楊慧 肖葵霞 閆樹(shù)昕 王冉 于媛 秦雪梅 陳春燕

慢性中性粒細(xì)胞白血病1例

楊慧 肖葵霞 閆樹(shù)昕 王冉 于媛 秦雪梅 陳春燕

慢性中性粒細(xì)胞白血病 CSF3RT618I突變 治療

患者男性，60歲，于2013年12月就診于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，行右側(cè)疝氣修補(bǔ)術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)脾腫大、白細(xì)胞升高，外周血白細(xì)胞波動(dòng)在20×109/L左右，分葉核粒細(xì)胞約占85%，血小板和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，未見(jiàn)幼稚細(xì)胞。2014年1月行骨髓穿刺檢查：骨髓增生活躍，以粒系增生為主，無(wú)骨髓纖維化（圖1～3），NAP積分為310分，陽(yáng)性率92%。無(wú)Ph染色體，BCR-ABL1融合基因（-），JAK2-V617F突變（-），單克隆免疫球蛋白檢查正常，全身CT掃描排除腫瘤和感染性疾病。初步診斷：骨髓增殖性疾病，未予治療。2014年10月患者出現(xiàn)消化道出血，初步診斷為乙肝肝硬化、門(mén)脈高壓、脾腫大，遂行脾臟切除+賁門(mén)胃底靜脈離斷術(shù)。術(shù)中見(jiàn)肝臟輕度結(jié)節(jié)性肝硬化表現(xiàn)，脾臟大小為20 cm×20 cm×15 cm。術(shù)后2 d患者出現(xiàn)高熱、呼吸困難，白細(xì)胞升高至105×109/L，中性粒細(xì)胞占90%，血小板165× 109/L?？紤]患者白細(xì)胞升高是術(shù)后感染和手術(shù)應(yīng)激導(dǎo)致的類(lèi)白血病反應(yīng)，給予抗感染和支持治療。4周后患者白細(xì)胞逐漸減少至40×109/L左右，血小板升至1 000×109/L以上，血涂片示中性粒細(xì)胞增多，分葉核粒細(xì)胞占92%，細(xì)胞質(zhì)中見(jiàn)中毒顆粒和D?hle小體，未成熟粒細(xì)胞占2%。脾臟組織病理示：充血性脾腫大，成熟中性粒細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)（圖4）。再行骨髓穿刺和骨髓活檢顯示：粒系增生顯著，早幼粒細(xì)胞以下各期粒細(xì)胞、中性分葉核粒細(xì)胞比值明顯升高，部分粒細(xì)胞胞質(zhì)顆粒增多，NAP積分和陽(yáng)性率分別為390分和99%；未檢測(cè)到JAK2-V617F、CALR、MPL、SETBP1基因突變，也未發(fā)現(xiàn)PDGFRA、PDGFRB和FGFR1基因重排，CSF3RT615A（exon17突變）的截?cái)嗤蛔儯?），但膜近側(cè)區(qū)CSF3RT618I（exon14突變）為陽(yáng)性，該突變是慢性中性粒細(xì)胞白血?。╟hronic neutrophilic leukemia，CNL）最常見(jiàn)的突變，是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)診斷CNL特異性和敏感性非常高的分子學(xué)標(biāo)記，此例患者最終診斷為CNL。目前，CNL的治療包括羥基脲、干擾素-α和口服化療藥，尚無(wú)針對(duì)CNL基因突變的標(biāo)準(zhǔn)治療。本例患者CSF3RT618I突變（+）和SETBP1突變（-），疾病處于慢性期。給予羥基脲和干擾素-α治療3年余，療效評(píng)價(jià)為病情穩(wěn)定。

圖1 血涂片示分葉核粒細(xì)胞 （瑞氏-姬姆薩染色×400）Figure 1 Blood smear shows segmented neutrophils(Wright-Giemsa× 400)

圖2 骨髓穿刺示分葉核粒細(xì)胞增生為主 （瑞氏-姬姆薩染色×400）Figure 2 Bone marrow aspiration reveals predominance of myeloid lineage(Wright-Giemsa×400)

圖3 骨髓活檢示顯著增生性骨髓像 （Hamp;E×200）Figure 3 Bone marrow biopsy reveals a markedly hypercellular marrow(Hamp;E×200）

圖4 脾臟病理示成熟中性粒細(xì)胞彌漫浸潤(rùn) （Hamp;E×200）Figure 4 Diffuse mature neutrophil infiltration in the spleen(Hamp;E×200)

小結(jié) 近年來(lái)，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的主要生長(zhǎng)因子基因CSF3R突變：膜近側(cè)區(qū)突變CSF3RT618I和截?cái)嗤蛔僀SF3RT615A的出現(xiàn)，使得CNL的診斷有了突破性的進(jìn)展。上述突變分別發(fā)生在CSF3R的特征性區(qū)域，導(dǎo)致下游激酶信號(hào)優(yōu)先通過(guò)SRC家族TNK2或JAK激酶?jìng)鲗?dǎo)［1-2］。另外，SETBP1是與CNL預(yù)后相關(guān)的突變基因，SETBP1突變陽(yáng)性的CNL患者比陰性患者具有更高的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和更差的預(yù)后?；蚪M的不穩(wěn)定性和具有轉(zhuǎn)化能力的額外致癌基因突變，如SETBP1突變的出現(xiàn)，解釋了CNL會(huì)發(fā)生進(jìn)展加速和急變的原因［3］。

[1]Maxson JE,Gotlib J,Pollyea DA,et al.Oncogenic CSF3R mutations in chronic neutrophilic leukemia and atypical CML[J].N Engl J Med,2013, 368(19):1781-1790.

[2]Gotlib J,Maxson JE,George TI,et al.The new genetics of chronic neutrophilic leukemia and atypical CML:implications for diagnosis and treatment[J].Blood,2013,122(10):1707-1711.

[3]Elliott MA,Tefferi A.Chronic neutrophilic leukemia 2014:update on diagnosis,molecular genetics,and management[J].Am J Hematol, 2014,89(6):651-658.

（2017-04-20收稿）（2017-06-09修回）

（編輯：孫喜佳 校對(duì)：鄭莉）

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腫瘤中心血液科（濟(jì)南市250012）

秦雪梅 qxmzqw21@126.com

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.21.465

楊慧 專(zhuān)業(yè)方向?yàn)檠翰≡\斷與治療。E-mail：yanghui9110@163.com