亓雨禾+楊燕文

[摘要]乳房假體相關(guān)的間變性大細胞淋巴瘤是一種非常罕見的疾病。該疾病不同于一般的淋巴瘤，是一種主要在局部表現(xiàn)的、預(yù)后較好的T細胞非霍奇金淋巴瘤。隨著對這一疾病認識的普及，相應(yīng)病例報道增多。本文就該疾病的流行病學(xué)、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷和治療等加以綜述，方便大家學(xué)習(xí)認識這一罕見病，并在臨床工作中加以重視。

[關(guān)鍵詞]乳房假體；間變性大細胞淋巴瘤

[中圖分類號]R655.8 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2017）10-0127-04

Abstract： Breast implant associated-anaplastic large cell lymphoma （BIA-ALCL） is a rare disease. It has been recently recognized as a distinct entity. The aim of this paper is try to review the epidemiology， pathogenesis， clinical features and treatment of the disease， with an attempt to increase awareness of surgeons and physicians to improve early detection rates.

Key words： breast implant； anaplastic large cell lymphoma

乳房假體相關(guān)的間變性大細胞淋巴瘤（BIA-ALCL）是一種罕見的、與乳房假體相關(guān)的，CD30陽性，ALK陰性，T細胞非霍奇金淋巴瘤。它的發(fā)生率很低，約為1/300萬到1/50萬[1-2]。第1例BIA-ALCL是在1997年被報道的，在乳房假體隆乳出現(xiàn)的35年后。自2011年美國食品和藥品管理局（FDA）提示這一假體相關(guān)疾病以來，相關(guān)報道愈來愈多。2016年，WHO將BIA-ALCL作為一個獨立的臨床分類，從其它類型的ALCL區(qū)別開來[3]。NCCN和整形外科基金會（Plastic Surgery Foundation）均發(fā)布疾病相關(guān)信息來幫助醫(yī)生們更好地了解這一疾病，以便能及時地對患者進行診斷和治療[4]。2017年3月，F(xiàn)DA又再次就此疾病發(fā)布白皮書，就2011年后收集的數(shù)據(jù)進行了總結(jié)。

由于這一疾病的發(fā)病率極低，對于其研究仍非常有限。尤其在國內(nèi)，至今仍無1例報道?，F(xiàn)就對這一罕見病的基本情況做一個綜述，希望能進一步引起重視，對相關(guān)疾病的臨床診斷和治療帶來幫助。

1 流行病學(xué)

至2017年2月，F(xiàn)DA收到的BIA-ALCL報道共359例，其中有9例死亡。由于放置乳房假體總?cè)藬?shù)無法準確測算，因此各個報道的發(fā)病率從1/3 000 000至1/500 000不等[5-6]，所統(tǒng)計的發(fā)病率在近年有所提高，可能和這一疾病被更多臨床醫(yī)生認識有關(guān)。而在未置入假體的人群中，也有發(fā)生乳房ALCL的可能，不過發(fā)生率極低，在每1 000 000個乳房惡性腫瘤患者中有6例[7]。在所有成人非霍奇金淋巴瘤中，BIA-ALCL約占2%～3%，在所有乳房腫瘤中約占0.5%[8]。且發(fā)生在乳房的淋巴瘤90%是B細胞原發(fā)性乳房淋巴瘤。其他濾泡性淋巴瘤淋巴、胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫和Sezary綜合征也被認為和乳房假體的置入有關(guān)[9-11]。

從置入假體到發(fā)病的間隔時間自4個月至44年均有報道[5]，平均8～11年[12-13]。發(fā)病的平均年齡在52歲（29～87歲）[12]。對于不同原因放入假體的，無論隆乳術(shù)后（43.34%）還是乳房再造術(shù)后（56.00%）的患者，患病率并無顯著差異[12]。就現(xiàn)有收集到的提供假體信息的數(shù)據(jù)顯示，88%（203/231）患者取出的是毛面假體，12%是光面假體（28/231），毛面假體所占比例較之前統(tǒng)計的有所降低[12]。而鹽水假體和硅膠假體的數(shù)量則并無明顯區(qū)別，鹽水假體占40%（126/312），硅膠假體占60%（186/312）。還有少量報道假體表面材料的，硅膠和聚氨酯的假體也并無顯著差異[14]。

