張婷婷，楊 彥，康姚潔，晁 華，王 冶，王 煊

門冬胰島素50治療肝源性糖尿病患者初步療效研究*

張婷婷，楊 彥，康姚潔，晁 華，王 冶，王 煊

目的觀察門冬胰島素50治療肝源性糖尿?。℉D）患者的臨床療效。方法117例HD患者被隨機(jī)分為兩組，分別接受甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖治療58例和門冬胰島素50治療59例，觀察12 w。觀察兩組患者空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素用量、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、低血糖發(fā)生情況等指標(biāo)的變化，從而比較治療效果及其安全性。結(jié)果在治療12 w末，門冬胰島素50治療組FBG為（5.97±1.26）mmol/L，與甘精胰島素治療組的【（5.54±1.48）mmol/L】比，無顯著差異（P＞0.05）；門冬胰島素 50組 PBG 為（7.45±2.56）mmol/L，顯著低于甘精胰島素組【（8.95±2.44）mmol/L，P＜0.05】，HbA1c為（6.81±0.23）%，顯著低于甘精胰島素組的【（7.56±0.31）%，P＜0.05】，每日胰島素用量為（37.2±7.0）U·d-1，與甘精胰島素組的【（35.1±6.8）U·d-1】比，無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間為（14.2±2.8）d，與甘精胰島素組的【（14.5±3.2）d】比，無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），輕微低血糖發(fā)生率為3.5%，與甘精胰島素組的5.1%比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論門冬胰島素50治療HD患者療效肯定，對(duì)餐后血糖的控制存在優(yōu)勢，且安全性良好。

肝源性糖尿病；門冬胰島素50；治療

肝源性糖尿?。╤epatogenous diabetes，HD）是指繼發(fā)于慢性肝實(shí)質(zhì)損害的糖尿病。研究顯示，多達(dá)96%慢性肝病患者存在糖耐量異常，其中約30%最終發(fā)展為糖尿病[1]。慢性丙型肝炎、慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病導(dǎo)致的肝硬化等都是引起HD的重要病因。隨著生活水平的提高，非酒精性脂肪肝的發(fā)病率明顯上升，且我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，繼發(fā)于慢性乙型肝炎和脂肪肝的肝硬化患者并發(fā)HD日益增多。肝硬化患者一旦發(fā)生糖尿病，將更易于出現(xiàn)肝硬化的并發(fā)癥，增加病死率[2，3]。既往研究發(fā)現(xiàn)，HD 患者空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）稍低于 2型糖尿病患者，而餐后血糖（2 h postprandial blood glucose，2 h PBG）則多較高，HD組與2型糖尿病組相比，餐后2 h血糖與空腹血糖比值（2hPBG/FPG）明顯升高[4]。大量研究表明，PBG升高是心血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]，與空腹血糖比，餐后血糖是糖尿病和血糖正常個(gè)體心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)更好的預(yù)測因子[6]。由于多數(shù)口服降糖藥對(duì)肝臟有損害作用，HD患者的降糖方案往往以早期啟動(dòng)胰島素治療為主。由于預(yù)混胰島素兼顧空腹血糖和餐后血糖的控制，患者依從性較好，故在臨床上被廣泛應(yīng)用。門冬胰島素50注射液是一種雙時(shí)相胰島素類似物，起效快，作用峰值回落快，符合生理胰島素分泌的特點(diǎn)。對(duì)于HD患者起始胰島素治療，不失為良好的選擇。但預(yù)混胰島素對(duì)于空腹血糖和餐后血糖的控制是否優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥物治療呢？這些思考都需要臨床的檢驗(yàn)。我科應(yīng)用門冬胰島素50注射液治療HD患者，并與甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖治療比較，觀察了療效和安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例來源 2016年1月～2016年6月我院內(nèi)分泌科門診和住院的血糖控制差的HD患者117例，男性69例，女性48例；年齡29～78歲，平均年齡57.1±5.1歲。BMI為24.4±3.1 kg/m2。乙型肝炎肝硬化70例，丙型肝炎肝硬化25例，酒精性肝硬化22例。HD的診斷參照1997年美國糖尿病協(xié)會(huì)制定的HD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：即空腹血糖＞7.0 mmol/L，餐后2 h血糖＞11.1 mmol/L，患者肝病發(fā)生在糖尿病之前或同時(shí)發(fā)生，無糖尿病史或糖尿病家族史，無垂體、腎上腺、甲狀腺疾病。排除應(yīng)用利尿劑、糖皮質(zhì)激素、降血壓藥物、避孕藥等藥物引起的糖代謝紊亂。采用數(shù)字表法，將患者隨機(jī)分為甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖治療組和門冬胰島素50治療組。兩組在年齡、血糖水平和肝功能指標(biāo)等方面比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 檢測 使用日本Olympus生化分析儀檢測血生化指標(biāo)（英國朗道公司）；采用高壓液相色譜法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c，科華有限公司，惠中MQ-6000）；采用化學(xué)發(fā)光法檢測 HBsAg和抗-HCV（美國 Abbott公司）；采用real time-PCR法檢測血清HBV DNA和HCV RNA（羅氏公司LC-480 PCR儀）。

