王 濤，閔智乾，劉 輝，周理乾，黃范利

(1.陜西省人民醫(yī)院放射科；2.磁共振室，陜西 西安 710068)

乳腺癌微鈣化X線特征與其分子分型的相關(guān)性分析

王 濤1，閔智乾2，劉 輝1，周理乾1，黃范利1

(1.陜西省人民醫(yī)院放射科；2.磁共振室，陜西 西安 710068)

目的探討乳腺癌微鈣化X線特征與其分子分型間的相關(guān)性。方法回顧性分析2013年1月至2016年10月陜西省人民醫(yī)院149例術(shù)前乳腺鉬靶X線檢查發(fā)現(xiàn)微鈣化并經(jīng)手術(shù)后病理證實(shí)為鈣化性乳腺癌患者的鉬靶X線影像及病理資料，分析微鈣化的X線特征與免疫組化分子分型間的相關(guān)性。結(jié)果單純鈣化在乳腺癌不同分子分型間的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=9.113，Plt;0.05)，鈣化主要見(jiàn)于Luminal A型及HER-2過(guò)表達(dá)型。乳腺癌病灶BI-RADS分類及微鈣化X線形態(tài)在乳腺癌不同分子分型間的分布均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2值分別為0.684、2.921、4.282、0.466、3.233、1.004、0.427、0.406，均Pgt;0.05)。簇狀和線樣及節(jié)段樣分布的微鈣化在乳腺癌不同分子分型間均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2值分別為14.919、19.024，均Plt;0.01)，簇狀鈣化最常見(jiàn)于HER-2過(guò)表達(dá)型，線樣及節(jié)段樣鈣化最常見(jiàn)于Luminal A型。微鈣化灶范圍在乳腺癌不同分子分型間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=9.210，Plt;0.05)，范圍≥2cm的微鈣化灶最常見(jiàn)于HER-2過(guò)表達(dá)型。結(jié)論乳腺癌微鈣化X線特征與分子分型間有一定的相關(guān)性，能為判斷腫瘤生物學(xué)行為及患者預(yù)后提供一定的參考價(jià)值。

乳腺癌；微鈣化；鉬靶X線攝影；分子分型

乳腺癌位居我國(guó)女性惡性腫瘤發(fā)病率第1位[1]。微鈣化是鈣化性乳腺癌及早期乳腺癌的一個(gè)非常重要且相對(duì)特征的X表現(xiàn)[2]。乳腺癌是一種異質(zhì)性較高的惡性腫瘤，不同分子分型的乳腺癌對(duì)治療的反應(yīng)性及治療后生存率也不同[3]。腫瘤的影像學(xué)特征源于其組織病理學(xué)基礎(chǔ)，通過(guò)分析其影像學(xué)特征性的表現(xiàn)與病理的相關(guān)性有助于初步判斷腫瘤的病理類型及生物學(xué)行為，從而為臨床制訂治療方案及判斷患者預(yù)后提供參考。本研究旨在通過(guò)觀察分析乳腺癌微鈣化的X線影像學(xué)特征，探討其與分子分型間的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1臨床資料

收集2013年1月至2016年10月陜西省人民醫(yī)院149例術(shù)前乳腺X線檢查發(fā)現(xiàn)微鈣化并經(jīng)本院手術(shù)后病理證實(shí)為鈣化性乳腺癌女性患者的術(shù)前X線影像及術(shù)后病理資料?；颊吣挲g21～78歲，中位年齡51歲。65例病變位于左側(cè)乳腺，77例病變位于右側(cè)乳腺，7例病變位于雙側(cè)乳腺。

1.2儀器和方法

1.2.1鉬靶X線攝影

使用美國(guó)HOLOGIC全數(shù)字化平板乳腺機(jī)，每例患者均行雙側(cè)乳腺頭尾位及內(nèi)外斜位攝片，必要時(shí)行局部病灶加壓放大攝片，攝片盡量包含部分胸大肌及腋窩。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)放射學(xué)院乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)。由2名專門從事乳腺影像診斷的高年資影像科醫(yī)生共同閱片，協(xié)商得出一致結(jié)論。