2 發(fā)病機制

BIA-ALCL的病因迄今為止尚不明確，不過有研究表明這一疾病的發(fā)生可能和亞臨床的感染，假體表面生物膜的形成有關(guān)。假體包膜或者引流淋巴結(jié)內(nèi)的慢性炎癥引起局部淋巴細胞浸潤，在一些細胞因子產(chǎn)物的協(xié)同作用下，刺激惡性克隆的發(fā)生[15]。ALCL和皮膚T細胞淋巴瘤之間相似的免疫表型和細胞因子譜，提示兩者可能有密切的關(guān)系，可能有遺傳易感性。Terrier等認為BIA-ALCL可能和硬皮病一樣，在一些遺傳易感的人群，由于局部假體或其他因素的協(xié)同作用，慢性激活了局部或全身的免疫系統(tǒng)，從而導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生[16]。Kadin等通過研究1例乳房再造術(shù)后出現(xiàn)遲發(fā)性血清腫的患者，提出一種新的可能就是BIA-ALCL可能是CD30+T細胞淋巴組織增生異常的終末階段[17]。有學(xué)者通過豬的體內(nèi)實驗以及對取出的人的乳房假體包膜的檢測，觀察到乳房假體周圍的慢性細菌生物膜感染使得T細胞反應(yīng)增加，推測慢性細菌生物膜可能和這種淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)[18]。根據(jù)現(xiàn)有BIA-ALCL患者放置的假體情況，有88%～100%的患者，至少放過一個毛面假體[12]。有研究提示，假體包膜內(nèi)富含Th17 T細胞，是細胞免疫系統(tǒng)的一部分，與炎癥相關(guān)，尤其毛面假體的含量高于光面假體。硅或硅顆粒，或者和其他自體蛋白結(jié)合后，可能激發(fā)特定抗原，引起Th1/Th17免疫反應(yīng)，能和BIA-ALCL的發(fā)生有關(guān)[19]。

雖然統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示鹽水假體和硅膠假體在疾病的發(fā)生中并無顯著差異，不過實驗顯示硅膠降解的顆粒有一定組織毒性，會引起局部組織的纖維化和炎癥。并有部分病例在切除的標本中發(fā)現(xiàn)硅膠粒子，因此，硅膠對BIA-ALCL的發(fā)生有無影響，有待進一步研究[20-21]。endprint

3 臨床表現(xiàn)

乳房假體相關(guān)的間變性大細胞淋巴瘤，最常見表現(xiàn)是遲發(fā)性的假體周圍血清腫（48%～70%），假體周圍的血清腫或積液會引起乳房的腫脹，僅少部分患者有疼痛的表現(xiàn)，多數(shù)不伴有嚴重的不適，因此患者往往不能及時引起重視。一般出現(xiàn)癥狀到接收治療的間隔時間都很長，但這并沒有導(dǎo)致疾病的擴散，也不影響預(yù)后。其他較常見的臨床表現(xiàn)還包括局部可捫及的腫塊（17%～31%），伴或不伴淋巴結(jié)腫大，以及并不常見的疼痛（21%）、紅斑（14%）、包膜攣縮（7%）、皮膚病損（7%）、發(fā)熱（7%）和全身癥狀等[14，21-22]。這一疾病的臨床表現(xiàn)主要分兩大類，一類是以血清腫或假體周圍滲液為表現(xiàn)的，另一類是以腫塊為表現(xiàn)的，兩者可以合并出現(xiàn)，不伴有腫塊者的預(yù)后要明顯好于有腫塊者[23]。

4 診斷

對于懷疑BIA-ALCL的患者，首選進行超聲檢查，可以檢查假體周圍是否有積液或腫塊，以及局部淋巴結(jié)的情況。如果結(jié)果不明確可以再行MRI檢查。對于積液可以細針穿刺抽出滲出液，對于腫塊或淋巴結(jié)可以進行穿刺活檢，取出的標本進行組織學(xué)、微生物學(xué)、細胞學(xué)等檢測。抽出液體的微生物學(xué)檢查結(jié)果一般為陰性。免疫組化檢測，ALK-1陰性和CD30陽性，STAT3表達有助于BIA-ALCL的診斷[24-25]。Adrada等[26]對44例BIA-ALCL及其輔助檢查的情況進行研究，結(jié)果顯示，超聲、CT、MRI和PET，對于檢測積液為主要表現(xiàn)的患者的敏感性分別為84%、55%、82%和38%，檢測腫塊的敏感性分別為46%、50%、50%和64%。鉬靶檢查對積液或腫塊這兩種表現(xiàn)并無差異，敏感性為73%，特異性為50%。并提出這一敏感性可能和檢測者對BIA-ALCL這一罕見病的認識不夠有關(guān)。對于BIA-ALCL患者，建議做一個骨髓活檢，來和其他種類的淋巴瘤鑒別。對于有捫及腫塊的患者，則建議術(shù)前進行PET檢查，以明確全身情況[27]。Laurent等[23]發(fā)現(xiàn)，腫塊型和滲液型兩種不同表現(xiàn)腫瘤的細胞病理切片有不同的表現(xiàn)，可以對后續(xù)的治療和預(yù)后有一定的提示意義。