1.3 治療方法 給予兩組患者積極護(hù)肝、降酶、退黃和抗病毒治療及飲食指導(dǎo)。分別給予甘精胰島素（起始劑量為0.2 U·kg-1），晚9點(diǎn)皮下注射或門冬胰島素50注射液（起始劑量為0.2～0.4 U·kg-1），早餐前和晚餐前15 min皮下注射。給予阿卡波糖（拜糖平）50 mg口服，3次/d。使用拜耳血糖監(jiān)測儀監(jiān)測5個(gè)時(shí)間點(diǎn)（空腹、三餐后、睡前）血糖。根據(jù)血糖水平，調(diào)整胰島素劑量。以空腹血糖控制在5.0～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制在7.0～10.0 mmol/L為預(yù)期目標(biāo)。在血糖達(dá)標(biāo)后，每周隨訪1次，每周至少有1天測5個(gè)時(shí)間點(diǎn)血糖，共治療12 w。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 診治情況 在治療過程中，4例因發(fā)生原發(fā)性肝癌、1例未遵從醫(yī)囑、2例失訪而被排除，納入117例按方案治療和隨訪12 w，其中甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖組58例，門冬胰島素50注射液組59例。兩組慢性肝病病程分別為（21.8±8.8）年和（23.6±7.4）年。兩組基線資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1），具有可比性。

2.2 兩組治療后血糖控制情況比較 兩組患者治療后5個(gè)時(shí)間點(diǎn)血糖和HbA1c均較治療前明顯下降。在治療12 w末，門冬胰島素50組三餐后血糖和HbAlc水平明顯低于甘精胰島素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 2）。

表1 兩組受試者基線資料（n，±s）比較

表1 兩組受試者基線資料（n，±s）比較

甘精胰島素（n=58）門冬胰島素50（n=59） P性別（男/女） 34/28 35/27 ＞0.05年齡（歲） 56.8±4.9 57.6±5.1 ＞0.05病程（y） 5.8±2.9 6.4±3.1 ＞0.05 BMI（kg/m2）24.2±3.324.6±3.1＞0.05 FBG（mmol/L） 10.34±0.92 10.56±1.14 ＞0.05 PBG（mmol/L） 13.86±3.28 14.09±2.76 ＞0.05 ALT（U/L） 128.58±40.58 130.91±35.54 ＞0.05 AST（U/L） 149.51±39.83 143.62±46.71 ＞0.05 TBIL（μmo/L） 48.33±2.65 47.42±3.01 ＞0.05 CRP（μmol/L） 77.45±14.74 75.58±15.38 ＞0.05

表2 兩組治療后血生化指標(biāo)（±s）比較

表2 兩組治療后血生化指標(biāo)（±s）比較

甘精胰島素（n=58）門冬胰島素50（n=59） P FBG（mmol/L） 5.54±1.48 5.97±1.26 ＞0.05 PBG（mmol/L） 8.95±2.44 7.45±2.56 ＜0.05 HbA1C（%） 7.56±0.31 6.81±0.23 ＜0.05 ALT（U/L） 38.11±5.42 34.52±6.82 ＜0.05 AST（U/L） 44.52±5.08 40.11±4.56 ＜0.05 TBIL（μmo/L） 25.88±5.56 24.16±5.76 ＞0.05

