張會愛， 朱新功

揚州大學(xué)附屬泰興人民醫(yī)院消化科，江蘇 揚州 225400

抗磷脂抗體與原發(fā)性膽汁性肝硬化相關(guān)性的薈萃分析

張會愛， 朱新功

揚州大學(xué)附屬泰興人民醫(yī)院消化科，江蘇 揚州 225400

目的評價抗磷脂抗體(antiphospholipid antibodies, APL)和原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)的相關(guān)性。方法計算機檢索PubMed、Medline Embase、CNKI及萬方數(shù)據(jù)庫，獲取APL與 PBC關(guān)聯(lián)性的研究，APL包括抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibodies, ACL)、抗β2GPⅠ抗體(anti-beta 2-glycoproteinⅠantibody, anti-β2GPⅠ)和狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant, LA)。結(jié)果共納入PBC與ACL、抗β2GPⅠ抗體關(guān)聯(lián)的文獻6篇，沒有發(fā)現(xiàn)LA陽性的文章，累計PBC患者380例，健康對照組495名，自身免疫性肝炎(antoimmune hepatitis, AIH)165例，原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)78例。Meta分析結(jié)果表明，PBC患者ACL和抗β2GPⅠ抗體陽性率均明顯高于健康對照組(OR=12.06，95%CI: 3.61～40.26；OR=38.46，95%CI: 16.16～91.55)。PBC患者ACL和抗β2GPⅠ抗體陽性率均低于AIH患者(OR=0.43，95%CI: 0.26～0.71；OR=0.48，95%CI: 0.32～0.73)，與PSC相比，兩種抗體陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.91，95%CI: 0.98～3.71；OR=1.27，95%CI: 0.55～2.97)。結(jié)論PBC與ACL和抗β2GPⅠ抗體存在顯著關(guān)聯(lián),它在PBC發(fā)展進程中所起的作用有待進一步研究。

原發(fā)性膽汁性肝硬化；抗磷脂抗體；抗心磷脂抗體；抗β2GPⅠ抗體

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一種慢性膽汁淤積性肝病，好發(fā)于中年婦女，該病以肝內(nèi)小膽管進行性破壞及患者血清中出現(xiàn)抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody, AMA)等多種自身抗體為主要特征[1]?？沽字贵w (antiphospholipid antibodies, APL)是一種針對磷脂、磷脂結(jié)合蛋白或兩者復(fù)合物的自身抗體的統(tǒng)稱，主要包括抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibodies, ACL)、抗β2GPⅠ抗體(anti-beta 2-glycoproteinⅠantibody, anti-β2GPI)和狼瘡抗凝物( lupus anticoagulant,LA)，常用于抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome, APS)的診斷和鑒別診斷[2-3]。研究[4]發(fā)現(xiàn)，自身免疫性肝病患者常有APL陽性，主要是ACL和 抗β2GPⅠ抗體陽性，但在PBC中的陽性情況國內(nèi)相關(guān)研究甚少，因此，我們對國內(nèi)外有關(guān)的研究結(jié)果進行 Meta 分析，評價APL在PBC中的陽性率，并與健康對照組、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)、原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)中APL的陽性率進行比較，為PBC的病因機制研究提供一定的科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻檢索通過計算機檢索PubMed、Medline Embase、CNKI及萬方數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為：抗磷脂抗體、抗心磷脂抗體、抗β2GPⅠ抗體、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫性肝病，英文檢索詞為：antiphospholipid antibodies，anticardiolipin antibodies，anti-beta 2-glycoproteinⅠantibody，primary biliary cirrhosis，autoimmune hepatitis，primary sclerosing cholangitis和‘a(chǎn)utoimmune liver disease。檢索年限從建庫至 2016年10月。

1.2文獻納入及排除標準納入標準：(1)公開發(fā)表的內(nèi)容涉及APL與PBC、AIH、PSC關(guān)系的病例對照研究或隊列研究；(2)各文獻研究假設(shè)及研究方法相似，診斷PBC標準均符合2000年美國肝病協(xié)會的指導(dǎo)建議[5]；(3)文獻需提供APL的具體數(shù)值或陽性率，APL測定方法相同，至少包括IgM、IgA、IgG中的一種。排除標準：(1)文獻數(shù)據(jù)不完整，無法提取相關(guān)數(shù)據(jù)；(2)沒有對照組；(3)病例報道、摘要、社論、綜述及動物實驗被排除。

