周鳳格 馮阿磊 戴洪海 韓俊慶 綜述 楊哲 審校

BIM在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的作用

周鳳格 馮阿磊 戴洪海 韓俊慶 綜述 楊哲 審校

肺癌是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見的類型。隨著對肺癌發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為的深入研究及基因檢測水平的提高，以表皮生長因子受體（epidermal growth fac?tor receptor，EGFR）和間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）為靶點(diǎn)藥物的發(fā)現(xiàn)，在晚期NSCLC個(gè)體化治療的發(fā)展中具有里程碑式的意義。BIM（Bcl-2 interaction mediator of cell death）是Bcl-2家族促凋亡蛋白中的一員，參與細(xì)胞凋亡的重要介質(zhì)。近年來，有研究證實(shí)BIM的表達(dá)水平及多態(tài)性會(huì)影響晚期NSCLC靶向治療及化療的療效。本文就BIM及其在晚期NSCLC靶向治療及化療中的作用進(jìn)行綜述。

BIM EGFR ALK 非小細(xì)胞肺癌 靶向治療

目前，肺癌是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中NSCLC占全部肺癌的85%左右［1］。表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）及間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制劑被證明對EGFR突變及ALK重排的晚期NSCLC有效，其中位無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）及客觀緩解率（objective response rate，ORR）優(yōu)于傳統(tǒng)含鉑雙藥聯(lián)合方案化療［2-7］。然而，在靶向治療中，耐藥幾乎不可避免［8-9］。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)BIM缺失多態(tài)性與晚期NSCLC靶向治療耐藥及化療療效有關(guān)［10］，本文將對BIM（Bcl-2 interaction mediator of cell death）及其在晚期NSCLC治療中的作用綜述如下。

1 BIM基因概述

1.1 BIM的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)

細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要包括內(nèi)源性途徑和外源性途徑。內(nèi)源性途徑通常由胚胎組織中生長因子信號的缺失或成人組織中嚴(yán)重的細(xì)胞應(yīng)激損傷激活，通過Bcl-2蛋白家族中促凋亡和抗凋亡成員之間的相互作用調(diào)控細(xì)胞凋亡［11］。BIM是Bcl-2家族BH3-only蛋白中的一員，最初是由O'Connor等［12］在1998年發(fā)現(xiàn)。BIM編碼的蛋白質(zhì)只含有BH3結(jié)構(gòu)域，能夠拮抗Bcl-2的抗凋亡作用。同年，Hsu等［13］使用酵母二元雜交的方法篩選與抗凋亡蛋白Mcl-1作用形成二聚體的蛋白質(zhì)時(shí)，發(fā)現(xiàn)在卵巢裂解的cDNA文庫中有一種蛋白質(zhì)含有3種異構(gòu)體，這3種異構(gòu)體也都只含有BH3結(jié)構(gòu)域，并且和Mcl-1、Bcl-2及Bclxl等抗凋亡因子相互作用而誘導(dǎo)凋亡，因此將其命名為Bcl-2 related ovarian death agonist，簡稱BOD。后來研究發(fā)現(xiàn)，BIM和BOD為同一分子，即現(xiàn)在的Bcl-2 L11（Bcl-2-like protein 11）。在人類基因組中，BIM基因位于2q12-q13，包含6個(gè)外顯子［14］。BIM基因通過選擇性剪接編碼3個(gè)主要的亞型，分別為BIMS（BIM short）、BIML（BIM long）和BIMEL（BIM extra long），BIMS的促凋亡活性最高，其次為BIML，BIMEL的促凋亡活性最弱［15］。

1.2 BIM的功能

BIM廣泛分布于機(jī)體的正常組織細(xì)胞中，但主要表達(dá)于造血來源的細(xì)胞。BIM在造血細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)及免疫調(diào)節(jié)方面具有重要作用［15］。此外，在神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中，BIM參與神經(jīng)元的分化和凋亡［16］。在一定條件刺激下，BIM的表達(dá)上調(diào)可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，表明其具有抗腫瘤作用［17-18］。然而，在前列腺癌、乳腺癌及一些原發(fā)性腫瘤細(xì)胞中，BIM的表達(dá)上調(diào)，卻可以起到促進(jìn)細(xì)胞存活的作用［19］。

