李錄 胡雪晴 趙喆 李文舉 黃瑩瑩

阿帕替尼聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌1例

李錄①胡雪晴②趙喆③李文舉②黃瑩瑩②

胰腺癌 肝轉(zhuǎn)移 靶向治療 阿帕替尼

患者男性，62歲。因發(fā)現(xiàn)血糖升高9個(gè)月，體質(zhì)量下降3個(gè)月，于2012年9月就診于北京醫(yī)院。入院檢查腫瘤標(biāo)記物：CA19-9為518.8 U/mL，CEA為4 ng/mL，LDH為162 U/L?；颊呷朐撼Ｒ?guī)化驗(yàn)提示CA19-9明顯升高，腹部增強(qiáng)CT顯示胰體尾交界處可見一稍低密度結(jié)節(jié)影（圖1），大小約為1.9 cm×2.1 cm，Ⅲ期未見明顯強(qiáng)化，病變處胰腺稍膨隆，胰尾萎縮、胰管擴(kuò)張，考慮胰腺癌。

2012年9月27日全麻下行胰腺體尾部及脾臟切除術(shù)。術(shù)后病理顯示：胰腺導(dǎo)管中分化腺癌，侵及胰周纖維脂肪組織，胰體尾周圍淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌（0/11），胰體切緣未見癌，臨近切緣可見高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，大網(wǎng)膜及脾臟未見癌。免疫組織化學(xué)檢測：CDX-2（-）、CerbB-2（1+）、CK7（+++）、CK20（-）、Ki-67為40%（圖2）。

圖1 腹部增強(qiáng)CT：Figure 1 Abdominal enhanced CT

?圖2 胰腺體尾部及脾臟切除術(shù)后病理,可見胰腺組織中分化腺癌細(xì)胞（Hamp;E×200）Figure 2 The postoperative pathology after resection of pancreatic body and tail and spleenreveals. moderately differentiated pancreatic ductal adenocarcinoma(Hamp;E× 200)

術(shù)后予以吉西他濱單藥化療4個(gè)周期。2013年12月4日行PET/CT顯示術(shù)區(qū)鉤突前方一結(jié)節(jié)狀放射性攝取增高灶，大小約為0.9 cm，考慮胰腺腫瘤復(fù)發(fā)。2013年12月16日開始局部SBRT放療，總劑量4 500 cGy/9 f。同時(shí)予以替吉奧（S-1）口服維持化療8個(gè)周期。2014年12月24日腹部CT顯示肝V段膽囊窩結(jié)節(jié)較前明顯。復(fù)查CA19-9為8 592 U/mL，考慮疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），于2015年1月10日至2015年4月30日行S-1聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Nab-paclitaxel）化療6個(gè)周期。2015年10月18日復(fù)查CA19-9＞12 000 U/mL。腹部CT顯示肝V段膽囊窩結(jié)節(jié)較前增大，肝臟新出現(xiàn)多發(fā)小低密度影，考慮轉(zhuǎn)移（圖3A～C）。2016年4月14日行吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑（oxaliplatin，L-OHP）化療8個(gè)周期。2016年5月25日腹部CT顯示肝臟多發(fā)小低密度影較前增多增大（圖3D～F），并開始口服阿帕替尼250 mg、qd治療，同時(shí)聯(lián)合GEM化療6個(gè)周期。2016年11月14日復(fù)查CA19-9為3 900.8 U/mL。腹部CT示肝臟多發(fā)低密度影，部分較前略縮小（圖3G～I(xiàn)）。

圖3 腹部增強(qiáng)CT門脈期Figure 3 Portal phase of abdominal enhanced CT

患者病情穩(wěn)定，2016年11月15日將阿帕替尼加量為500 mg qd，血壓最高可達(dá)180/110 mmHg，加用厄貝沙坦150 mg qd，血壓控制在140～150/90～100 mmHg，有輕度腹瀉和Ⅰ度手足綜合征反應(yīng)，無口腔潰瘍、血小板減少等其他不良反應(yīng)。

小結(jié) 胰腺癌死亡率高，且近年來全球發(fā)病率呈上升的趨勢［1］。但胰腺癌起病隱匿，早期診斷困難，診斷為早期的不足20%，胰腺癌患者總體5年生存率＜6%［2］。對(duì)于晚期胰腺癌的治療，主要為化療和靶向治療。本病例先后使用單藥吉西他濱、聯(lián)合S-1同步放化療、S-1聯(lián)合白蛋白綜合型紫杉醇、吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑等多線方案化療。

無論何種方案，胰腺癌患者預(yù)后的改善十分有限，大量關(guān)于胰腺癌的靶向治療藥物正在臨床試驗(yàn)中，目前證明有效的僅為厄洛替尼［3-4］。阿帕替尼是我國自主研發(fā)并上市的一種小分子血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑，是被證實(shí)安全有效的口服小分子抗血管生成靶向藥物。另外，有研究報(bào)道［5］，阿帕替尼能達(dá)到一定程度的逆轉(zhuǎn)多藥耐藥。但目前暫無治療胰腺癌的報(bào)道。本例晚期胰腺癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移經(jīng)歷多線方案化療后給予阿帕替尼聯(lián)合吉西他濱治療，到目前無進(jìn)展生存期（progressive free survival，PFS）已達(dá)6個(gè)月余，從實(shí)驗(yàn)室檢查CA19-9水平及影像學(xué)檢查均提示疾病穩(wěn)定。阿帕替尼聯(lián)合吉西他濱對(duì)于晚期胰腺癌的治療有一定療效。本例就胰腺癌的靶向治療進(jìn)行初步嘗試，阿帕替尼可能成為晚期胰腺癌靶向治療的新方向。

[1]Siegel R,Ma J,Zou Z,et al.Cancer statistics,2014[J].CA Cancer J ClinI,2014,64(1):9-29.

[2]Moyer MT,Gaffney RR.Pancreatic adenocarcinoma[J].N Engl J Med, 2014,371(22):2140.

[3]Moore MJ,Goldstein D,Hamm J,et al.Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer:a phaseⅢ trial of the national cancer institute of Canada clinical trials group[J].J Clin Oncol,2007,25(15):1960-1966.

[4]Senderowicz AM,Johnson JR,Sridhara R,et al.Erlotinib/gemcitabine for first-line treatment of locally advanced or metastatic adenocarcinoma of the pancreas[J].Oncol(Williston Park,NY),2007,21(14): 1696-1706.

[5]Mi YJ,Liang YJ,Huang HB,et al.Apatinib(YN968D1)reverses multidrug resistance by inhibiting the efflux function of multiple ATP-binding cassette transporters[J].Cancer Res 2010,70(20):7981-7991.

（2017-07-14收稿）

（2017-07-25修回）

（編輯：楊紅欣 校對(duì)：孫喜佳）

①中共中央辦公廳警衛(wèi)局保健處（北京市100017）；②衛(wèi)生部北京醫(yī)院腫瘤科；③北京協(xié)和醫(yī)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

黃瑩瑩 yinghh@hotmail.com

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.21.792

李錄 專業(yè)方向?yàn)橄滥[瘤的基礎(chǔ)研究與臨床治療。E-mail：450427540@qq.com