楊玉紅，潘佳秋，徐靜波，于學(xué)靜，張超

（1.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，黑龍江 佳木斯 154003；2.佳木斯市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江 佳木斯 154002）

T2DM患者血漿Gas6、Omentin-1與IR、肥胖及脂代謝的相關(guān)性分析*

楊玉紅1，潘佳秋1，徐靜波2，于學(xué)靜1，張超1

（1.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，黑龍江 佳木斯 154003；2.佳木斯市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江 佳木斯 154002）

目的探討2型糖尿?。═2DM）患者血漿生長停滯特異性蛋白（Gas6）和網(wǎng)膜素-1（Omentin-1）與胰島素抵抗（IR）、肥胖及脂代謝的相關(guān)性。方法選擇超重肥胖T2DM患者[體重指數(shù)（BMI）≥25 kg/m2]40例，體重正常T2DM患者50例，健康體檢者30例，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定3組血漿Gas6、Omentin-1水平，同時檢測空腹胰島素、空腹血糖及血脂，比較之間相關(guān)性。結(jié)果T2DM患者血漿Gas6、Omentin-1水平降低，超重肥胖組低于體重正常組和對照組（P＜0.05）。Gas6和Omentin-1水平與穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)、BMI、甘油三脂、膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與高密度脂蛋白膽固醇、胰島素分泌指數(shù)呈正相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論T2DM患者的血漿Gas6、Omentin-1水平變化與IR、肥胖及脂代謝相關(guān)，可作為T2DM預(yù)測指標(biāo)。

2型糖尿??；生長停滯特異性蛋白；網(wǎng)膜素-1；胰島素抵抗

生長停滯特異性蛋白（growth arrest-specific gene 6，Gas6）是維生素K依賴蛋白家族成員，為受體酪氨酸激酶家族TAM（包括Tyro-3、Axl和Mer）的共同配體。網(wǎng)膜素（以下稱為Omentin）是新發(fā)現(xiàn)的特異性表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織的分泌性蛋白質(zhì)。近年來研究發(fā)現(xiàn)Gas6及Omentin均參與調(diào)節(jié)和維持糖代謝、脂代謝的平衡，與肥胖及胰島素抵抗（insulin resistance，IR）密切相關(guān)[1-2]。本研究通過測定2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）患者血漿Gas6、Omentin-1水平變化，探討其與IR、肥胖及糖、脂代謝的關(guān)系，為T2DM的早期診斷及臨床治療提供新的途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年12月-2015年5月佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診患者90例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重全身性疾病、嚴(yán)重糖尿病急、慢性并發(fā)癥、感染性疾病、妊娠、近期使用過降糖、降脂藥、糖皮質(zhì)激素及性激素者。將病例分為超重肥胖組和體重正常組。超重肥胖組40例，其中男性22例，女性18例；年齡32～60歲，平均（40.2±2.5）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥25 kg/m2。體重正常組50例，其中男性26例，女性24例；年齡30～59歲，平均（41.1±2.3）歲。選同期健康體檢者30例作為對照組，其中男性13例，女性17例；年齡30～57歲，平均（40.9±2.8）歲。3組患者年齡、性別等基本臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

分別測量3組身高、體重，并計算BMI。清晨空腹由肘靜脈采血8 ml，取4 ml靜脈血注入含2%乙二胺四乙酸抗凝試管中，以3000 r/min的速度離心15 min，取上層血漿保存在-70℃的冰箱待測，應(yīng)用ELISA法測定血漿Gas6、Omentin-1水平。另外4 ml血樣送檢測定血清空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1C）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、C肽、甘油三脂（Triglycerides，TG）、 膽 固 醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）。 計 算 穩(wěn) 態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resisitance，HOMA-IR）：FPG（mmol/L）×FINS（mIU/L）/22.5；胰島素分泌指數(shù)（homeostasis model assessment-β，HOMA-β）=（20×FINS）/（FPG－3.5）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間差異性比較用單因素方差分析，多組間兩兩比較用SNK-q檢驗，指標(biāo)間相互關(guān)系采用Spearman相關(guān)分析和多元線性逐步回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組血漿 Gas6、Omentin-1、HOMA-IR、HOMA-β及其他指標(biāo)比較

