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1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，廣西 南寧 530299;2.廣西高校中藥制劑共性技術(shù)研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530299;3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023

中藥復(fù)方治療慢性乙型肝炎的研究概況

蘇翠麗1,2劉雪梅1,2*邱華3張秋奎1,2劉靈杰1,2馮宇1,2

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，廣西 南寧 530299;2.廣西高校中藥制劑共性技術(shù)研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530299;3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界流行趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類的健康。通過(guò)檢索近10年中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed等中外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)總結(jié)出常用的治療慢性乙型肝炎(CHB)中藥復(fù)方并對(duì)其可能作用機(jī)制進(jìn)行歸納，為今后篩選中藥治療CHB 有效成分及研發(fā)治療CHB新藥提供思路。

慢性乙型肝炎；中藥復(fù)方；機(jī)制

肝炎(Hepatitis)是肝臟受到損害，出現(xiàn)肝功能異常的肝臟炎癥性疾病的統(tǒng)稱。它作為一種高發(fā)性傳播疾病，已經(jīng)嚴(yán)重威脅人們的身體健康和日常生活。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2013年大約有686000例死亡病例是由乙肝病毒(HBV)感染引起的[1]。乙肝病毒感染是慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌最常見(jiàn)的病因[2]。在慢性肝炎治療過(guò)程中，主要進(jìn)行抗病毒和抗肝纖維化治療。目前，我國(guó)臨床上應(yīng)用并通過(guò)美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理(FDA)批準(zhǔn)的抗病毒藥物主要有兩類：干擾素[3]和核苷(酸)類藥物，例如拉米夫定[4]、恩替卡韋[5]。雖然常規(guī)西藥干擾素和核苷類似物等在抗乙肝病毒中起到了一定的作用，但因其停藥后病情易反復(fù)、耐藥變異復(fù)發(fā)率高、依從性差、價(jià)格昂貴等問(wèn)題，難以在臨床廣泛應(yīng)用。肝纖維化(Hepatic fibrosis)則是肝硬化的早期階段和組織學(xué)表現(xiàn)，如在此階段及時(shí)治療，則可以延緩肝纖維化進(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化；如不及時(shí)處理，患者則會(huì)不可避免地發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌[6]。

在治療慢性乙肝方面，相比于西藥，中藥具有兩大特色，一方面表現(xiàn)在毒性小、來(lái)源豐富，取自自然；另一方面則在于注重對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，改善免疫功能，憑借機(jī)體本身的抗病毒能力實(shí)現(xiàn)治療的目的[7]。當(dāng)前，研究人員通過(guò)大量的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)并結(jié)合現(xiàn)代生物技術(shù)，篩選出一些毒性較低，療效較好，并廣泛用于治療慢性乙肝的中藥復(fù)方。筆者通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed等中外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)就近10年有關(guān)中藥復(fù)方抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎方面予以綜述，報(bào)告如下。

1 慢性乙型肝炎的治療

中醫(yī)理論中雖然沒(méi)有乙型肝炎的病名，但與其相類似的癥狀、體征，如黃疸、脅痛、積聚、臌脹、肝瘟等卻早有記載。中醫(yī)普遍認(rèn)為病毒性肝炎的主要病因?yàn)椤皾駸嵋叨尽盵8]侵襲，濕熱疫毒膠固難解，損及肝脾，日久氣滯痰阻，瘀血阻滯所致。筆者認(rèn)為慢性乙肝的病因主要有4個(gè)方面：濕熱疫毒入侵、脾腎虧虛、氣滯、血瘀。故治療當(dāng)從清熱解毒、補(bǔ)益脾腎、活血化瘀等方面著手。