1.2.2病理組織檢查

手術(shù)當(dāng)日采集患者新鮮乳腺癌組織標(biāo)本用10%中性甲醛固定，經(jīng)石蠟包埋，切片(4μm)以備用。切片采用HE染色、免疫組化染色，免疫組化染色采用SP法。雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及低表達(dá)細(xì)胞增值細(xì)胞核抗原-67(Ki-67)為細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性染色，人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)細(xì)胞膜出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性染色。以陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比判斷陽(yáng)性表達(dá)強(qiáng)度：(-)，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)lt;10%；(+)，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)10%～30%；(++)，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)31%～50%；(+++)，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)gt;50%。HER-2(-)或(+)判定為陰性，(+++)判定為陽(yáng)性，(++)者采用HER-2 熒光原位雜交法(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)檢測(cè)。

1.2.3乳腺癌分子分型

參考2013年St.Gallen會(huì)議提出的乳腺癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)[4]。①Luminal A型：即免疫組織化學(xué)檢測(cè)ER陽(yáng)性或PR陽(yáng)性，HER-2陰性，Ki-67低表達(dá)(lt;20%)。②Luminal B型：免疫組織化學(xué)檢測(cè)ER陽(yáng)性或PR陽(yáng)性，HER-2陰性，Ki-67高表達(dá)(gt;20%)或者免疫組織化學(xué)檢測(cè)ER、PR及HER-2均為陽(yáng)性。③HER-2過(guò)表達(dá)型：免疫組織化學(xué)檢測(cè)ER、PR陰性，HER-2陽(yáng)性，Ki-67多為高表達(dá)。HER-2陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)是免疫組織化學(xué)檢測(cè)(+++)或FISH檢測(cè)陽(yáng)性。④基底細(xì)胞型(Basal-Like型)：Luminal A和Luminal B型相關(guān)基因均陰性。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以Plt;0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1病理結(jié)果

本組病例中浸潤(rùn)性癌111例(74.5%)，包括浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(infiltrating ductal carcinoma，IDC)94例，浸潤(rùn)性小葉癌(invasive lobular carcinoma，ILC)5例，其他類型12例。非浸潤(rùn)性癌38例(25.5%)，包括導(dǎo)管內(nèi)癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)36例，小葉原位癌2例。

2.2乳腺癌微鈣化X線表現(xiàn)及BI-RADS分類與分子分型的關(guān)系

本組病例中，病灶表現(xiàn)為單純鈣化63例(42.3%)，非單純鈣化86例(57.7%)。非單純鈣化病灶表現(xiàn)為鈣化伴腫塊55例(63.9%)，鈣化伴腺體結(jié)構(gòu)扭曲17例(19.8%)，鈣化伴局限性不對(duì)稱14例(16.3%)。BI-RADS分類3類9例(6.0%)，4類70例(47.0%)，5類70例(47.0%)。單純鈣化在乳腺癌不同分子分型間的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Plt;0.05)，單純鈣化最常見(jiàn)于Luminal A型和HER-2過(guò)表達(dá)型。BI-RADS分類結(jié)果在乳腺癌不同分子亞型間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pgt;0.05)，見(jiàn)表1。

表1 乳腺癌鈣化X線表現(xiàn)及BI-RADS分類與分子分型的關(guān)系[n(%)]

2.3乳腺癌微鈣化X線特征與分子分型的關(guān)系

本組病例的乳腺癌分子分型最常見(jiàn)為L(zhǎng)uminal A型(59例，39.6%)，其次分別為HER-2過(guò)表達(dá)型(49例，32.9%)、Luminal B型(33例，22.1%)、基底細(xì)胞型(8例，5.4%)。微鈣化X線形態(tài)在乳腺癌不同分子分型間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pgt;0.05)。微鈣化X線分布類型中簇狀鈣化和線樣及節(jié)段樣鈣化在乳腺癌不同分子分型間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Plt;0.01)，其中簇狀鈣化最常見(jiàn)于HER-2過(guò)表達(dá)型，線樣及節(jié)段樣鈣化最常見(jiàn)于Luminal A型。微鈣化灶范圍在乳腺癌不同分子分型間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Plt;0.05)，范圍≥2cm的微鈣化灶最常見(jiàn)于HER-2型，見(jiàn)表2。