1.3入選文獻的質(zhì)量評價通過檢索與題目有關(guān)的所有文獻，篩選出符合納入標準的相關(guān)研究，并利用觀察性研究的質(zhì)量評價標準進行質(zhì)量評價。在觀察性研究的 Meta 分析中使用質(zhì)量評分是一個有爭議的問題，因為分數(shù)可能不表明研究的真實性。納入研究的質(zhì)量評估標準包括是否對研究人群進行合理描述、是否設(shè)置適當?shù)膶φ战M、是否有適當?shù)腁PL的測定方法、需要提取的數(shù)據(jù)是否完整。根據(jù)質(zhì)量評估標準進一步篩選文獻。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用Revman 5.3軟件對結(jié)果進行分析，本研究評價PBC與APL聯(lián)系強度指標采用比值比(OR)及其95%CI，對納入分析的各研究結(jié)果進行異質(zhì)性分析，若異質(zhì)性檢驗結(jié)果P>0.1，I2≤50%表示多個研究具有同質(zhì)性，采用Mantel-Haenszel法固定效應(yīng)模型進行分析；若P≤0.1，多個研究不具有同質(zhì)性，首先進行異質(zhì)性分析和處理，若仍無消除異質(zhì)性的資料，可選擇Der Simonian-Laird 隨機效應(yīng)模型進行分析。合并P≤0.05，多個研究的合并效應(yīng)量有統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05，合并效應(yīng)量無統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索去除重復(fù)文獻后，共查到356篇文獻，通過閱讀題目和摘要，223篇與研究不相關(guān)被排除，119篇為病例報道、綜述、社論被排除，3篇因沒有全文被排除，通過閱讀全文，并進行文獻質(zhì)量評價，最終共納入6篇文獻[4-9]。

2.2納入研究的一般特征最終共納入6篇關(guān)于ACL和抗β2GPⅠ抗體陽性率的研究，沒有發(fā)現(xiàn)LA陽性的研究，這些研究中都包含PBC患者，另外還有健康對照組、AIH及PSC中的一個或多個數(shù)據(jù)， 總體而言，共納入PBC患者549例，健康對照組495名，AIH患者165例，PSC患者78例，納入研究中PBC患者例數(shù)從14例到209例不等，女性多見，年齡53.7～58歲，具體分組及ACL和抗β2GPⅠ抗體的陽性情況詳見表1。

表1 納入研究的一般特征Tab 1 Characteristics of included studies

2.3ACL

2.3.1 PBC與健康對照組：納入5篇文獻[4,6-9]的異質(zhì)性檢驗示P=0.009,I2=70%，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果表明,PBC患者ACL陽性率明顯高于健康對照組(32.4%vs2.8%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=12.06，95%CI: 3.61～40.26，P<0.0001)(見圖1)。

2.3.2 PBC與AIH：PBC患者ACL陽性率明顯低于AIH患者(20.8%vs43.6%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.43，95%CI: 0.26～0.71，P=0.0009)。研究之間的異質(zhì)性檢驗差異無顯著性(P=0.48，I2=0)(見圖2)。

2.3.3 PBC與PSC：PBC與PSC患者ACL陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(29.7%vs19.2%，OR=1.91，95%CI: 0.98～3.71，P=0.06)。研究之間的異質(zhì)性檢驗差異無顯著性(P=0.44，I2=0)(見圖3)。

圖1 PBC患者與健康對照者血清中ACL的陽性率比較

圖2 PBC與AIH患者血清中ACL的陽性率比較

圖3 PBC與PSC患者血清中ACL的陽性率比較Fig 3 Comparison of the positive rate of ACL in serum between PBC patients and PSC patients

2.4抗β2GPⅠ抗體

2.4.1 PBC與健康對照組：PBC患者抗β2GPⅠ抗體陽性率明顯高于健康對照組(35.9%vs0.61%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=59.67，95%CI: 21.23～167.72，P<0.0001)。研究之間的異質(zhì)性檢驗差異無顯著性(P=0.47，I2=0)(見圖4)。

圖4 PBC患者與健康對照組血清中抗β2GPⅠ抗體的陽性率比較Fig 4 Comparison of the positive rate of anti-β2GPⅠ in serum between PBC patients and healthy controls

2.4.2 PBC與AIH：PBC患者抗β2GPⅠ抗體陽性率明顯低于AIH患者(28.1%vs52.7%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.48，95%CI: 0.32～0.73，P=0.0006)。研究之間的異質(zhì)性檢驗提示P=0.12，I2=48%，異質(zhì)性<50%可以接受(見圖5)。

圖5 PBC與AIH患者血清中抗β2GPⅠ抗體的陽性率比較Fig 5 Comparison of the positive rate of anti-β2GPⅠ in serum between PBC patients and AIH patients

2.4.3 PBC與PSC：PBC與PSC患者抗β2GPⅠ抗體陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(14.4%vs11.5%，OR=1.27，95%CI: 0.55～2.97,P=0.58)。研究之間的異質(zhì)性檢驗差異無顯著性(P=0.71，I2=0)(見圖6)。

2.5發(fā)表偏倚各組漏斗資料圖均表現(xiàn)為基本對稱，絕大部分點均位于95%信區(qū)間內(nèi)，表明文章無明顯發(fā)表偏倚(見圖7)。

圖6 PBC與PSC患者血清中抗β2GPⅠ抗體的陽性率比較Fig 6 Comparison of the positive rate of anti-β2GPⅠ in serum between PBC patients and PSC patients