2.3 有關(guān)指標(biāo)的比較 兩組發(fā)生低血糖事件均為輕度低血糖反應(yīng)，無嚴(yán)重低血糖反應(yīng)發(fā)生；兩組日胰島素用量、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間和體質(zhì)量增加等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表3 兩組有關(guān)指標(biāo)（%，±s）比較

表3 兩組有關(guān)指標(biāo)（%，±s）比較

例數(shù) 胰島素用量（U·d-1） 血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間（d） 體質(zhì)量增加（kg） 低血糖甘精胰島素 58 35.1±6.8 14.5±3.2 2.5±1.8 2（3.5）門冬胰島素50 59 37.2±7.0 14.2±2.8 2.7±1.4 3（5.1）

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，HD的發(fā)生可能與胰島素抵抗、肝細(xì)胞功能缺陷、胰島素分泌代謝異常、繼發(fā)性B細(xì)胞功能缺陷有關(guān)[8-11]。本研究入組患者肝硬化病程相對(duì)較長，肝功能儲(chǔ)備較差。HD患者空腹血糖稍低于2型糖尿病，而餐后血糖則多較高。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者OGTT試驗(yàn)血糖達(dá)峰時(shí)間后移，峰值出現(xiàn)在1～2 h，2 h血糖仍顯著高于正常[12]。本組患者入組時(shí)多存在肝功能損害，空腹血糖和餐后血糖均明顯升高。肝硬化患者合并糖代謝異常，高血糖可導(dǎo)致內(nèi)臟淤血和門靜脈壓力增大，進(jìn)而增加內(nèi)臟出血的風(fēng)險(xiǎn)[13]。各種口服降糖藥往往增加肝臟的負(fù)擔(dān)，對(duì)于HD患者，胰島素仍是首選治療藥物。

越來越多的證據(jù)顯示，餐后血糖可獨(dú)立通過氧化應(yīng)激致內(nèi)皮功能異常，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成。餐后血糖升高已是2型糖尿病患者心血管疾病的直接和獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5，14，15]。臨床上，以 HbA1c作為評(píng)價(jià)血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，但更多研究發(fā)現(xiàn)即使HbA1c達(dá)標(biāo)的患者，仍有部分存在餐后高血糖的存在[16，17]。關(guān)于餐后高血糖的危害及其控制的重要意義已形成共識(shí)，并提出了“早期干預(yù)”餐后高血糖的必要性。與2型糖尿病比，HD患者空腹血糖和凌晨3點(diǎn)血糖水平明顯降低，而餐后2 h血糖尤其是早餐后血糖則較高，餐后血糖達(dá)峰時(shí)間也更早。HD患者血糖波動(dòng)更顯著[18]?？赡艿脑蛴校孩俾愿窝?、肝硬化時(shí)營養(yǎng)不良致胰島β細(xì)胞破壞，胰島素分泌進(jìn)行性損害，進(jìn)食糖或食物后，胰島素不能快速適應(yīng)性分泌。因此，機(jī)體對(duì)餐后血糖調(diào)節(jié)能力下降；②肝硬化時(shí)門脈高壓和側(cè)支循環(huán)的建立，口服糖類可直接進(jìn)入體循環(huán)，肝對(duì)葡萄糖的攝取率降低，出現(xiàn)葡萄糖“逃逸”現(xiàn)象，發(fā)生餐后高血糖[8]；③肝硬化患者進(jìn)食后胃腸道肽類激素分泌水平下降，導(dǎo)致餐后血糖升高；④肝硬化時(shí)葡萄糖激酶、糖原合成酶、己糖激酶等肝酶活性降低，進(jìn)餐后肝糖原合成受限，導(dǎo)致餐后血糖升高，同時(shí)肝糖原儲(chǔ)備不足，空腹時(shí)血糖降低。此外，胰高糖素、皮質(zhì)醇、生長激素等胰島素拮抗激素在肝臟滅活減少，糖異生增加，導(dǎo)致餐后高血糖更為顯著，日內(nèi)、日間血糖波動(dòng)幅度均增大。所以，在降低血糖的同時(shí)，降低餐后高血糖，減少血糖波動(dòng)對(duì)于HD患者更為重要。