表2 乳腺癌微鈣化X線特征與分子分型的關(guān)系[n(%)]

3 討論

3.1乳腺微鈣化的意義及X線檢查評(píng)價(jià)

乳腺癌微鈣化是指鈣化直徑在0.1～1.0mm，平均約0.3mm，乳腺癌中微鈣化的發(fā)生率約為50%[2]。乳腺癌鈣化可能是癌組織局部壞死、鈣鹽沉積和腫瘤細(xì)胞主動(dòng)分泌鈣質(zhì)的結(jié)果[5]。微鈣化是乳腺癌重要的X線征象，可以與腫塊同時(shí)存在，也可以是唯一的X線征象。乳腺鉬靶X線檢查是目前乳腺疾病篩查最常用及發(fā)現(xiàn)乳腺微鈣化最敏感的檢查方法[6]。典型微鈣化可以作為獨(dú)立診斷早期乳腺癌的依據(jù)，并且具有較高的特異性[7]。乳腺良、惡性病變均可發(fā)生鈣化，但研究表明乳腺惡性病變的鈣化率顯著高于良性病變且惡性鈣化特征與良性鈣化不同[8]。評(píng)價(jià)乳腺微鈣化的X線特征主要依據(jù)其形態(tài)、分布、大小、數(shù)目、可變性和范圍等，其中最重要的是微鈣化的形態(tài)和分布[5]。惡性微鈣化的形態(tài)通?？杀憩F(xiàn)為不定形、不均質(zhì)、細(xì)小多形性、線樣或分支樣及多種形態(tài)混合性鈣化，分布通?？杀憩F(xiàn)為彌漫、簇狀、線樣或節(jié)段樣、區(qū)域性和散在性分布[2]。

3.2乳腺癌分子分型的意義及與微鈣化的關(guān)系

乳腺癌各分子亞型間在基因特征、臨床特征、惡性程度、治療敏感性及預(yù)后方面均存在差異[9]。ER或PR表達(dá)陽(yáng)性即Luminal型乳腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療效果及預(yù)后較好，而ER或PR表達(dá)陰性即HER-2型或基底細(xì)胞型乳腺癌則內(nèi)分泌治療效果及預(yù)后均較差[10-11]。根據(jù)乳腺癌病灶在鉬靶上的影像特征推測(cè)其分子亞型有助于臨床對(duì)病變的治療及判斷患者的預(yù)后。有研究顯示乳腺癌微鈣化的形態(tài)與病理類型有相關(guān)性，IDC的主要鈣化形態(tài)為多形性和線狀鈣化，DCIS主要鈣化形態(tài)為顆粒狀和“V”形鈣化，簇狀鈣化的乳腺癌病灶浸潤(rùn)傾向顯著增加[2,5]。乳腺癌中微鈣化的形態(tài)和分布與病理免疫組化指標(biāo)ER、PR及HER-2的表達(dá)是否相關(guān)目前尚無(wú)定論，有研究顯示ER與乳腺癌鈣化相關(guān)，也有研究顯示ER與乳腺癌鈣化沒(méi)有相關(guān)性，但有較多文獻(xiàn)均發(fā)現(xiàn)HER-2過(guò)表達(dá)與乳腺癌鈣化有相關(guān)性[5,7-8,12]。本研究結(jié)果顯示單純鈣化在本組乳腺癌病灶中常見(jiàn)且在不同分子分型中的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，微鈣化主要見(jiàn)于Luminal A型及HER-2過(guò)表達(dá)型，原因可能與ER和HER-2蛋白表達(dá)有關(guān)。有研究報(bào)道乳腺癌微鈣化X線形態(tài)與ER、PR及HER-2的表達(dá)沒(méi)有相關(guān)性[13]。本研究結(jié)果也顯示微鈣化X線形態(tài)在乳腺癌不同分子分型間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示分析微鈣化的X形態(tài)可能僅有助于判斷病變的病理類型。微鈣化的分布可反映病變的惡性程度[8,14]。有研究表明術(shù)前乳腺鉬靶檢查中伴有惡性鈣化的患者腫瘤侵襲性更強(qiáng)，如組織學(xué)分級(jí)高、ER陰性、HER-2陽(yáng)性及淋巴結(jié)陽(yáng)性率高等[15]。本研究結(jié)果顯示簇狀鈣化和線樣及節(jié)段樣鈣化在乳腺癌不同分子分型間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中簇狀鈣化最常見(jiàn)于HER-2過(guò)表達(dá)型，線樣及節(jié)段樣鈣化最常見(jiàn)于Luminal A型，提示HER-2過(guò)表達(dá)型微鈣化表現(xiàn)為簇狀鈣化及Luminal A型微鈣化表現(xiàn)為線樣及節(jié)段樣鈣化者病灶侵襲性高，應(yīng)得到臨床醫(yī)生的重視。此外，本研究還觀察到乳腺癌微鈣化灶范圍在不同分子分型間也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，范圍≥2cm2的微鈣化灶最常見(jiàn)于HER-2型乳腺癌，這可能與本組患者中主要為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌有關(guān)，有研究表明浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌鈣化范圍與HER-2表達(dá)水平呈正相關(guān)[5]。