1.3 BIM促細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制

BIM可被一定的凋亡刺激信號激活，如生長因子或細(xì)胞因子的撤除、紫外線照射、病毒感染等，活化的BIM從微管蛋白復(fù)合物上釋放到胞漿中，然后移位至線粒體膜上，BIM通過直接活化Bak和Bax分子或間接與Bcl-2家族中抗凋亡蛋白（如Mcl-1、Bcl-2、Bcl-xL等）結(jié)合，引起B(yǎng)ak和Bax的釋放。激活的Bak、Bax發(fā)生寡聚化，并結(jié)合于線粒體外膜，引起線粒體外膜透化（mitochondrial outer membrane permea?bilization，MOMP），導(dǎo)致細(xì)胞色素C及其他可溶性蛋白釋放到細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞色素C與凋亡蛋白酶活化因子-1（apoptotic protease activating factor-1，Apaf-1）形成凋亡小體，進(jìn)一步激活caspases級聯(lián)反應(yīng)，最終引起細(xì)胞凋亡［15，17］（圖1［15］）。

圖1 BIM誘導(dǎo)的凋亡［15］Figure 1 BIM-induced apoptosis

1.4 BIM的功能調(diào)節(jié)

BIM的促凋亡功能受多個(gè)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)，主要表現(xiàn)在轉(zhuǎn)錄及翻譯后兩個(gè)層面上。

1.4.1 轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié) 表現(xiàn)在調(diào)節(jié)BIM mRNA的表達(dá)水平，主要調(diào)節(jié)途徑有PI3K/AKT、MEK/ERK等。叉頭狀轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子FoxO3a對BIM的轉(zhuǎn)錄激活必不可少，可以上調(diào)BIM mRNA的表達(dá)。在FoxO3a高表達(dá)的乳腺癌MCF-7細(xì)胞株中，微管毒性藥物紫杉醇通過激活FoxO3a，上調(diào)BIM mRNA水平，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而在FoxO3a低表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞株中則不能引起上述改變［15，20］。

1.4.2 翻譯后的調(diào)節(jié) 主要體現(xiàn)在對BIM磷酸化的調(diào)節(jié)，常見的途徑有JNK/c-Junp、MEK/ERK1/2等。在正常細(xì)胞中，BIMEL和BIML與微管動(dòng)力蛋白的輕鏈DLC1/LC8結(jié)合，呈無活性狀態(tài)，一定的凋亡刺激信號激活JNK，使BIMEL/BIML發(fā)生磷酸化，連同DLC1/LC8從微管蛋白復(fù)合體中釋放入胞液，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［15，21］。

2 BIM在NSCLC治療中的作用

2.1 BIM在EGFR-TKIs治療中參與細(xì)胞凋亡

EGFR-TKIs被推薦用于EGFR突變的晚期NSCLC患者，第一代TKIs有吉非替尼、厄洛替尼等。近年來，有研究證實(shí)BIM在EGFR突變的NSCLC患者靶向治療中起到重要作用；Costa等［22］在研究EGFR表型不同的NSCLC細(xì)胞系時(shí)發(fā)現(xiàn)對吉非替尼治療敏感的PC-9細(xì)胞系，在使用吉非替尼后，細(xì)胞內(nèi)BIM的表達(dá)上調(diào)，其表達(dá)上調(diào)的程度與細(xì)胞凋亡呈正相關(guān)。通過小干擾RNA技術(shù)阻斷BIM的表達(dá)，則能夠阻斷吉非替尼誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。該研究表明在EG?FR敏感突變的細(xì)胞中，BIM參與TKIs誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。因此，增加BIM的表達(dá)對EGFR突變的NSCLC患者可能是一種非常有前景的治療策略。

2.2 BIM缺失多態(tài)性與EGFR突變晚期NSCLC患者TKIs治療的關(guān)系

BIM缺失多態(tài)性是指其內(nèi)含子2與外顯子3之間有一段2 903 bp的缺失，導(dǎo)致外顯子3和外顯子4剪接錯(cuò)誤，產(chǎn)生的BIM亞型缺少促凋亡BH3結(jié)構(gòu)域，使得BIM不能行使促細(xì)胞凋亡作用。在亞洲人群中，BIM缺失多態(tài)性的發(fā)生率約為12.3%，而在高加索人群中并未檢測到BIM缺失多態(tài)性［10］。BIM缺失多態(tài)性與EGFR-TKIs耐藥有關(guān)，會(huì)降低TKIs的作用。