3組血漿Gas6水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。體重正常組血漿Gas6水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003），體重正常組血漿Gas6水平與超重肥胖組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001），體重正常組較對照組降低，超重肥胖組較體重正常組降低。3組血漿Omentin-1水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。體重正常組血漿Omentin-1水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002），體重正常組血漿Omentin-1水平與超重肥胖組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001），體重正常組較對照組降低，超重肥胖組較體重正常組降低。3組HOMA-IR水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。體重正常組HOMA-IR水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001），體重正常組HOMA-IR水平與超重肥胖組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001），體重正常組較對照組升高，超重肥胖組較體重正常組升高。3組HOMA-β水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。體重正常組HOMA-β水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001），體重正常組HOMA-β水平與超重肥胖組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.006），體重正常組較對照組降低，超重肥胖組較體重正常組降低。見表1。

表1 3組血漿Gas6、Omentin-1、HOMA-IR、HOMA-β水平及其他指標(biāo)比較 （±s）

表1 3組血漿Gas6、Omentin-1、HOMA-IR、HOMA-β水平及其他指標(biāo)比較 （±s）

注：1）與對照組比較，P ＜0.05；2）與體重正常組比較，P ＜0.05。

組別 BMI/（kg/m2） TG/（mmol/L） TC/（mmol/L） HDL-L/（mmol/L） LDL-L/（mmol/L） FPG/（mmol/L）對照組（n =30） 22.60±0.60 1.09±0.13 4.53±0.41 1.55±0.18 2.74±0.30 5.00±0.30體重正常組（n =50） 23.50±0.301） 2.13±0.291） 5.05±0.361） 1.36±0.221） 3.17±0.381） 9.90±1.301）超重肥胖組（n =40） 28.60±0.501）2） 2.56±0.301）2） 5.28±0.31）2） 1.22±0.251）2） 3.66±0.301）2） 11.10±1.801）2）F值 177.902 28.132 35.629 18.769 65.303 19.277 P值 0.001 0.002 0.004 0.004 0.000 0.004組別 HbA1c/% FINS/（mU/L） Gas6/（ng/ml） Omentin-1/（pg/ml） HOMA-IR HOMA-β對照組（n =30） 4.97±0.33 4.94±0.81 9.83±3.82 431.27±22.36 1.29±0.95 65.1±12.9體重正常組（n =50） 8.90±0.941） 9.08±0.341） 7.32±1.081） 312.69±20.161） 3.82±1.361） 35.6±10.51）超重肥胖組（n =40） 9.43±0.921）2） 12.82±2.141）2） 3.79±0.821）2） 108.13±13.291）2） 5.27±1.861）2） 29.6±6.71）2）F值 29.220 37.673 58.030 430.316 24.219 12.882 P值 0.000 0.004 0.002 0.003 0.000 0.004

2.2 血漿Gas6、Omentin-1水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析

血漿Gas6水平與BMI、TG、TC、LDL-C、FPG、FINS、HbA1c及 HOMA-IR 呈 負(fù) 相 關(guān)（r=-0.832、-0.769、-0.532、-0.682、-0.620、-0.819、-0.631 和-0.781，均P=0.000），與HDL-C、HOMA-β呈正相關(guān)（r=0.458和0.342，均P=0.000）。血漿Omentin-1水平與BMI、TG、TC、LDL-C、FPG、FINS、HbA1c及HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.851、-0.758、-0.513、-0.603、-0.687、-0.851、-0.680 和 -0.832， 均P=0.000），與HDL-C、HOMA-β呈正相關(guān)（r=0.522和 0.419，均P=0.000）。

2.3 血漿Gas6、Omentin-1與其他指標(biāo)的多元逐步回歸分析

以血漿Gas6水平為應(yīng)變量，BMI、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR及血漿Omentin-1為自變量，進(jìn)行多元線性逐步回歸分析，進(jìn)入回歸方程的因素為Omentin-1，由此可見Omentin-1是Gas6的影響因素。見表2。

以血漿Omentin-1水平為應(yīng)變量，BMI、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR及血漿Gas6為自變量，進(jìn)行多元線性逐步回歸分析，進(jìn)入回歸方程的因素為BMI、TG、LDL-C、HbA1c、HOMA-IR 及 Gas6。 由 此 可 見 BMI、TG、LDL-C、HbA1c、HOMA-IR及Gas6是血漿Omentin-1的影響因素。見表3。

表2 血漿Gas6與其他指標(biāo)的多元線性逐步回歸分析參數(shù)

表3 血漿Omentin-1與其他指標(biāo)的多元線性逐步回歸分析參數(shù)

