曹燕青，王希成，彭苗，陳曉蘭，丁穎

（廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤科，廣東 廣州510080）

EGFR-TKIs在晚期肺腺鱗癌患者的療效分析

曹燕青，王希成，彭苗，陳曉蘭，丁穎*

（廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤科，廣東 廣州510080）

目的分析EGFR－TKIs治療晚期肺腺鱗癌患者的效果。方法選取我院2007年1月至2013年12月收治的34例晚期肺腺鱗癌患者，比較不同基因突變狀態(tài)患者接受TKI治療的有效率及PFS，采用Kaplan－Meier法進(jìn)行生存分析。結(jié)果EGFR基因突變率為47．1% （16／34）?；蛲蛔兓颊呤褂肊GFR－TKIs的有效率和疾病控制率分別為38．5%和100.0%；而野生型患者的有效率和疾病控制率分別為0.0%和37．5%。EGFR基因突變型與野生型患者的中位PFS分別為15．3個(gè)月和1．9個(gè)月 （P＝0．004）。結(jié)論EGFR－TKIs治療EGFR基因突變的晚期肺腺鱗癌患者效果較好，應(yīng)對(duì)晚期肺腺鱗癌患者常規(guī)行EGFR基因突變檢測(cè)。

腺鱗癌；表皮生長(zhǎng)因子受體；酪氨酸激酶抑制劑

腺鱗癌 （adenosquamous carcinoma，ASC）的發(fā)病率為0．4%~4%［1］， 是非小細(xì)胞肺癌 （non－small cell lung cancer，NSCLC）中較為少見(jiàn)的病理類型。2004年世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于組織病理的分類標(biāo)準(zhǔn)，診斷ASC要求在同一腫瘤內(nèi)腺癌和鱗癌兩種組織成份均要占腫瘤的10%以上［1］。近年來(lái)，ASC的發(fā)病率有上升的趨勢(shì)，我國(guó)的一項(xiàng)大樣本回顧性研究［2］報(bào)道的發(fā)病率為9．7%。這也可能與診斷技術(shù)水平的提高有關(guān)。由于發(fā)病率低，關(guān)于ASC的臨床病理特征及基因的文獻(xiàn)研究也較少，對(duì)于ASC的EGFR基因突變率，目前的報(bào)道［3－4］認(rèn)為其與腺癌突變率相似。Jia等［2］對(duì)55例ASC患者分析發(fā)現(xiàn)，EGFR基因突變率為 38．2%。日本 Sasaki等［5］的研究發(fā)現(xiàn)，ASC中EGFR基因突變多發(fā)生在女性和不吸煙患者，這也與腺癌相似。ASC侵襲性高，很大一部分患者在初診時(shí)已為晚期，因此需要尋找更加積極有效的治療方法。靶向治療對(duì)ASC的療效也無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，是否應(yīng)對(duì)ASC患者常規(guī)進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)也存在爭(zhēng)議。本研究分析評(píng)估EGFR－TKIs對(duì)EGFR基因突變的ASC患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

回顧性收集我院2007年1月至2013年12月期間收治的34例肺ASC患者。分析患者的年齡、性別、吸煙史、功能狀態(tài)評(píng)分等，腫瘤分期根據(jù)第七版非小細(xì)胞肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)（UICC國(guó)際抗癌聯(lián)盟，2009年）。入組標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)診斷為肺ASC（形態(tài)學(xué)診斷和／或免疫組化指標(biāo)診斷）；所有患者均有可獲得組織標(biāo)本行EGFR基因突變檢測(cè)；療效評(píng)價(jià)根據(jù)影像學(xué)診斷評(píng)估。

1．2 方法

收集EGFR基因突變狀態(tài)未知的患者的腫瘤組織標(biāo)本，免疫組化應(yīng)用于組織中腺癌成分和鱗癌成分的鑒別。使用ARMS法進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè)分析。臨床療效主要是依據(jù)影像學(xué)檢查進(jìn)行評(píng)估，患者每隔4~8周進(jìn)行影像學(xué)檢查，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用RECIST 1．1。 無(wú)進(jìn)展生存期 （progression free survival，PFS）定義為使用EFGR－TKIs治療開始至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或最后隨訪日期。主要觀察終點(diǎn)是PFS和ORR，末次隨訪時(shí)間為2015年12月。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，連續(xù)變量采用中位數(shù)與范圍來(lái)描述，分類變量采用平均數(shù)與百分?jǐn)?shù)描述，分類變量比較采用χ2檢驗(yàn)，應(yīng)用Kaplan－Meier法進(jìn)行生存分析，雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 患者特征

