(xiàn)比較
        Tab.3 Comparison of laboratory detection and clinical manifestations of probable sCJD cases

        實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果Laboratorydetectionresult例數(shù)(n)No.ofcases進(jìn)行性癡呆Progressivedementia肌陣攣Myoclonia錐體/錐體外系功能異常Dysfunctionofpyramidal/extrapyramidalsystem視覺或小腦障礙VisualorCerebellardisorder無動(dòng)性緘默Akineticmutism14?3?3(+)/EEG(+)88(100.0)8(100.0)7(87.5)5(62.5)5(62.5)14?3?3(+)/EEG(-)77(100.0)5(71.4)5(71.4)4(57.1)2(28.6)14?3?3(-)/EEG(+)11(100.0)1(100.0)1(100.0)0(0.0)1(0.0)Total1616(100.0)14(87.50)13(81.25)9(56.25)8(50.00)

        注: EEG(-)包括未檢測(cè)病例

        Note: EEG(-)Including undetected cases

        頭顱核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance Imaging,MRI)檢查,現(xiàn)也被列為CJD臨床診斷依據(jù)之一。在16例sCJD臨床診斷病例中,除5例未做MRI檢查外,有8例(72.73%)病人有特異性尾狀核及殼核異常高信號(hào),DWI表現(xiàn)對(duì)稱性或不對(duì)稱性皮質(zhì)“緞帶征”。提示頭顱MRI影像特異性改變是CJD病人的重要臨床指標(biāo),尤其在疾病的早期更容易出現(xiàn)。

        PRNP基因檢測(cè): 對(duì)監(jiān)測(cè)報(bào)告的49例病例進(jìn)行氨基酸多態(tài)性分析,1例疑似診斷sCJD病例的129位氨基酸為M/V,其余48例全部檢測(cè)為M/M型;219位氨基酸,除2例排除病例為E/K外,其余全部檢測(cè)為E/E型,與漢族人群中129位和219位等位基因的特點(diǎn)相吻合。檢測(cè)出的1例gCJD 病例,PRNP基因發(fā)生改變,563位堿基由胞嘧啶變成腺嘌呤,從而出現(xiàn)PrP蛋白的188位氨基酸由蘇氨酸變?yōu)橘嚢彼? 確定為T188K亞型,是我國最常見的遺傳型克雅氏病[11-12]。隨訪得知,該病例在發(fā)病5個(gè)月后死亡,病程較短。

        3 討 論

        全國CJD監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)自2002年建立,目前已發(fā)現(xiàn)近千例朊病毒病例,大多數(shù)診斷為sCJD病例[11]。截至2014年9月,我國共發(fā)現(xiàn)27例FFI、3例GSS和39例其他gCJD病例[12]。陜西省自2006年加入全國CJD監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò),2006-2010年共發(fā)現(xiàn)了23例CJD病例[13],其中18例臨床診斷sCJD病例,占診斷病例的78.26%;3例疑似診斷sCJD病例,占13.04%;2例gCJD病例,T188K和D178N各1例,占8.70%。

        2011-2015年陜西省共報(bào)告49例可疑CJD病例,21例被診斷,其中16例臨床診斷sCJD、4例疑似診斷sCJD、1例gCJD。通過流行病學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)病例高度散發(fā),病例間無關(guān)聯(lián)性,也無明顯職業(yè)相關(guān)性,性別比接近1∶1,符合散發(fā)型CJD的發(fā)病特點(diǎn)。與2006-2010年的CJD監(jiān)測(cè)病例相比,2個(gè)五年間發(fā)現(xiàn)的CJD病例數(shù)量基本持平,后五年比前五年少2例。2006-2010年發(fā)現(xiàn)的20例臨床診斷病例(包括2例gCJD)的14-3-3蛋白、腦電圖和MRI陽性率分別為90.00%、60.00%和35.00%;2011-2015年發(fā)現(xiàn)的17例臨床診斷病例(包括1例gCJD)的陽性率則分別為94.11%、52.94%和52.94%。后五年的14-3-3蛋白和腦電圖陽性率與前五年接近,而MRI陽性率明顯比前五年高。分析原因,可能與近年來MRI影像學(xué)檢測(cè)技術(shù)不斷提高有關(guān)。

        2011-2015年,陜西省7家醫(yī)院共報(bào)告49例可疑CJD病例, 比2006-2010年多報(bào)告7例,其中第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院報(bào)告病例數(shù)最多,占總數(shù)的53.06%(26 /49),超過了一半,原因可能與其接診疑難雜癥較多以及臨床醫(yī)生CJD認(rèn)知程度較高有關(guān)。另外,323醫(yī)院和延安大學(xué)咸陽醫(yī)院報(bào)告可疑CJD病例的醫(yī)生有在西京醫(yī)院進(jìn)修的經(jīng)歷,提示需要在中小醫(yī)院加強(qiáng)CJD知識(shí)培訓(xùn)。