圖7 抗磷脂抗體與PBC關(guān)聯(lián)的漏斗圖Fig 7 Antiphospholipid antibodies associated with PBC funnel figure

3 討論

近年來，APL與慢性肝病的關(guān)系引起重視，但主要集中在病毒性肝病、酒精性肝病及肝硬化等方面[11]，APL與自身免疫性肝病(特別是PBC)的關(guān)系報道不多。目前PBC的病因及確切的發(fā)病機制仍不明確，血清學(xué)及組織學(xué)特征強烈提示該病與免疫系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)，其血清中可出現(xiàn)多種抗體[12]。近年來研究[10]表明，除了AMA、抗GP120、抗SP100等與PBC密切相關(guān)的抗體外，PBC患者體內(nèi)還可以檢測到一些與其他自身免疫性疾病密切相關(guān)的抗體，其中就包括與抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome, APS)密切相關(guān)的APL，后者包括抗ACL抗體和抗β2GPⅠ抗體兩種形式，PBC合并APS病例很少見，但有研究[12]表明，75%的PBC患者檢測出APL陽性，并與肝臟炎癥程度和預(yù)后相關(guān)，但沒有APS的臨床表現(xiàn)[13]。

本薈萃分析顯示,PBC患者年齡53.7～58歲，女性多見。PBC患者抗ACL抗體和抗β2GPⅠ抗體陽性率分別為32.4%和35.9%，明顯高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。與AIH、PSC患者的組間比較顯示，PBC患者抗ACL抗體和抗β2GPⅠ抗體陽性率均低于AIH患者，PBC與PSC患者抗ACL抗體和抗β2GPⅠ抗體陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。抗ACL抗體和抗β2GPⅠ抗體有促進血栓形成的作用，有研究[13]表明，AIH患者APL陽性血栓性并發(fā)癥發(fā)生趨勢高于APL陰性患者，但是否作為致病性抗體參與PBC的病理過程，在國外學(xué)者中尚存在爭議[14]。PBC患者APL陽性的臨床意義有待進一步研究，有文獻[4]指出，PBC患者APL陽性可能與膽管周圍小血管病變有關(guān)，從而進一步導(dǎo)致了PBC的發(fā)病及門靜脈高壓，因此，APL陽性不僅僅是PBC的附帶現(xiàn)象，同時可能參與了PBC的發(fā)病。

綜上，APL在PBC中普遍存在，APL在PBC肝病發(fā)展進程中所起的作用尚不明確。本研究只納入了6篇研究，大部分都是國外研究，中國人群PBC患者具有不同于其他人群的遺傳易感性，可能由于環(huán)境因素和遺傳易感性的不同導(dǎo)致不同國家人群中抗ACL抗體和抗β2GPⅠ抗體陽性率存在差異，APL在PBC中的表達及臨床意義仍有待大規(guī)模、多中心的隨機對照試驗進一步證實。

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(責任編輯：王全楚)

Therelationshipbetweenantiphospholipidantibodiesandprimarybiliarycirrhosis:aMeta-analysis

ZHANG Huiai, ZHU Xingong

Department of Gastroenterology, Taixing People’s Hospital Affiliated to Yangzhou University, Yangzhou 225400, China

ObjectiveTo assess the relationship between antiphospholipid antibodies (APL) and primary biliary cirrhosis (PBC).MethodsStudies evaluating the relationship between PBC and APL [including anticardiolipin antibodies (ACL), anti-beta 2-glycoproteinⅠantibody (anti-β2GPⅠ), lupus anticoagulant (LA) antibodies]were systematically searched in the PubMed， Medline Embase， CNKI and Wanfang Database.ResultsA total of 6 studies [(380 patients with PBC, 495 healthy controls, 165 patients with antoimmune hepatitis (AIH) and 78 patients with primary sclerosing cholangitis (PSC)] were included in the study on the prevalence of APL and showed that PBC were significantly associated with the presence of ACL and anti-β2GPⅠ, ACL and anti-β2GPⅠwere found more frequently in PBC compared with health controls (OR=12.06, 95%CI: 3.61-40.26;OR=38.46, 95%CI: 16.16-91.55); ACL and anti-β2GPⅠ prevalence were lower in PBC compared with AIH (OR=0.43, 95%CI: 0.26-0.71;OR=0.48, 95%CI: 0.32-0.73); there was no significance between PBC and PSC (OR=1.91, 95%CI: 0.98-3.71;OR=1.27, 95%CI: 0.55-2.97).ConclusionPBC is significantly associated with ACL and anti-β2GPⅠ positivity, the clinical relevence should be further studied.

Primary biliary cirrhosis; Antiphospholipid antibodies; Anticardiolipin antibodies; Anti-beta 2-glycoproteinⅠ antibody

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.012

張會愛，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：自身免疫性肝病。E-mail: zhanghuiai520@163.com

R575.2

A

1006-5709(2017)11-1246-05

2016-12-27