Ng等［10］利用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）證實(shí)了在TKIs敏感的PC-9細(xì)胞中，BIM缺失多態(tài)性可引起EGFR突變的NSCLC細(xì)胞株對TKIs耐藥，BH3模擬劑ABT-737則可以克服這一耐藥。為研究BIM缺失多態(tài)性與EGFR-TKIs治療之間的關(guān)系，Ng等［10］對有或無BIM缺失多態(tài)性者的中位PFS進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示BIM缺失多態(tài)性者的中位PFS較無BIM缺失多態(tài)性者短（6.6個(gè)月vs.11.9個(gè)月，P=0.002 7），BIM缺失多態(tài)性是對EGFR-TKIs治療一個(gè)新的固有耐藥機(jī)制。使用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析顯示，在EGFRTKIs治療的NSCLC患者中BIM缺失多態(tài)性是短PFS的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測因素（HR=2.08，95%CI為1.29～3.38，P=0.002 8）。為進(jìn)一步探討B(tài)IM缺失多態(tài)性影響TKIs的作用，有兩項(xiàng)研究［23-24］分別得出了與Ng等［10］相似的結(jié)論。此外，Lee等［24］對有或無BIM缺失多態(tài)性者的總生存（overall survival，OS）進(jìn)行了分析，多因素變量分析表明，BIM缺失多態(tài)性是短OS的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測因素（HR=1.65，P=0.039）。因此，在臨床工作中建議檢測BIM基因的多態(tài)性，這將有利于NSCLC個(gè)體化治療措施的制定及對TKIs治療效果的預(yù)測。

相比較而言，BIM缺失多態(tài)性在亞洲人群中比歐洲及非洲人群中常見，Cardona等［25］首次報(bào)道了BIM缺失多態(tài)性在拉丁美洲人群中的發(fā)生率為15.7%（14/ 89），這與亞洲人群的發(fā)生率相似［10，23-24，26］。同時(shí)，該研究結(jié)果表明，在EGFR突變的NSCLC患者中，具有BIM缺失多態(tài)性的患者ORR及PFS均低于無BIM缺失多態(tài)性者（42.9%vs.73.3%，P=0.024及10.8個(gè)月vs.21.7個(gè)月，P=0.029）。多因素變量分析顯示，BIM缺失多態(tài)性是更短的PFS和OS的獨(dú)立預(yù)測因素（HR=3.0，95%CI為1.2-7.6，P=0.01；HR=3.4，95%CI為1.4-8.3，P=0.006）。這些結(jié)論與亞洲人群的研究結(jié)論相似［10，23］。

然而，也有研究未發(fā)現(xiàn)BIM缺失多態(tài)性會(huì)降低EGFR-TKIs治療的敏感性。Lee等［27］納入了205例2008年至2013年接受EGFR-TKIs治療的EGFR突變型NSCLC患者，其中15.6%（32/205）的患者外周血標(biāo)本中檢測到BIM缺失多態(tài)性，BIM缺失多態(tài)性與患者的臨床特征（包括年齡、性別、吸煙狀態(tài)、組織學(xué)類型、分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位）無關(guān)。有和無BIM缺失多態(tài)性者ORR相似（91%vs.84%，P=0.585），PFS和OS均無顯著性差異（12個(gè)月vs.11個(gè)月，P=0.160；31個(gè)月vs.30個(gè)月，P=0.452）。Cho等［28］在對BIM缺失多態(tài)性與NSCLC的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后之間關(guān)系的研究中也得出了相似的觀點(diǎn)。得出以上研究結(jié)論可能的原因是肺癌的發(fā)生并不完全依賴BIM通路［29］。

2.3 BIM缺失多態(tài)性與ALK/ROS1基因融合陽性晚期NSCLC患者TKIs治療的關(guān)系

Zhang等［30］回顧性研究了69例接受克唑替尼治療具有ALK/ROS1基因融合的NSCLC患者，其中BIM缺失多態(tài)性發(fā)生率為13%（9/69），BIM缺失多態(tài)性者PFS及ORR均低于無BIM缺失多態(tài)性者（中位PFS 182天vs.377天，P=0.008）（ORR 44.4%vs.81.7%，P= 0.41）。多因素變量分析顯示，BIM缺失多態(tài)性是克唑替尼對ALK陽性NSCLC患者療效的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因素（HR=4.786，P=0.006）。該研究表明，在ALK陽性的NSCLC患者中，BIM缺失多態(tài)性會(huì)降低克唑替尼的治療效果。這是首次在具有ALK或ROS1基因融合的中國NSCLC患者中探討B(tài)IM缺失多態(tài)性與克唑替尼療效關(guān)系的研究，然而，該研究是一項(xiàng)單中心、回顧性的研究，還需要精心設(shè)計(jì)多中心、前瞻性研究來證實(shí)BIM缺失多態(tài)性與ALK抑制劑療效的關(guān)系。