共納入34例患者，16例 （47．1%）患者存在EGFR敏感突變。中位年齡為59歲 （31~80歲），18例男性，16例女性，12例患者有既往吸煙史，13例患者接受了肺葉切除手術(shù)，21例患者為ⅢB~Ⅳ期。

21例ⅢB~Ⅳ期患者均接受了EGFR－TKIs治療，其中13例存在EGFR敏感，8例患者為野生型。11例患者既往未接受過(guò)化療或僅接受過(guò)一線治療，10例曾接受過(guò)二線及以上化療。全組中位隨訪時(shí)間為29．5個(gè)月。

2．2 療效與生存分析

在13例EGFR基因突變患者中，1例 （7.7%）患者的療效評(píng)價(jià)為完全緩解 （complete response，CR），4例 （30.8%）患者的療效評(píng)價(jià)為部分緩解 （partial response，PR），8例（61.5%）患者的療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定 （stable disease，SD），有效率 （CR＋PR）為38．5%，疾病控制率 （CR＋PR＋SD）為100.0%。而在8例野生型患者中，3例 （37.5%）患者的療效評(píng)價(jià)為SD，5例 （62.5%）患者的療效評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展 （progressive disease，PD），有效率為0.0%，疾病控制率為37．5%。

對(duì)患者各臨床因素與無(wú)進(jìn)展生存進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn) （表1），只有EGFR基因突變狀態(tài)是無(wú)進(jìn)展生存預(yù)后的影響因素，突變患者的PFS為15．3個(gè)月，明顯優(yōu)于野生型患者的1．9個(gè)月（P＝0．004），見(jiàn)圖1。吸煙狀態(tài)、性別、年齡、不同 EGFRTKIs及血清癌胚抗原 （CEA）水平均不是PFS的影響因素。多因素分析結(jié)果表明，EGFR基因突變狀態(tài)是肺ASC患者接受EGFR－TKIs治療的獨(dú)立療效預(yù)測(cè)因素。

3 討論

ASC是NSCLC的罕見(jiàn)病理類型之一，但其侵襲性高于腺癌和鱗癌，易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中50%以上發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，生存預(yù)后比腺癌和鱗癌差。ASC在成分上是具有腺癌和鱗癌的混合癌，但同時(shí)有自身基因特點(diǎn)，Bastide等［6］從基因水平對(duì)ASC、腺癌和鱗癌進(jìn)行比較轉(zhuǎn)錄譜的研究，發(fā)現(xiàn)腺癌與鱗癌比較，有72個(gè)基因的表達(dá)不同；ASC與鱗癌比較，有40個(gè)基因的表達(dá)不同；ASC與腺癌比較，有39個(gè)基因表達(dá)不同，ASC有特異的基因表達(dá)。因此，ASC可能不只是單純腺癌和鱗癌成份的混合，而是存在更復(fù)雜的機(jī)制。

表1 接受EGFR-TKIs治療患者的基本臨床特征及無(wú)進(jìn)展生存的單因素分析

圖1 EGFR突變ASC患者與EGFR野生型患者接受TKI治療的無(wú)進(jìn)展生存曲線

目前對(duì)ASC分子水平相關(guān)機(jī)制的研究包括DNA的非整倍體性、 雜合子缺失以及 TP53、Kras、 EGFR基因突變等［2,6－9］。現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)［2,6－7］報(bào)道，亞洲ASC患者的EGFR基因突變率為27%~44%，在突變的ASC中，通過(guò)顯微切割，其單獨(dú)腺癌成份和鱗癌成份均同時(shí)存在EGFR基因突變，只有1例報(bào)道在鱗癌成份未發(fā)現(xiàn)突變。

對(duì)于EGFR突變腺癌患者，TKI治療有效率可達(dá)70%~80%［10－13］。 但在非腺癌中， EGFR－TKIs的療效似乎不如腺癌。日本Shukuya等［14］的一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)分析了33例EGFR基因突變的非腺NSCLC患者，其中27例為肺鱗癌，3例為ASC，均接受Gefitinib治療，有效率僅為27%，中位PFS僅為3．0個(gè)月，遠(yuǎn)低于腺癌患者。3例ASC患者均為21號(hào)外顯子L858R突變，其中1例同時(shí)存在21號(hào)20號(hào)外顯子T790M突變，僅1例患者的療效評(píng)價(jià)為PR，2例患者的療效評(píng)價(jià)為SD；PR患者的中位PFS大于5．3個(gè)月。因此，在非腺NSCLC中，突變ASC患者似乎能從EGFR－TKIs治療中獲益，多是個(gè)案的報(bào)道。