2 治療濕熱疫毒證慢性乙肝的復(fù)方

2.1 復(fù)方六月雪 復(fù)方六月雪由六月青、白花蛇舌草和梔子花根等組成，是通過(guò)長(zhǎng)時(shí)期的民間臨床觀察而擬定的治療急慢性乙型肝炎的驗(yàn)方，具有清熱解毒、利濕退黃和促進(jìn)肝功能恢復(fù)等功效[10]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[9-10]，復(fù)方六月雪具有治療鴨乙型肝炎所致的肝損傷作用，其高劑量組明顯降低ALT和AST的活性且治療3d后無(wú)反跳現(xiàn)象。另有體外研究[11]發(fā)現(xiàn)復(fù)方六月雪具有抗乙肝病毒的作用。

2.2 小柴胡湯 小柴胡湯是傳統(tǒng)的保肝名方，其主要成分是柴胡、黃芩、半夏、炙甘草、生姜、大棗，加用丹參、黃芪，具有疏肝和胃、補(bǔ)氣健脾作用。通過(guò)體內(nèi)抗鴨乙型肝炎病毒(DHBV)的實(shí)驗(yàn)研究[12]顯示，小柴胡湯水煎濃縮劑全方不同劑量對(duì)DHBV的復(fù)制均有一定的抑制作用。在治療肝纖維化方面，小柴胡湯降低大鼠肝組JAK2 、STAT3、 CYP2E1 的表達(dá)，其中CYP2E1 是肝臟藥物代謝酶系細(xì)胞色素 P450 的重要亞型，與氧化應(yīng)激(Oxidative Sress，OS)關(guān)系密切[13]。提示其具有通過(guò)阻斷JAK2/STAT3 信號(hào)通路和抗氧化方面而改善肝纖維化作用[14]。臨床實(shí)驗(yàn)[15]表明，單用小柴胡湯小柴胡湯可以改善慢性乙型肝炎肝纖維化，且優(yōu)于大黃蟄蟲(chóng)丸，聯(lián)合核苷(酸)類藥物治療慢性乙型肝炎時(shí)在ALT 、AST、TBil復(fù)常，血清 HBeAg 轉(zhuǎn)陰，HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰方面有明顯提高(P<0.05)[16-17]。

2.3 清肝排毒飲 清肝排毒飲是由柴胡、甘草、大青葉、芍藥等組成的中藥復(fù)方制劑具有清熱解毒、疏肝利膽作用。中藥復(fù)方清肝排毒飲在鴨乙肝模型實(shí)驗(yàn)顯示，該復(fù)方具有明顯的抗DHBV-DNA作用，并已證實(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)性小鼠移植性肝腫瘤 HAC22 有抑制作用[18]。此外清肝排毒飲聯(lián)用拉米夫定組較拉米夫定能明顯改善慢性乙型肝炎患者肝功能、肝纖維化指標(biāo)，具有明顯的護(hù)肝作用[19-20]。選用Con A所致小鼠免疫性肝損傷模型，分別用不同劑量的清肝排毒飲進(jìn)行保肝治療，其活性成分已證實(shí)具有明顯的抑制免疫肝損傷、抑制T淋巴細(xì)胞活化和 IFN-γ與TNF-a的釋放的作用，提示清肝排毒飲通過(guò)保肝降酶、調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞免疫可改善乙型肝炎患者肝組織病理癥狀。

2.4 蛇黃肝炎合劑 蛇黃肝炎合劑由白花蛇舌草、田基黃、蒲公英、黃芪、五味子等藥物組成，全方具有清熱解毒、活血化瘀、益氣護(hù)肝等功效。體外研究[21]發(fā)現(xiàn)，蛇黃肝炎合劑對(duì) 2215細(xì)胞分泌 HBsAg及 HBeAg具有明顯的抑制并具有保肝降酶和調(diào)節(jié)免疫的作用。臨床研究[22]發(fā)現(xiàn)蛇黃肝炎合劑聯(lián)用西藥可明顯改善e抗原陽(yáng)性慢性乙肝患者的中醫(yī)證候且提高慢性乙肝患者HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)化率。