5 治療

對于BIA-ALCL治療，目前公認的就是進行假體的取出和包膜及病變的切除，考慮到在BIA-ALCL患者中有4.6%的雙側(cè)病變發(fā)生率，建議手術(shù)時同時取出對側(cè)假體和包膜，并且不建議再次置入新的假體。需要切除的病變組織包括假體、包膜、局部腫塊和滲液，以及累及的淋巴結(jié)。無論對于哪種類型的患者，哪怕僅在積液中找到腫瘤細胞，都需要切除所有病變組織，并確保切緣陰性。由于病例數(shù)較少，局部的淋巴結(jié)清掃是否有利于預(yù)后，并沒有一個明確的結(jié)論[22]。對于沒有腫塊的BIA-ALCL患者，單純的外科手術(shù)治療就可獲得很好的治療效果，術(shù)后復(fù)發(fā)率低，生存時間長。而對于伴有腫塊的患者，無論是術(shù)前捫及還是在術(shù)中發(fā)現(xiàn)的，外科手術(shù)后均有較高的復(fù)發(fā)率，因此，建議給予更為激進的治療[24]。對BIA-ALCL單獨進行化療，復(fù)發(fā)率達到54.5%，因此，不同于其他淋巴瘤的治療，不建議對BIA-ALCL患者僅進行化療。對于腫塊型的患者，在假體取出、病變切除后進行化療。最常用的化療方案是CHOP（環(huán)磷酰胺，多柔比星，長春新堿，潑尼松龍），可以加用依托泊苷（CHOEP）來獲得更好的效果，不過該方案毒性較大，可能對于大多數(shù)年老的患者并不適用。NCCN推薦的CHOP治療是14d或21d一個療程[4]。胸壁的放療并不作為常規(guī)的治療手段，一般在切緣陽性或無法切除的患者中應(yīng)用。骨髓移植干細胞治療可用于侵襲性轉(zhuǎn)移性疾病。

除了這些傳統(tǒng)的治療手段，針對BIAALCL的一些特征性的靶點藥物也在開發(fā)中。如對于STAT3陽性的患者，一些組蛋白脫乙酰酶抑制劑，如：帕比司他（Panobinostat）、羅米地辛（Romidepsin）、伏立諾他（vorinostat），用來治療ALCL的臨床實驗正在進行中。對于CD30+的患者，一些免疫靶向治療（本妥昔單抗）也在研究實驗中。JAK/STAT3信號通路的酪氨酸激酶抑制劑（蘇尼替尼 sunitinib）在該類腫瘤中的應(yīng)用有待進一步研究[28]。有學(xué)者對BIA-ALCL新鮮組織標本進行細胞培養(yǎng)，建立了T細胞乳腺淋巴瘤（TLBR）細胞培養(yǎng)系（TLBR-1至TLBR-3），有助于新治療方法的測試[29]。

6 隨訪和預(yù)后

NCCN推薦對于切除后沒有腫瘤殘留的患者，在兩年內(nèi)3～6個月隨訪1次，每6個月做1次CT或PET-CT。兩年后，根據(jù)臨床指征決定隨訪間隔，而對于BIA-ALCL術(shù)后的乳房再造時機并沒有一個明確的共識[2，4]。在完全去除假體和病變的患者，有6%～11%會復(fù)發(fā)，中位生存期為12～13年。術(shù)后是否化療并不改變總生存期和無進展生存期[22]。對于以積液為主要表現(xiàn)和以腫塊為主要表現(xiàn)的患者，其預(yù)后有顯著差異，前者的預(yù)后要明顯好于后者。

7 預(yù)防

雖然BIA-ALCL是個比較罕見的疾病，不過仍需要在假體放置術(shù)前告知患者這一風(fēng)險。FDA還規(guī)定在假體包裝上增加置入假體有患BIA-ALCL風(fēng)險的文字性提示。對于無癥狀的患者，并不建議篩查和預(yù)防性的假體取出。由于這一疾病的病因和易感因素并不明確，所以尚沒有公認的預(yù)防措施。對于發(fā)病患者絕大部分使用過毛面假體這一情況，仍需要結(jié)合患者的易感性等具體分析。對于有研究提示細菌生物膜與疾病發(fā)生的關(guān)系，在放置假體時的無菌操作和皮膚的準備，以及抗生素的預(yù)防、沖洗等需引起重視[30]。需要指出的是，雖然我們要對這一腫瘤引起足夠的重視，不過其發(fā)病率還是非常低的，不應(yīng)過度恐慌。

