孫振杰，于錦萍，張莉，孫鵬，薛瑞鳳，黃金瑋，何翠玲，王穎

（河北省唐山工人醫(yī)院分院 內(nèi)分泌科，河北 唐山 063000）

25（OH）D水平與2型糖尿病大血管病變的關(guān)系研究*

孫振杰，于錦萍，張莉，孫鵬，薛瑞鳳，黃金瑋，何翠玲，王穎

（河北省唐山工人醫(yī)院分院 內(nèi)分泌科，河北 唐山 063000）

目的探討2型糖尿病（T2DM）患者血清25-羥維生素D[25（OH）D]水平與大血管病變的關(guān)系。方法選取716例T2DM患者，檢測血清25（OH）D水平、頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂、肝腎功能、血鈣及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等指標(biāo)，根據(jù)頸動脈IMT分為IMT增厚組（IMT＞0.9 mm）和IMT正常組（IMT≤0.9 mm）兩組，比較兩組間血清25（OH）D水平及分析相關(guān)影響因素。結(jié)果IMT增厚組血清25（OH）D水平低于IMT正常組；相關(guān)分析顯示：頸動脈IMT與年齡、收縮壓、糖尿病病程、hs-CRP、吸煙、低密度脂蛋白膽固醇、HbA1c及腰臀比呈正相關(guān)（P＜0.05），與25（OH）D、估算腎小球濾過率呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；血清25（OH）D與頸動脈IMT、HbA1c、糖尿病病程、總膽固醇、甲狀旁腺素及空腹血糖呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與空腹C肽呈正相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論T2DM患者血清25（OH）D水平缺乏可能與大血管病變的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

2型糖尿??；25-羥維生素D；糖尿病大血管病變

糖尿病是主要致死原因之一，世界衛(wèi)生組織預(yù)測，未來10年因糖尿病而死亡的人數(shù)將會增長50%，75%～80%的糖尿病患者死于大血管病變[1]。與普通人群相比，即使積極地干預(yù)心血管危險因素，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者心血管疾病發(fā)病率和死亡率仍然升高2倍左右。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，維生素D在調(diào)節(jié)鈣磷代謝、骨骼代謝及骨質(zhì)形成方面起重要作用。近年來維生素D與糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)系越來越受到關(guān)注。血清25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]在血中含量相對較高，半衰期長達(dá)2周，因此一般認(rèn)為臨床可以通過測定血清25（OH）D的含量來了解維生素D的狀況。國外有研究顯示血清25（OH）D水平缺乏與T2DM大血管病變風(fēng)險增加相關(guān)[1]。但亦有研究顯示，在校正心血管危險因素后，25（OH）D水平與頸動脈內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）和動脈硬化無關(guān)[2]。流行病學(xué)研究證實頸動脈IMT是未來心血管事件（如心肌梗死、卒中及死亡）的獨立預(yù)測因子。目前，國內(nèi)關(guān)于維生素D與糖尿病大血管病變關(guān)系的研究較少[3-4]。本研究通過分析T2DM患者血清25（OH）D水平與頸動脈IMT的相關(guān)性，探索糖尿病大血管病變防治方面新的臨床思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月-2016年6月于本院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者716例。其中，男性375例，女性341例；入選患者年齡45～77歲，平均（57.26±9.91）歲；血清25（OH）D平均水平為38.52 nmol/L；頸動脈IMT平均水平為0.95 mm。根據(jù)2007年歐洲高血壓治療指南，頸總動脈IMT＞0.9 mm確定為內(nèi)中膜增厚，本研究將患者分為IMT增厚組（IMT＞0.9 mm）和IMT正常組（IMT≤0.9 mm）兩組。入選對象均符合1999年世界衛(wèi)生組織T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除胃大部或（和）腸切除術(shù)后、既往或正在服用活性維生素D補充治療或口服對維生素D和鈣磷代謝有影響的藥物（如噻嗪類利尿劑、苯巴比妥及二膦酸鹽制劑等）、與維生素D相關(guān)的代謝性疾病、肝和腎功能異常、心肺功能不全、心律失常、其他類型糖尿病、糖尿病急性并發(fā)癥、其他內(nèi)分泌疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、感染、惡性腫瘤、各種應(yīng)激情況、妊娠或哺乳狀態(tài)及其他嚴(yán)重疾病患者。