3 討論

IR和肥胖是T2DM的主要發(fā)病因素，肥胖是IR與T2DM的高危險因子，與T2DM的發(fā)病密切相關(guān)。脂肪組織是產(chǎn)生IR的始發(fā)部位，骨骼肌則是T2DM胰島素抵抗發(fā)生的主要部位。Gas6的受體Axl大量表達(dá)于骨骼肌和脂肪組織，其與胰島素受體均為受體酪氨酸激酶家族成員，且都能激活胞質(zhì)內(nèi)磷脂酰肌醇3-激酶和AKT等蛋白。Gas6與促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的活化或轉(zhuǎn)位有著緊密聯(lián)系，參與胰島素調(diào)節(jié)機(jī)體葡萄糖代謝過程。研究推測可能通過改變Gas6/AM系統(tǒng)的活性和（或）表達(dá)來改變葡萄糖耐量、胰島素敏感性，從而參與T2DM的發(fā)生、發(fā)展[3-4]。

目前認(rèn)為，T2DM的發(fā)生與慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)，Gas6/Axl系統(tǒng)可通過SOCS-1通路抑制促炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)，因此成為T2DM的保護(hù)因子。研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者血漿Gas6含量低于糖耐量正常人群，且血漿Gas6水平與空腹血糖、腫瘤壞死因子α、白介素-6以及細(xì)胞黏附分子1的濃度呈負(fù)相關(guān)，而在正常人群中，血漿Gas6濃度高者罹患T2DM的風(fēng)險減弱[5-6]。Gas6/Axl系統(tǒng)與脂肪沉積有關(guān)，肥胖人群的皮下脂肪組織中Axl水平高于正常人群，阻斷Gas6/Axl信號通路在一定程度上能夠增加脂肪的沉積[7]。有報道稱血漿Gas6水平與超重或肥胖青少年的肥胖、炎癥和IR的程度相關(guān)，且Gas6/Axl系統(tǒng)在兒童肥胖的啟動和肥胖并發(fā)癥中發(fā)揮潛在作用[8]。糖尿病初期血清Gas6水平降低，與血糖、炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮功能紊亂指標(biāo)有關(guān)，為糖尿病的獨(dú)立危險因子[9-10]。本研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者血漿Gas6水平低于正常組，且超重肥胖組低于體重正常組和正常對照組。相關(guān)分析顯示血漿Gas6水平與BMI、TG、TC、LDL-C、FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C、HOMA-β呈正相關(guān)，與以上研究結(jié)果一致。提示T2DM患者血漿Gas6水平與肥胖、IR及糖和脂代謝相關(guān)，且隨FPG、TG及BMI的升高而降低。因此推斷血漿Gas6通過調(diào)節(jié)糖、脂代謝及抑制炎癥反應(yīng)等途徑在T2DM、肥胖及IR的發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

Omentin是新近被發(fā)現(xiàn)的內(nèi)臟脂肪組織特異性分泌的脂肪因子，分為Omentin-1和Omentin-2，而Omentin-1是血循環(huán)中的主要類型，Omentin-1的血清水平可以反映其基因的表達(dá)水平[11]。IR早期可引發(fā)大量前炎癥細(xì)胞因子，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，Omentin能通過抑制C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的表皮細(xì)胞內(nèi)的NF-kB的活化來控制炎癥反應(yīng)，但隨著炎癥細(xì)胞反應(yīng)擴(kuò)大以及慢性化，Omentin的生物合成受到抑制，Omentin水平降低，炎癥細(xì)胞因子的釋放增強(qiáng)，炎癥過程慢性化，從而使IR加重[12]。Omentin可增強(qiáng)胰島素介導(dǎo)的人類脂肪細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，而且能夠促進(jìn)人脂肪組織細(xì)胞中作為胰島素受體后信號通路主要分子的絲／蘇氨酸蛋白激酶磷酸化，從而改善IR，增強(qiáng)胰島素敏感性[13]。梁愛霞[14]研究顯示網(wǎng)膜素-1通過舒張血管可能在血壓異常和糖代謝紊亂中發(fā)揮保護(hù)作用。糖尿病患者的血清Omentin水平低于糖調(diào)節(jié)正常者；糖尿病患者和糖調(diào)節(jié)正常者中的超重或肥胖者的血清Omentin水平均低于非肥胖者[15]。有研究顯示腫瘤壞死因子α、HbA1C和TC是Omentin-1的獨(dú)立影響因素，提示Omentin-1表達(dá)受到糖脂代謝、炎癥因子的影響[16]。故認(rèn)為血清Omentin水平與腹型肥胖、IR及脂代謝存在相關(guān)性，可能參與構(gòu)成IR的病理生理基礎(chǔ)。因此，Omentin-1與肥胖及T2DM糖、脂代謝密切相關(guān)，血清Omentin-1水平的降低，可能是IR、T2DM產(chǎn)生和發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。