8 其他置入物周圍淋巴瘤

除了乳房假體相關(guān)的淋巴瘤，其他含有硅成分的置入物也有相關(guān)淋巴瘤的報道，比如心臟起搏器或除顫器，有報道3例在置入囊袋上發(fā)現(xiàn)的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）[31]；置入的心臟瓣膜也有相關(guān)B細胞淋巴瘤的散在報道[32]；睪丸陰莖假體也有相關(guān)大B細胞淋巴瘤的報道[33]；關(guān)節(jié)置換術(shù)、骨科假體置入術(shù)后，也有相關(guān)大B細胞淋巴瘤和ALCL的個案報道[34]。此外，在種植牙周圍也有CD30+淋巴瘤的發(fā)生[35]。這些置入物周圍淋巴瘤的發(fā)生，可能和被置入者的易感體質(zhì)有關(guān)。假體材料的置入，則對機體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，或協(xié)同引起了機體慢性免疫系統(tǒng)激活。具體的機制還有待進一步的研究。endprint

乳房假體相關(guān)的間變性大細胞淋巴瘤發(fā)病率很低，但由于每年進行假體隆乳或再造的患者越來越多，該疾病也越來越受到重視。希望臨床醫(yī)生、病理學(xué)家以及假體廠商等，能夠正確認識該疾病，及時搜集患者信息，以便能更好地對其發(fā)病機制等進行研究。

[參考文獻]

[1] Ye X，Shokrollahi K，Rozen WM，et al. Anaplastic large cell lymphoma （ALCL） and breast implants：Breaking down the evidence[J]. Mutat Res Rev Mutat Res，2014，762：123-132.

[2] Clemens MW，Miranda RN，Butler CE.Breast Implant Informed Consent Should Include the Risk of Anaplastic Large Cell Lymphoma[J].Plast Reconstr Surg，2016，137（4）：1117-1122.

[3] Swerdlow SH，Campo E，Pileri SA，et al.The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms[J].Blood，2016，127（20）：2375-2390.

[4]Clemens MW，Horwitz SM.NCCN Consensus Guidelines for the diagnosis and management of Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma [J].Aesthetic Surg J，2017，37（3）：285-289.

[5]Kaartinen I，Sunela K，Alanko J，et al.Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma-From diagnosis to treatment [J].Eur J Surg Oncol，2017，43（8）：1385-1392.

[6]Doren EL，Miranda RN，Selber JC，et al.Epidemiology of Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma [J].Plast Reconstr Surg，2017，139（5）：1042-1050.

[7]Ben-nun O，Bitterman N，Tadmor T，et al.Anaplastic Large T-Cell Lymphoma Associated with Breast Implants-Rare Disease [J].Isr Med Assoc J，2017，19（6）：390-392.

[8]Miranda RN，Aladily TN，Princ MH，et al. Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma：long term follow up of 60 patients [J].J Clin Oncol，2014，32（2）：114-120.

[9] Kim B，Roth C，Young VL，et al. Anaplastic large cell lymphoma and breast implants： results from a structured Expert consultation process [J]. Plast Reconstr Surg，2011，128（3）：629–639.

[10]Engberg AK，Bunick CG，Subtil A，et al.Development of a plaque infiltrated with large CD30+T cells over a silicone-containing device in a patient with history of Sezary syndrome [J].J Clin Oncol，2013，31（6）：e87–89.

[11]Sendagorta E，Ledo A.Sezary syndrome in association with silicone?breast implant[J].J Am Acad Dermatol，1995，33（6）：1060-1061.

[12]Ramos-gallardo G，Cuenca-pardo J，Rodríguez-olivares E，et al. Breast Implant and Anaplastic Large Cell Lymphoma Meta-Analysis [J].J Invest Surg，2017，30（1）：56-65.

[13]Johnson L，O'Donoghue JM，Mclean N，et al.Breast implant associated anaplastic large cell lymphoma： The UK experience. Recommendations on its management and implications for informed consent [J]. Eur J Surg Oncol，2017，43（8）：1393-1401.endprint

[14]Gidengil CA，Predmore Z，Mattke S，et al. Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma：a systematic review[J].Plast Reconstr Surg，2015，135（3）：713-720.

[15]Lazzeri D，Agostini T，Bocci G，et al. ALK-1-negative anaplastic large cell lymphoma associated with breast implants： a new clinical entity [J]. Clin Breast Cancer，2011，11（5）：283-296.