2.4 BIM的表達(dá)水平及缺失多態(tài)性與NSCLC患者化療療效的關(guān)系

含鉑兩藥聯(lián)合方案被推薦用于NSCLC一線化療，有研究［31］提示在鉑類耐藥的細(xì)胞中BIM的表達(dá)水平降低，提高BIM的表達(dá)水平可以使耐藥的腫瘤細(xì)胞恢復(fù)對鉑類的敏感性，這表明BIM的表達(dá)水平在鉑類誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中具有重要作用。另有研究［32］提示BIM過表達(dá)可以提高肺癌細(xì)胞對抗微管化療藥紫杉醇的敏感性，這表明BIM高表達(dá)者可能對紫杉類化療藥更敏感。

Zhong等［26］研究顯示，在EGFR突變的NSCLC患者中，一線包含培美曲塞或鉑類的化療方案，具有BIM缺失多態(tài)性者PFS均低于無缺失多態(tài)性者（3.32個(gè)月vs.5.30個(gè)月，P=0.012）。此外，BIM純合型缺失患者的PFS雜合型缺失者更短（0.75個(gè)月vs.2.70個(gè)月，P＜0.001）。該研究表明BIM缺失多態(tài)性影響NSCLC患者的化療療效。同時(shí)，該研究還對化療引起的不良反應(yīng)進(jìn)行了分析，BIM缺失多態(tài)性者不良反應(yīng)的發(fā)生率高于無缺失多態(tài)性者（18.9%vs.5.4%，P= 0.012）。Lee等［24］在對BIM多態(tài)性的狀態(tài)與化療療效的研究中也得出了相似的觀點(diǎn)。

3 展望

BIM是Bcl-2家族促凋亡蛋白中的一員，其表達(dá)水平的高低和缺失多態(tài)性在NSCLC靶向治療及化療中起到重要作用。針對BIM基因可為今后的臨床工作提供新的治療思路：1）對BIM基因的狀態(tài)進(jìn)行精確的檢測，將有助于預(yù)測靶向治療及化療的治療效果。2）針對BIM缺失多態(tài)性引起的TKIs耐藥，使用BH3模擬劑（如ABT-737、ABT-263），可以提高EG?FR-TKIs對NSCLC腫瘤細(xì)胞的殺傷作用［33］。另有研究［34］發(fā)現(xiàn)，在P53野生型或突變型NSCLC患者中，ABT-263可以協(xié)同增強(qiáng)鉑類化療藥物引起的腫瘤細(xì)胞凋亡。3）增加BIM的表達(dá)對EGFR突變的NSCLC患者可能是一種非常有前景的治療策略，如PI3K抑制劑（LY294002）和MEK抑制劑（U0126）聯(lián)合，可增加BIM的表達(dá)，使耐藥細(xì)胞恢復(fù)對吉非替尼的敏感性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［35］；另外組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑-伏立諾他可增加BIM的表達(dá)，與吉非替尼聯(lián)合使用，可促進(jìn)吉非替尼誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡［36］。期待未來有更多針對BIM的藥物被應(yīng)用于臨床，為NSCLC患者的治療提供新的策略。

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（2017-06-09收稿）

（2017-08-25修回）

（編輯：楊紅欣 校對：鄭莉）

Effect of BIM on advanced non-small cell lung cancer

Fengge ZHOU,Alei FENG,Honghai DAI,Junqing HAN,Zhe YANG

Tumor Research and Therapy Center,Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong University,Jinan 250021,China

Zhe YANG;E-mail:sdslyyyz@sina.com

Lung cancer displays the highest morbidity and mortality worldwide.Non-small cell lung cancer(NSCLC)is the most common type of lung cancer.In-depth research was performed on the pathogenesis and biological behavior of lung cancer and the improvement of genetic testing level.The discovery of drugs targeting epidermal growth factor receptor and anaplastic lymphoma kinase plays a significant role in individual treatment of advanced NSCLC.BIM is a protein in the Bcl-2 family that promotes apoptosis,which leads to cell death.The BIM expression level and polymorphism can influence the therapeutic effect of targeted therapy and chemotherapy on advanced NSCLC.Therefore,this review summarizes BIM and its effects on targeted therapy and chemotherapy for advanced NSCLC.

BIM;EGFR;ALK;NSCLC;targeted therapy

山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院腫瘤研究治療中心（濟(jì)南市250021）

楊哲 sdslyyyz@sina.com

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.21.652

周鳳格 專業(yè)方向?yàn)樾夭磕[瘤放化療及綜合治療。E-mail：1105519066@qq.com