        腦組織病理檢測(cè)陽性是確診克雅氏病的絕對(duì)指標(biāo),通過腦組織免疫組化或Western blot檢測(cè)出PrPSc蛋白是確診CJD病例的最佳指標(biāo)。但現(xiàn)實(shí)中很難得到家屬同意并采取死亡病人的腦組織樣本,導(dǎo)致絕大多數(shù)病人只能做臨床診斷病例,不能確診。陜西省監(jiān)測(cè)CJD病例的10年間,僅在2006 年采集到1例病人的腦組織樣本。

        CJD病例發(fā)病后病程多在半年以內(nèi),一般不超過兩年[1],所以隨訪對(duì)于確診有重要意義。比如病人當(dāng)初臨床診斷為CJD,但隨訪發(fā)現(xiàn)其發(fā)病后存活2年以上,可能前期的臨床診斷是不準(zhǔn)確的。因此,應(yīng)盡可能隨訪到每一位臨床診斷病例直至死亡,為CJD的確診積累臨床資料。

        2013年,周偉等[14]報(bào)導(dǎo)在中國發(fā)現(xiàn)的10例T188K突變gCJD患者,包含陜西省病例。該病例以頭暈、走路不穩(wěn)、肢體抖動(dòng)、言語不清為首發(fā)癥狀,其他臨床表現(xiàn)與sCJD相同。另外,其MRI影像典型(雙側(cè)頂枕葉皮質(zhì)邊緣、左側(cè)尾狀核頭部異常信號(hào))、腦脊液14-3-3蛋白陽性、腦電圖陰性,也是T188K突變患者的普遍特征。

        目前,CJD病人無有效的治療方法,發(fā)病后絕大多數(shù)病人于1年內(nèi)死亡,因此需要通過嚴(yán)密監(jiān)測(cè)來控制該疾病可能的傳播或暴發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。今后,陜西省仍要加強(qiáng)CJD監(jiān)測(cè),依靠高敏感性的監(jiān)測(cè)系統(tǒng),及時(shí)發(fā)現(xiàn)更多的CJD病例,最大限度地減少CJD對(duì)我國公共衛(wèi)生造成的威脅。

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        CharacteristicsofCreutzfeldt-JakobdiseasecasesinShaanxiProvince,China,2011-2015

        DONG Jian-hua, WANG Li, SHI Wei, LI Shen, WEI Jing, ZHENG Yuan,YU Peng-bo, MENG Yao,XU Yi

        (DepartmentofViralDiseaseControlandPrevention,ShaanxiProvincialCenterforDiseaseControlandPrevention,Xi’an710054,China)

        We investigated the epidemiological and clinical characteristics, to provide evidence for the control and prevention of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) in Shaanxi Province, China. Clinical and epidemiological datas on 49 suspicious CJD patients from 7 hospitals in Shaanxi Province from 2011 to 2015 was collected. Blood and cerebral spinal fluid (CSF) specimens from the cases were gathered. For CSF sample, 14-3-3 protein were tested by Western blot. For blood sample, PCR and sequencing were used, and then the mutation ofPRNPgene and the polymorphism of 129 and 219 amino acids were analyzed. It showed that a total number of 16 probable and 4 possible sporadic CJD patients, and 1 familial CJD case were identified. Among these cases, neither geographic nor occupational-related ones were found. The median age of onset for the probable sporadic CJD cases was 62 years old, and the gender ratio of male to female was 1.29 to 1. The most initial symptom was rapid progressive dementia, which accounted for 47.62% of the CJD patients. This report indicates that the main type of CJD in Shaanxi Province is sporadic CJD with its distinctive characteristics including geography distribution, occupation, gender ratio and age of onset.

        Creutzfeldt-Jakob disease; surveillance; 14-3-3 protein; prion;PRNPgene

        Xu Yi, Email: xuyi5508@163.com

        10.3969/j.issn.1002-2694.2017.11.012

        “十二·五”國家科技重大專項(xiàng)(No.2013ZX10004202-001-002)

        徐 藝,Email:xuyi5508@163.com

        陜西省疾病預(yù)防控制中心,病毒病預(yù)防控制所, 西安 710054

        R349.6;R181

        A

        1002-2694(2017)11-1013-05

        Supported by the National Science and Technology Major Project of China (No.2013ZX10004202)

        2017-05-24編輯梁小潔

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