1.2 方法

入院后測定身高、體重、腰圍、臀圍，計算體重指數(shù)（body mass index，BMI）及腰臀比，測量血壓。取血測定空腹和餐后2 h胰島素、C肽（德國BYAER公司的ACS180試劑盒，化學(xué)發(fā)光法）、血糖、肌酐、尿酸、血脂及血鈣等指標(biāo)（日本日立公司的7600全自動生化分析儀）。糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1C） 檢 測 采 用 高 壓 液 相 法，25（OH）D水平采用英國IDS公司試劑測定（酶聯(lián)免疫法，批內(nèi)CV 5.3%，批間CV 6.8%）。應(yīng)用HDI 5000彩色多普勒超聲儀（荷蘭Philips公司）測量頸動脈IMT，探頭頻率為7.5～10.0 MHz?；颊呷⊙雠P位，肩部墊高，頸后仰，探頭置于胸鎖乳突肌前緣或后緣，橫縱向觀察頸動脈，選取頸總動脈鄰近分叉處遠(yuǎn)端1 cm、頸總動脈分叉處及頸內(nèi)動脈近端1 cm這3處的左右兩側(cè)動脈IMT最大值的均值用作分析用。根據(jù)2007年歐洲高血壓治療指南，動脈斑塊的判定標(biāo)準(zhǔn)：血管縱行掃描及橫斷面掃描時，均可見突入管腔的回聲結(jié)構(gòu)或突入管腔的血流異常缺損，或局部IMT≥1.3 mm。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，取自然對數(shù)經(jīng)檢驗符合正態(tài)分布后進(jìn)行分析；計數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗；多組間比較采用完全隨機設(shè)計的方差分析。多因素分析采用多元逐步回歸法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組T2DM患者臨床資料比較

兩組性別、BMI、腰臀比、高血壓病程、舒張壓、肝功能、尿素氮、肌酐、尿酸、估算腎小 球 濾 過 率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、 總 膽 固 醇（total cholesterol，TC）、 三 酰甘油（Triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesferol，HDL-C）、空腹及餐后2 hC肽、血鈣、血磷和甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。與IMT正常組相比，IMT增厚組年齡大、吸煙率高、糖尿病病程長且收縮壓、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholestorol，LDL-C）、HbA1c、空腹及餐后2 h血糖、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平及頸動脈斑塊率較高，25（OH）D水平較低。兩組用藥情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），IMT增厚組他汀類調(diào)脂藥、阿司匹林使用率高；抗高血壓藥使用率兩組之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1、2。

2.2 IMT與T2DM患者臨床資料的相關(guān)性分析

表1 兩組T2DM患者臨床資料比較

IMT與年齡呈正相關(guān)（r=0.267，P=0.000），IMT與收縮壓呈正相關(guān)（r=0.202，P=0.001），IMT與糖尿病病程呈正相關(guān)（r=0.201，P=0.003），IMT與hs-CRP呈正相關(guān)（r=0.198，P=0.012），IMT與吸煙呈正相 關(guān)（r=0.196，P=0.004），IMT與 LDL-C呈 正 相關(guān)（r=0.184，P=0.016），IMT與 HbA1c呈 正 相 關(guān)（r=0.182，P=0.021），IMT與腰臀比呈正相關(guān)（r=0.122，P=0.029），IMT與25（OH）D呈負(fù)相關(guān)（r=-0.287，P=0.000），IMT與 eGFR 呈 負(fù) 相 關(guān)（r=-0.120，P=0.009）。25（OH）D與空腹C肽呈正相關(guān)（r=0.132，P=0.000），25（OH）D與 頸 動 脈 IMT呈 負(fù) 相 關(guān)（r=-0.287，P=0.000），25（OH）D與HbA1c呈負(fù)相關(guān)（r=-0.196，P=0.000），25（OH）D與糖尿病病程呈負(fù)相關(guān)（r=-0.162，P=0.001），25（OH）D與TC呈負(fù)相關(guān)（r=-0.156，P=0.002），25（OH）D與PTH呈負(fù)相關(guān)（r=-0.141，P=0.005），25（OH）D與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)（r=-0.124，P=0.011）。