2.5 肝必康膠囊 肝必康膠囊為純中藥抗肝炎制劑，由三葉香茶菜、甜茶藤、溪黃草、靈芝等10味中草藥組成，具有清熱解毒、利濕退黃、保肝降酶等作用。臨床上用于乙肝病毒引起的急、慢性肝炎和黃疸等癥效果良好。藥效學(xué)研究[ 23-24]證實(shí)，肝必康膠囊能明顯抑制 HepG 2.2.15 細(xì)胞株內(nèi)HBV的復(fù)制并具有抗肝損傷及免疫增強(qiáng)作用。

2.6 三黃乙肝膠囊 三黃乙肝膠囊由黃芪、大黃、柴胡等中藥組成，是中國(guó)鮮為人知的中藥復(fù)方。近年研究[25]發(fā)現(xiàn)，三黃乙肝膠囊具有明顯的抗乙肝病毒的作用，其能降低乙型肝炎患者血清中的HBeAg水平，劑量依賴性減少HBsAg的表達(dá)，HBV-DNA聚合酶活性以及HBV-DNA的復(fù)制。

3 治療肝郁脾虛證慢性乙肝的復(fù)方

3.1 疏肝健脾方 疏肝健脾方含柴胡、黃芪等11味藥物，諸藥合用具有疏肝解郁、健脾滲濕、活血化瘀之功效。研究[26-27]發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方增強(qiáng)機(jī)體抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，主要與升高SOD、GSH-Px含量，降低MDA含量，抑制NF-κB、TNF-α 蛋白的表達(dá)有關(guān)。疏肝健脾方明顯降低血漿HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C和LN等指標(biāo)，上調(diào)BCL-2、下調(diào)BAX的表達(dá)及ALT、AST水平具有明顯的抗纖維化及保肝作用[27]。臨床研究[28]發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方能糾正外周血 T 細(xì)胞亞群的紊亂，使慢性乙型肝炎肝郁脾虛型患者外周血 CD4+水平較治療前明顯上升， CD8+水平明顯減少，CD4+/CD8+比值明顯增加。

3.2 逍遙丸 逍遙丸方出自《太平惠民合劑局方》，由甘草、當(dāng)歸、茯苓、芍藥、白術(shù)、柴胡、生姜、薄荷等藥物組成，全方可疏肝解郁、健脾養(yǎng)血，共奏疏肝通絡(luò)、扶正解毒之功效。慢性乙型肝炎屬中醫(yī)理論之“濕阻”、“脅痛”、“黃疸”范疇，逍遙丸可消除血滯、氣郁、熱藴、濕困等病機(jī)，進(jìn)而對(duì)慢性乙型肝炎起到治療作用[29]。

3.3 四逆散 四逆散是張仲景經(jīng)典方，目前已成為廣東中醫(yī)院、廣東省第二中醫(yī)院臨床多用的中藥處方[30]，四逆散加味是在“四逆散”基礎(chǔ)上，加人參、白術(shù)、茯苓、鱉甲、穿山甲而成，可疏肝健脾，以達(dá)到扶正祛邪之作用。研究[30]發(fā)現(xiàn)四逆散傳統(tǒng)飲片湯劑和配方顆粒均有較好的保護(hù)肝損傷作用。四逆散加味通過(guò)抑制多種細(xì)胞因子，如IL-1和 TNF-α，調(diào)控 RhoA/ROCK 通路，干預(yù)α-SMA、TGF-β1基因以及PDGF-BB與受體的表達(dá)發(fā)揮抗肝纖維化作用[31-32]。體內(nèi)試驗(yàn)研究[33]發(fā)現(xiàn)，四逆散乙醇提取物可以降低先天感染鴨乙肝病毒(DHBV)的鴨體內(nèi)血清DHBV-DNA水平(斑點(diǎn)雜交)，對(duì)乙肝病毒具有一定抑制作用。