本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血漿Omentin-1水平低于正常組，超重肥胖組血漿網(wǎng)膜素-1水平低于體重正常組和對照組。相關(guān)分析顯示血漿Omentin-1與 BMI、TG、TC、LDL-C、FPG、FINS、HbA1c及HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C、HOMA-β呈正相關(guān)，提示隨著BMI、血脂升高，IR加重，Omentin-1水平下降。因此分析，Omentin-1通過抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)糖和脂代謝來參與IR的發(fā)生，與T2DM、肥胖及IR相關(guān)，與上述研究結(jié)果一致。而血漿Omentin-1和Gas6水平呈正相關(guān)，推測兩者作用機(jī)制相似。多元逐步回歸分析結(jié)果顯示Omentin-1和Gas6水平互為影響因素（Y=1.812+Omentin×0.018），BMI、TG、LDL-C、HbA1c及 HOMA-IR是 血 漿 Omentin-1的影響因素（Y=1075.601+Gas6×7.350-BMI×26.842-TG×19.490-LDL×18.472-HbA1C×6.403-HOMAIR×7.471），Gas6和 Omentin-1可 能 參 與 了 IR、T2DM、肥胖的發(fā)生與發(fā)展，并與炎癥反應(yīng)有關(guān)，提示Gas6、Omentin-1可以用作T2DM、IR、肥胖早期的一項預(yù)測指標(biāo)，可為這些疾病的診斷及治療提供一種新的途徑。如能通過有效途徑提高Gas6、Omentin-1水平，可增強(qiáng)胰島素敏感性，開發(fā)出新的疾病生物標(biāo)志物，并有望找到新的藥物靶標(biāo)。

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（李科 編輯）

Correlations of serum Gas6 and Omentin-1 with insulin resistance and lipid metabolism in type 2 diabetes patients*

Yu-hong Yang1, Jia-qiu Pan1, Jing-bo Xu2, Xue-jing Yu1, Chao Zhang1
(1. Department of Endocrinology, the First Aff i liated Hospital, Jiamusi University, Jiamusi,Heilongjiang 154003, China; 2. Department of Endocrinology, Jiamusi Central Hospital,Jiamusi, Heilongjiang 154002, China)

ObjectiveTo investigate plasma growth arrest-specific 6 (Gas6) and Omentin-1 levels of type 2 diabetes patients and to explore the relationships of plasma Gas6 and Omentin-1 levels with insulin resistance (IR),obesity and lipid metabolism.MethodsThe fasting plasma levels of Omentin-1 and Gas6 were detected by enzymelinked immunosorbent assay (ELISA) in 40 T2DM patients with overweight obesity (BMI ≥ 25 kg/m2), 50 T2DM patients with normal weight and 30 normal controls. Meanwhile, data including fasting insulin (Fins), blood glucose and blood lipids were also obtained. The correlations of plasma Gas6 and Omentin-1 levels with those indicators were analyzed.ResultsCompared with the normal control group, the plasma levels of Gas6 and Omentin-1 were lower in the type 2 diabetes patients (P＜ 0.05). The plasma Gas6 and Omentin-1 levels of the overweight obesity group were significantly lower than those in the normal weight group and the normal control group (P＜ 0.05). The serum Gas6 and Omentin-1 levels were positively correlated with HDL-C (P＜ 0.05), but negatively correlated with HOMA-IR,BMI, TG, TC and LDL-C (P＜ 0.05).ConclusionsThe levels of plasma Gas6 and Omentin-1 are associated with insulin resistance, obesity and lipid metabolism, which may contribute to the pathogenesis of type 2 diabetes.

type 2 diabetes; Gas6; Omentin-1; insulin resistance

R587.24

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.29.015

1005-8982（2017）29-0071-05

2016-04-19

佳木斯大學(xué)科學(xué)技術(shù)校級面上項目（No：S2013-044）

潘佳秋，E-mail：13945463855@139.com