表2 兩組T2DM患者臨床資料比較

2.3 多元逐步回歸分析

以頸動脈IMT為因變量，以年齡、性別、BMI、糖尿病病程、收縮壓、吸煙與否、25（OH）D、hs-CRP、HbA1c、空腹C肽、尿酸、肌酐、血脂、腰臀比及eGFR為自變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析，引入水準(zhǔn)是α=0.10，排除水準(zhǔn)是α=0.15，影響頸動脈IMT的主要因素有：年齡、25（OH）D、LDL-C、hs-CRP、HbA1c、吸煙及糖尿病病程。見表3。

表3 頸動脈IMT相關(guān)因素多元逐步回歸分析

3 討論

大量臨床研究證實頸動脈IMT是動脈粥樣硬化的早期形態(tài)學(xué)改變，是全身動脈粥樣硬化的早期標(biāo)志。研究證實在控制經(jīng)典心血管危險因素對動脈粥樣硬化的影響后，25（OH）D水平降低與T2DM患者大血管病變危險增加相關(guān)[1]。研究顯示T2DM患者存在血清低維生素D水平，本研究中僅16.22%的T2DM患者血清25（OH）D水平＞50 nmol/L，與國內(nèi)的報道基本一致，但較國外報道更低，考慮與種族、地理位置不同及受日照時間不同等有關(guān)[1，5-6]。

本研究中IMT增厚組年齡大，吸煙率高，糖尿病病程長，收縮壓、LDL-C、HbA1c、空腹及餐后2 h血糖、hs-CRP及頸動脈斑塊率較高，25（OH）D水平較低。而年齡、吸煙、糖尿病病程、收縮壓、LDL-C、HbA1c、血糖及hs-CRP等均為動脈粥樣硬化的經(jīng)典因素，已得到大量研究證實。與IMT正常組相比，IMT增厚組25（OH）D水平較低，提示血清25（OH）D水平可能是預(yù)測T2DM患者動脈硬化的危險因素。IMT增厚組他汀類調(diào)脂藥、阿司匹林使用率高。已有明確證據(jù)顯示，使用他汀類調(diào)脂藥、阿司匹林能延緩動脈硬化進(jìn)展，一方面該組患者可能因為頸動脈IMT增厚才服用他汀類調(diào)脂藥、阿司匹林；另一方面亦表明，在已經(jīng)應(yīng)用此類藥物的基礎(chǔ)上，低25（OH）D水平仍會造成動脈硬化進(jìn)展。

本研究表明，頸動脈IMT與年齡、收縮壓、糖尿病病程、hs-CRP、吸煙、LDL-C、HbA1c及腰臀比呈正相關(guān)，與25（OH）D、eGFR呈負(fù)相關(guān)。影響頸動脈IMT的主要因素有：年齡、25（OH）D、LDL-C、hs-CRP、HbA1c、吸煙及糖尿病病程。在校正了年齡、糖尿病病程、hs-CRP、吸煙、BMI、HbAlC、LDL-C、血鈣、腎功能及合并用藥情況等影響動脈粥樣硬化的經(jīng)典因素后，25（OH）D水平與頸動脈IMT仍相關(guān)。因此，血清25（OH）D水平是T2DM患者頸動脈IMT增厚、頸動脈斑塊危險增加的危險因素，可作為全身動脈粥樣硬化的預(yù)測指標(biāo)。頸動脈IMT與eGFR呈負(fù)相關(guān)，提示T2DM患者大血管病變與微血管病變的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

研究顯示，血清25（OH）D水平與1型糖尿病患者空腹C肽水平呈獨立正相關(guān)[7]。本研究中，T2DM患者25（OH）D水平與空腹C肽亦呈正相關(guān)。維生素D可通過影響胰島細(xì)胞功能，增強胰島素敏感性，減輕炎癥反應(yīng)等而促進(jìn)血糖平衡，降低糖尿病的發(fā)病風(fēng)險，維生素D可促進(jìn)組織儲脂，降低體內(nèi)膽固醇水平，減少高膽固醇所引起的糖尿病大血管并發(fā)癥。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病組25（OH）D水平與HbA1c、糖尿病病程、TC呈負(fù)相關(guān)，與空腹血糖、PTH亦呈負(fù)相關(guān)[4，8-9]。