3.4補(bǔ)腎健脾方 補(bǔ)腎健脾方由仙靈脾、菟絲子、杜仲等藥物組成，諸藥配伍，共奏健脾補(bǔ)腎、清熱解毒、活血利濕之功。臨床研究[34]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾方提高慢性HBV攜帶者血清 Th1 細(xì)胞因子IFN-γ、IL-2水平，降低Th2細(xì)胞因子IL-6、IL-10水平從而對(duì)拉米夫定治療慢乙肝YMDD變異患者有一定治療作用。補(bǔ)腎健脾方能明顯降低ALT輕度升高的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者的外周血CD4+T細(xì)胞的PD-1的表達(dá)，同時(shí)降低DC和mDC的PD-L1表達(dá)水平[35]。經(jīng)過(guò)52周治療，補(bǔ)腎健脾方有一定降低e-抗原陽(yáng)性乙肝病毒攜帶患者HBV DNA、HBeAg、HBsAg 水平的作用，但無(wú)法實(shí)現(xiàn)陰轉(zhuǎn)[36]。補(bǔ)腎健脾方提高經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞原發(fā)性肝癌患者的細(xì)胞免疫功能，增加單核細(xì)胞表面MHCⅡ類(CD14 / HLA-DR)，干擾素γ和白細(xì)胞介素IL-12的表達(dá)[37]。

4 治療氣滯痰阻、瘀血阻滯證慢性乙肝的復(fù)方

4.1 血府逐瘀湯 血府逐瘀湯首載于清代王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，由桃仁、紅花、當(dāng)歸、柴胡、枳殼等藥組成，具有理順肝氣、 疏散瘀血等功效。研究[38]發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯能明顯抑制Con A誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化α-SMA、TGF-β1mRNA 的表達(dá)，提示血府逐瘀湯通過(guò)減輕肝臟炎癥和抑制HSC活化，從而抑制肝纖維化及慢性乙型肝炎的發(fā)展。

4.3 鱉甲煎丸 鱉甲煎丸由張仲景所創(chuàng)，收載于《傷寒雜病論》，主要由鱉甲、黃芩、柴胡等23味藥物組成，具有益氣養(yǎng)血、軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀等多方面作用。研究發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸通過(guò)抑制TMP-1、TGF- β1mRNA、col-III col-IV mRNA的表達(dá)[43-45]，阻斷JAK-STAT以及TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活，進(jìn)而抑制靜止的肝星狀細(xì)胞(HSC)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨募〕衫w維細(xì)胞(MFB)，抑制細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的合成，促進(jìn)ECM的降解[46]。

4.4 茵蘭益肝顆粒 茵蘭益肝顆粒源自天津市傳染病醫(yī)院名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)方，臨床用于治療急、慢性病毒性肝炎至今近40年，為廣大患者所認(rèn)可。處方由茵陳、郁金、當(dāng)歸、連翹、丹參、板藍(lán)根、手參、淡竹葉等藥物組成， 具有清熱祛濕、行氣活血、利膽退黃的功效[47]。臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)茵蘭益肝顆粒組及對(duì)照組甘草酸二銨腸溶膠囊均可使急性藥物性肝損傷患者ALT、AST、TBIL明顯下降，且益肝顆粒組下降更明顯。Ⅱ、Ⅲ期期臨床試驗(yàn)認(rèn)為茵蘭益肝顆粒治療慢性病毒性肝炎 (肝膽濕熱、氣滯血瘀證) 具有改善肝功能，恢復(fù)ALT、AST，抑制ALT、AST反跳以及改善患者癥狀的作用，同對(duì)照組利肝隆顆粒比較具有優(yōu)勢(shì)，作用機(jī)制可能是對(duì)肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用[48-49]。