[16]Terrier B，Chaara W，Dufat L，et al.Serum biomarker signature identifies patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma associated with cryoglobulinemia vasculitis in chronic HCV infection [J].Autoimmun Rev，2014，13（3）：319-326.

[17]Kadin ME， Morgan J，Xu H，et al. CD30+T Cells in Late Seroma May Not Be Diagnostic of Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma [J]. Aesthet Surg J，2017，37（7）：771-775.

[18]Hammond D C.Chronic biofilm infection in breast implants is associated with an increased T-cell lymphocytic infiltrate： implications for breast implant-associated lymphoma [J].Plast Reconstr Surg，2015，135（2）：319-329.

[19]Wolfram D， Rabensteiner E，Grundtman C，et al.T regulatory cells and TH17 cells in peri-silicone implant capsular fibrosis [J].Plast Reconstr Surg，2012，129（2）：327e-337e.

[20]Bizjak M，Selmi C，Praprotnik S，et al.Silicone implants and lymphoma：The role of inflammation [J].J Autoimmun，2015，65：64-73.

[21]Alcala R，Llombart B，Lavernia J，et al.Skin involvement as the first manifestation of breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma： skin involvement as the first manifestation of breast implant-associated ALCL [J].J Cutan Pathol，2016，43（7）：602-608.

[22]Clemens MW，Medeiros LJ，Butler CE，et al.Complete surgical excision is essential for the management of patients with breast implant-associated anaplastic large-cell lymphoma [J].J Clin Oncol，2016，34（2）：160-168.

[23]Laurent C，Delas A， Gaulard P，et al.Breast Implant Associated Anaplastic Large cell Lymphoma：two distinct clinicopathological variants with different outcomes [J].Ann Oncol，2016，27（2）：306-314.

[24]Kim B，Predmore ZS，Mattke S，et al.Breast Implant–associated Anaplastic Large Cell Lymphoma：Updated Results from a Structured Expert Consultation Process [J]. Plast Reconstr Surg Glob Open，2015，3（1）：e296.

[25]Ohgami RS， Ma L，Merker JD，et al.STAT3 mutations are frequent in CD30+ T-cell lymphomas and T-cell large granular lymphocytic leukemia [J]. Leukemia， 2013， 27（11）：2244-2247.

[26]Adrada BE，Miranda RN，Rauch GM，et al.Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma： sensitivity， specificity， and findings of imaging studies in 44 patients [J].Breast Cancer Res Treat，2014，147（1）：1-14.endprint

[27]Mazzucco AE. Next steps for breast implant-associated anaplastic large-cell lymphoma [J]. J Clin Oncol， 2014， 32（21）：2275-2276.

[28]Crescenzo R，Abate F，Lasorsa E，et al.Convergent Mutations and Kinase Fusions Lead to Oncogenic STAT3 Activation in Anaplastic Large Cell Lymphoma [J].Cancer Cell，2015，27（4）：516-532.

[29]Lechner MG，Megiel C，Church CH，et al.Survival signals and targets for therapy in breast implant-associated ALK--anaplastic large cell lymphoma [J].Clin Cancer Res，2012，18（17）：4549-4559.

[30]Alderman A，Gutowski K， Ahuja A，et al.ASPS Clinical Practice Guideline Summary on Breast Reconstruction with Expanders and Implants [J]. Plast Reconstr Surg，2014，134（4）：648e.

[31]Moruzzo D，Bindi M，Bongiorni MG，et al.A rare case of non-Hodgkin lymphoma in a pacemaker pocket [J].Leuk lymphoma，2009，50（8）：1384-1385.

[32]Farah FJ，Chiles CD.Recurrent primary cardiac lymphoma on aortic valve allograft： implications for therapy [J].Tex Heart Inst，2014，41（5）：543-546.

[33]Cheah CY，Wirth A，Seymour JF. Primary testicular lymphoma [J].Blood，2014， 123（4）：486-493.

[34]Sanchez-Gonzalez B，Garcia M，Montserrat F.Diffuse large B-cell lymphoma associated with chronic inflammation in metallic implant [J].J Clin Oncol，2013，31（10）：e148-151.

[35]Yoon HJ，Choe JY，Jeon YK.Mucosal CD30-Positive T-Cell Lymphoproliferative Disorder Arising in the Oral Cavity Following Dental Implants： Report of the First Case [J].Int J Surg Pathol，2015， 23（8）：656-661.

[收稿日期]2017-07-10 [修回日期]2017-08-19

編輯/李陽利endprint