注射門冬胰島素后，由于較快解聚而起效較快，達(dá)峰早，作用持續(xù)時(shí)間短，從而能在餐前即刻注射，很好地模擬進(jìn)餐后胰島素生理分泌模式，與餐前30分鐘注射的常規(guī)注射人胰島素比，控制餐后血糖效果更好，而且由于其作用持續(xù)時(shí)間的縮短，顯著降低了低血糖的發(fā)生率[19]。同時(shí)，注射時(shí)間的靈活性也大大地改善了患者的依從性。門冬胰島素50含50%可溶性門冬胰島素，與雙時(shí)相人胰島素中的可溶性人胰島素相比，皮下吸收更快。應(yīng)用50%中效魚精蛋白共結(jié)晶的門冬胰島素與重組人甘精胰島類類似，具有較長的吸收作用時(shí)間[20]。甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖作為一種較為方便、患者依從性較好的胰島素治療方案，其控制餐后血糖作用強(qiáng)，夜間低血糖發(fā)生少。本研究采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖與門冬胰島素50治療HD患者的療效，結(jié)果顯示，門冬胰島素50降低餐后血糖作用更明顯，HbA1c也明顯降低，血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間和胰島素用量未明顯增加，且體質(zhì)量增加幅度與甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖治療組相似。同時(shí)，由于門冬胰島素50治療患者餐后血糖波動(dòng)幅度小，與甘精胰島素處理組患者比較，肝功能更穩(wěn)定。兩組治療期間夜間低血糖發(fā)生率無明顯差異，且均為輕度低血糖，體現(xiàn)了預(yù)混胰島素類似物治療的安全性。所以，在臨床上對(duì)于餐后血糖控制不滿意的患者，尤其是早餐后血糖明顯升高者，應(yīng)用門冬胰島素50治療是一種很好的選擇。

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（收稿：2017-03-17）

（本文編輯：陳從新）

Efficacy of biphasic insulin aspart 50 in management of patients with hepatogenic diabetes

Zhang Tingting，Yang Yan，Kang Yaojie，et al.Department of Endocrinology and Metabolic Diseases，302nd Hospital，Beijing 100038，China

Wang Xuan，E-mail:endocrine@163.com

ObjectiveTo assess the efficacy of biphasic insulin aspart 50 in the management of patients with hepatogenic diabetes（HD）.MethodsOne hundred and seventeen patients with HD were recruited in this study.They were randomoly divided into glargine and acarbose group（n=58）and insulin aspart 50-treated group（n=59）.The dose of insulin was adjusted according to fasting blood glucose （FBG），2 h postprandial blood glucose（2 h PBG）.FBG，2 hPBG and glycosylated hemoglobin （HbAlc）were monitored for 12 weeks.Blood HbAlc，blood glucose levels，glycemic control time and incidence of hypoglycemia were compared between the two groups.ResultsAt the end of 12 weeks，F(xiàn)BG level in insulin aspart 50-treated group was （5.97±1.26）mmol/L，not significantly different as compared to（5.54±1.48）mmol/L in glargine-treated group（P>0.05），while the PBG level was（7.45±2.56）mmol/L，significantly lower than（8.95±2.44）mmol/L in glargine group（P<0.05）；meanwhile，the HbA1c level was（6.81±0.23）%，significant lower than （7.56±0.31）%in glargine group （P<0.05）；the dose of insulin was（37.2±7.0）U·d-1in insulin aspart 50 group，not significantly different as compared to（35.1±6.8）U·d-1in glargine group （P>0.05）；the glycemic control time was（14.2±2.8）d in insulin aspart 50 injection group，not significantly different as compared to（14.5±3.2）d in glargine group（P>0.05）；the incidence of hypoglycemia was 3.5%in insulin aspart injection group，not significantly different as compared to 5.1%in glargine group （P>0.05）.ConclusionBiphasin insulin aspart 50 therapy is effective and safe for patients with HD.

Hepatogenous diabetes；Biphasic insulin aspart 50；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.023

院長創(chuàng)新基金青年培育項(xiàng)目（編號(hào)：QNPY2015008）

100039北京市 解放軍第302醫(yī)院內(nèi)分泌科（張婷婷，楊彥，康姚潔，王煊）；綜合內(nèi)科（王冶，晁華）

張婷婷，女，34歲，博士研究生，主治醫(yī)師。主要從事內(nèi)分泌與代謝病防治研究 。E-mail:zhangting835566@163.com

王煊，E-mail:endocrine@163.com