綜上所述，微鈣化是乳腺癌重要的鉬靶X線征象，其X線特征與分子分型間有一定的相關(guān)性，能間接反映腫瘤的分子生物學(xué)特性，術(shù)前通過(guò)對(duì)其鉬靶X征象進(jìn)行詳細(xì)分析，可以對(duì)臨床初步推測(cè)乳腺癌分子分型有重要幫助，有助于乳腺癌的早期診斷及制定個(gè)體化的治療方案。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：楊 健 安瑞芳]

Correlationbetweenthemicrocalcificationcharacteristicsofmammographicfindingsandmolecularsubtypesofbreastcancer

WANG Tao1, MIN Zhi-qian2, LIU Hui1, ZHOU Li-qian1, HUANG Fan-li1

(1.DepartmentofRadiology, 2.DepartmentofMRI,People’sHospitalofShaanxiProvince,ShaanxiXi’an710068,China)

ObjectiveTo study the correlation between the microcalcification characteristics of mammographic findings and molecular subtypes of breast cancer.MethodsRetrospective study was conducted on the results of mammography findings and pathology of 149 breast caner patients whose mammography revealing microcalcification and diagnosed with calcification by postoperative pathology examination. The correlation between the microcalcification characteristics of mammographic findings and molecular subtypes of breast cancer was analzyed.ResultsSimple calcification was statistically different among the cases with different molecular types of breast cancer (χ2=9.113,Plt;0.05), and the most common calcification features were found in breast cancer of Luminal A and of orerexpressed human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2). The results of BI-RADS and morphology were not statistically different among the cases with different molecular types (χ2value was 0.684, 2.921, 4.282, 0.466, 3.233, 1.004, 0.427 and 0.406, respectively, allPgt;0.05). Microcalcification of cluster shaped, linear and segment shaped were statistically different among breast cancer of different molecular type (χ2value was 14.919 and 19.024, respectively, bothPlt;0.01). The most common microcalcification characteristics of type HER-2 breast cancer was clustered calcification, while the most common features of type Luminal A breast cancer were linear and segmental calcification. The range of microcalcification was statistically different among breast cancer of different molecular type (χ2=9.210,Plt;0.05), and microcalcification being or larger than 2cm was common in HER-2 breast cancer.ConclusionThe microcalcification characteristics of mammograhic findings has correlation with molecular subtypes of breast cancer. Analysis of the microcalcification characteristics of mammographic findings may help to predict the biological characteristics of breast cancer and patient's prognosis.

breast cancer; microcalcification; mammography; molecular classification

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.11.029

R737.9

A

1673-5293(2017)11-1404-03

2017-05-04

陜西省科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃資助項(xiàng)目(2014K12-13)

王 濤(1984—)，男，主治醫(yī)師，碩士，主要從事乳腺疾病影像診斷的研究。

閔智乾，副主任醫(yī)師。