維生素D缺乏可能通過以下機制在T2DM大血管病變中發(fā)揮作用：胰島β細(xì)胞功能受損、胰島素抵抗、慢性炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮功能障礙等[1]。維生素D通過細(xì)胞的維生素D受體介導(dǎo)而發(fā)揮抗動脈硬化作用，抑制動脈壁的慢性炎癥反應(yīng)，改善內(nèi)皮細(xì)胞依賴的血管舒張反應(yīng)，增加血栓調(diào)節(jié)素的表達(dá)，抑制凝血因子活性和血管平滑肌細(xì)胞的增殖，調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；抑制B型利鈉肽表達(dá)等[3]。有研究表明，T2DM患者，尤其是T2DM合并心血管疾病的患者中維生素D缺乏的發(fā)病率很高，表明補充維生素D可能是有益的[10]。本研究結(jié)果亦顯示，在T2DM患者中，血清25（OH）D水平缺乏與頸動脈IMT增厚相關(guān)，適當(dāng)補充維生素D可能可以延緩T2DM患者大血管病變進(jìn)展。

維生素D與T2DM動脈硬化之間的關(guān)系尚無定論，國內(nèi)相關(guān)報道更是較少，本研究觀察到頸動脈IMT增厚者血清25（OH）D水平較低，提示血清25（OH）D水平可能是預(yù)測T2DM患者動脈硬化的危險因素，在未來的臨床治療中可通過補充維生素D延緩T2DM大血管病變的進(jìn)展。但本研究屬橫斷面研究，為進(jìn)一步確定維生素D缺乏與T2DM大血管病變發(fā)生的關(guān)系及機制尚需進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本及長時間的前瞻性研究，并觀察應(yīng)用維生素D干預(yù)治療前后大血管病變進(jìn)展情況及探索合理的維生素D補充時機、補充劑量及如何盡量減少可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，對維生素D的深入研究將是未來重要的研究方向。

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（李科 編輯）

Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and macroangiopathy in patients with type 2 diabetes*

Zhen-jie Sun, Jin-ping Yu, Li Zhang, Peng Sun, Rui-feng Xue, Jin-wei Huang, Cui-ling He, Ying Wang
(Department of Endocrinology, Tangshan Gongren Hospital, Tangshan, Hebei 063000, China)

ObjectiveTo explore the association between serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D ] level and macroangiopathy in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).MethodsA total of 716 patients with T2DM were recruited. Carotid intima-media thickness (IMT), 25(OH)D, glycated hemoglobin (HbAlc), blood lipid, hepatic and renal function indexes, calcium, and hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP) were measured. According to carotid IMT, the patients were divided into IMT thickening group (IMT ＞ 0.9 mm) and IMT normal group (IMT≤ 0.9 mm). The variance of 25(OH)D between the two groups was compared and the correlation factors were analyzed.ResultsThe 25(OH)D level in the IMT thickening group was significantly lower than that in the IMT normal group (P＜ 0.05). Correlation analysis revealed that age, systolic blood pressure, duration of diabetes, hs-CRP, smoking, LDL-C, HbA1c and waist-to-hip ratio were positively correlated with carotid IMT (P＜ 0.05); while the level of serum 25(OH)D and estimated glomerular filtration rate were negatively correlated with carotid IMT(P＜ 0.05). Carotid IMT, HbA1c, duration of diabetes, total cholesterol, parathyroid hormone and fasting blood glucose were negatively correlated with serum 25(OH)D (P＜ 0.05); while fasting C peptide was positively correlated with 25(OH)D (P＜ 0.05).ConclusionsIn the patients with T2DM, serum 25(OH)D deficiency may be associated with the development of macroangiopathy.

type 2 diabetes mellitus; serum 25-hydroxyvitamin D; diabetic macroangiopathy

R587.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.29.010

1005-8982（2017）29-0049-05

2016-08-11

河北省衛(wèi)生計生委醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題（No：20171383）

孫振杰，Email：hbsunzhenjie@163.com