本研究回顧性分析了我院收治的34例ASC患者，其中21例患者接受了EGFR－TKIs治療，結(jié)果顯示，突變ASC患者的治療有效率為38．5%，而在野生型患者中，治療有效率為0.0%。EGFR突變患者的中位PFS為15．3個(gè)月，明顯優(yōu)于野生型患者的1．9個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＝0．004）。ASC雖然侵襲性較高，預(yù)后較差，但對(duì)于EGFR基因敏感突變ASC患者，從EGFR－TKIs靶向治療中可明顯獲益，療效與EGFR突變的腺癌相近。而且，多因素分析顯示，只有EGFR基因突變狀態(tài)是獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素，與不同的EGFR－TKIs、血清CEA水平、性別及吸煙狀態(tài)均無(wú)關(guān)。

在非腺NSCLC中，ASC只占很小一部分，其中大部分為鱗癌，已有相關(guān)研究［14］表明，采用EGFR－TKIs治療肺鱗癌患者的效果欠佳，即使是突變患者，其中位PFS也僅為3．0~4．7個(gè)月。Paik等［15］報(bào)道了一項(xiàng)相似的研究，13例初次診斷為非腺癌且均為EGFR基因突變的NSCLC患者，對(duì)所有病理診斷進(jìn)行重新復(fù)習(xí)評(píng)估后，其中有4例診斷為ASC，7例診斷為腺癌，另外2例仍診斷為鱗癌。所有患者均接受Erlotinib治療，對(duì)這部分患者進(jìn)行分析，其PFS為12個(gè)月。4例ASC患者的中位PFS為12個(gè)月，而2例鱗癌患者的PFS分別為1．9個(gè)月和2．8個(gè)月。該研究結(jié)果也表明，EGFR－TKIs的治療對(duì)EGFR突變的ASC患者有效，而突變肺鱗癌患者從TKI治療中獲益有限。

因此，對(duì)ASC應(yīng)常規(guī)行EGFR基因突變?cè)\斷。但ASC本身的診斷就存在一定的困難，尤其對(duì)于小的活檢標(biāo)本，無(wú)論形態(tài)學(xué)和IHC都不能克服不全活檢的問(wèn)題，有可能只取到其中一個(gè)病理組織成份而誤診。Paik等［15］的研究中，有部分病例存在不同部分的活檢標(biāo)本，多點(diǎn)活檢可提高診斷的準(zhǔn)確性，但對(duì)患者的創(chuàng)傷較大。肺ASC若診斷為腺癌，仍常規(guī)行EGFR基因突變檢測(cè)選擇治療方案；若診斷為鱗癌，結(jié)合臨床特點(diǎn)，如吸煙狀態(tài)、血清CEA水平等行EGFR基因突變檢測(cè)，可提高檢出率，更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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Analysis on the Curative Effect of EGFR-TKIs in the Treatment of Advanced Adenosquamous Carcinoma of the Lung

CAO Yanqing,WANG Xicheng,PENG Miao,CHEN Xiaolan,DING Ying*
(Department of Oncology,the First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University,Guangzhou 510080,China;*Corresponding author:DING Ying,E-mail:dy61321157@163.com)

ObjectiveTo analyze the effect of EGFR-TKIs in the treatment of patients with advanced adenosquamous carcinoma of the lung.Methods34 cases of patients with advanced adenosquamous carcinoma of the lung in our hospital from January 2007 to December 2013 were selected.The effective rate and PFS of TKI treatment were compared among patients with different gene states.ResultsThe EGFR mutation rate was 47.1%.The effective rate and disease control rate in EGFR-mutated patients with EGFR-TKIs were 38.5%and 100.0%respectively.The effective rate and disease control rate in EGFR wild-type patients were 0.0%and 37.5%respectively.The median PFS of EGFR-mutated and EGFR wild-type patients were respectively 15.3 months and 1.9 months(P=0.004).ConclusionsEGFR-TKIs in the treatment of EGFR-mutated patients with advanced adenosquamous carcinoma of the lung has better effect.EGFR mutation detection should be performed routinely in patients with advanced adenosquamous carcinoma of the lung.

Adenosquamous carcinoma;Epidermal growth factor receptor;Tyrosine kinase inhibitor

R734.2

A

10.3969/j.issn.1674-4659.2017.11.1534

2017－07－04

2017-09-11

曹燕青 （1987－），女，廣東湛江人，醫(yī)學(xué)碩士，住院醫(yī)師，研究方向：惡性腫瘤綜合治療。

*通訊作者：丁穎 （1969－），女，山東籍，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，研究方向： 惡性腫瘤綜合治療。 E－mail： dy61321157＠163．com。

（責(zé)任編輯：何華）