5 小結(jié)與展望

中藥治療乙型肝炎在改善肝功能、調(diào)整免疫功能以及抗肝纖維化方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但其并未能在臨床上廣泛使用并與國(guó)際接軌，綜其原因在于：①目前對(duì)于中藥復(fù)方治療慢性乙肝的研究多用體外實(shí)驗(yàn)，對(duì)于體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也僅停留在對(duì)鴨乙型肝炎病毒(DHBV)的作用方面，臨床方面的研究欠缺；②真正具有抗乙肝病毒的中藥復(fù)方偏少且僅表現(xiàn)為對(duì)HBeAg、HBsAg有抑制作用，較難實(shí)現(xiàn)HBV-DNA、HBeAg、HBsAg水平的陰轉(zhuǎn)；③中藥治療慢乙肝機(jī)制多從抗肝纖維化、保肝護(hù)肝、抗氧化等機(jī)制來(lái)闡述，聯(lián)合抗病毒藥物治療CHB也大都停留在臨床療效觀察階段，較少涉及其真正抗乙肝病毒機(jī)制。

雖然中藥復(fù)方在抗病毒治療的研究過(guò)程中，存在諸多問(wèn)題，但其對(duì)CHB的臨床療效毋庸置疑，今后對(duì)治療慢性乙型肝炎的研究工作需要采取以下幾項(xiàng)措施:①?gòu)闹兴幹胁粩嚅_(kāi)發(fā)新的活性的化合物并對(duì)其進(jìn)行結(jié)果上的修飾使其符合臨床需要；②實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型需要進(jìn)一步加強(qiáng)，為篩選有效活性化合物做準(zhǔn)備；③中藥復(fù)方作用的分子機(jī)理及含藥血清的制備要進(jìn)行深層次的探討。隨著生物技術(shù)的迅速發(fā)展并與中醫(yī)藥日益緊密結(jié)合，中藥復(fù)方治療CHB方面將會(huì)得到更高層次的發(fā)展。

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SummaryinTheTreatmentofChronicHepatitisBbyChineseHerbalMedicineinCompoundinCompound

SU Cuili1,2LIU Xuemei1,2*QIU Hua3ZHANG Qiukui1,2LIU Lingjie1,2FENG Yu1,2

1.College of pharmacy,Guangxi University of traditional Chinese Medicine, Nanning 530299, China; 2. The Research and Development Key Laboratory of the Generic Technology of Chinese Medicine Preparation in Guangxi University, Nanning 530299, China; 3.The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanning 530023, China

Hepatitis B virus (HBV) infection is a worldwide epidemic and seriously threatens the health of human beings. This paper summarizes the commonly used Chinese medicine compound for the treatment of chronic hepatitis B (CHB) and summarizes its possible mechanism through early 10 years of Chinese CNKI, Wanfang database, PubMed and other domestic and foreign literature database which provides ideas for the treatment of CHB active ingredients and treatment of new drugs.

Chronic Hepatitis B;Chinese Herbal Medicine in Compound; Mechanism

國(guó)家自然科學(xué)青年基金項(xiàng)目(81303066)，國(guó)家自然科學(xué)地區(qū)基金項(xiàng)目(81660827)，廣西高校中藥制劑共性技術(shù)研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室資助(70-ZJGX201502001)，廣西高校科技創(chuàng)新能力提升工程專項(xiàng)項(xiàng)目(ZJGX2016006)；廣西高校服務(wù)地方經(jīng)濟(jì)項(xiàng)目(廣西教育廳)(KY2015WZ010)。

蘇翠麗(1990-)女，漢族，碩士研究生在讀，研究方向?yàn)樗巹W(xué)。E-mail: 271040111@qq.com

劉雪梅(1973-)女，漢族，碩士研究生，副教授，研究方向?yàn)閮?yōu)勢(shì)中成藥二次開(kāi)發(fā)及中藥民族藥新技術(shù)與劑型設(shè)計(jì)。E-mail: lenarecome@ aliyun.com

R512.6+2

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1007-8517(2017)22-0052-05

2017-10-10 編輯：陶希睿)