許金鵬，劉洋，李靖，邸衛(wèi)英，徐占穩(wěn)，趙興洲，宋書江，劉福林

（河北大學附屬醫(yī)院1.心內科，3.神經(jīng)內科，4.心外科，河北 保定 071000；2.河北省保定市第二醫(yī)院 心外科，河北 保定 071051）

H型高血壓合并頸動脈粥樣硬化患者血清Hcy含量與炎癥因子、斑塊穩(wěn)定性的相關性

許金鵬1，劉洋2，李靖1，邸衛(wèi)英3，徐占穩(wěn)1，趙興洲1，宋書江1，劉福林4

（河北大學附屬醫(yī)院1.心內科，3.神經(jīng)內科，4.心外科，河北 保定 071000；2.河北省保定市第二醫(yī)院 心外科，河北 保定 071051）

目的觀察H型高血壓合并頸動脈粥樣硬化患者血清同型半胱氨酸（Hcy）含量變化，探討Hcy與炎癥因子、斑塊穩(wěn)定性的關系。方法選取2014年5月-2016年5月在該院接受住院治療的高血壓合并頸動脈粥樣硬化患者患者90例。根據(jù)其血清Hcy含量分為普通高血壓合并頸動脈粥樣硬化組（普通高血壓組，Hcy＜10μmol/L，n=47）、H型高血壓合并頸動脈粥樣硬化組（H型高血壓組，Hcy≥10μmol/L，n=43），選取同期在該院接受體檢的健康人群作為對照組（n=58）。檢測各組研究對象的血清Hcy、炎癥因子及斑塊穩(wěn)定性指標含量，進一步分析Hcy含量與炎癥因子、斑塊穩(wěn)定性的相關性。結果普通高血壓組及H型高血壓組患者的血清Hcy、炎癥因子及斑塊穩(wěn)定性指標含量與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中H型高血壓組患者的血清Hcy，炎癥因子人類軟骨糖蛋白-39（HCGP-39）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-1β（IL-1β），斑塊穩(wěn)定性指標五聚素3（PTX3）、脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）含量高于普通高血壓組患者，斑塊穩(wěn)定性指標總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、間接膽紅素（IBIL）含量低于普通高血壓組患者。Pearson線性相關分析顯示，H型高血壓組患者的血清Hcy含量與炎癥因子、斑塊穩(wěn)定性指標直接相關。結論血清Hcy含量升高是H型高血壓合并頸動脈粥樣硬化患者全身炎癥反應加劇、斑塊穩(wěn)定性降低的重要影響因素。

H型高血壓；頸動脈粥樣硬化；同型半胱氨酸；炎癥因子；斑塊穩(wěn)定性

近年來諸多學者將血清同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）≥10μmol/L定義為H型高血壓，動脈粥樣硬化是高血壓患者的主要心腦血管并發(fā)癥，較多研究指出H型高血壓患者的頸動脈病變發(fā)生率高于普通高血壓患者，且頸動脈粥樣硬化病變更為嚴重[1-2]。頸動脈粥樣硬化可導致患者頸動脈管徑狹窄、腦組織血供減少，嚴重者甚至發(fā)生腦卒中，頸動脈血管造影是判斷頸動脈粥樣硬化嚴重程度的金標準，但是該檢查屬于有創(chuàng)操作且不適用于長期隨訪，尋找合適的血清學指標用于病情判斷、治療指導迫在眉睫。Hcy含量已經(jīng)被證實可用于高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑牟∏楸O(jiān)測，但是其目前在H型高血壓伴頸動脈粥樣硬化患者中的應用較少[3-4]。本研究擬通過觀察H型高血壓伴頸動脈粥樣硬化患者患者的血清Hcy變化，探討Hcy含量與機體炎癥反應、斑塊穩(wěn)定性的關系，明確Hcy作為患者病情判斷指標的可行性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象及一般資料

選取2014年5月-2016年5月在河北大學附屬醫(yī)院接受住院治療的高血壓合并頸動脈粥樣硬化患者患者90例。均簽署知情同意書，研究過程經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。根據(jù)血漿Hcy含量，90例患者被分為普通高血壓合并頸動脈粥樣硬化組（普通高血壓組，Hcy＜10 μmol/L，n=47）、H型高血壓合并頸動脈粥樣硬化組（H型高血壓組，Hcy≥10μmol/L，n=43）。選取同期在本院接受體檢的健康人群作為對照組（n=58）。

普通高血壓組中男性25例，女性22例；年齡43～71歲，平均（52.32±8.19）歲；體重指數(shù)（BMI）22.81 ～ 27.94 kg/m2，平均（24.17±3.36） kg/m2。H 型高血壓組中男性23例，女性20例；年齡41～73歲，平 均（54.69±7.77） 歲；BMI 22.31～ 27.84 kg/m2，平均（24.09±3.48） kg/m2。對照組中男31例，女27例；年齡40～72歲，平均（52.94±8.12）歲；BMI 22.48 ～ 27.92 kg/m2，平均（24.15±3.72） kg/m2。3 組研究對象的性別、年齡、BMI值等基線資料分布差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準及排除標準

1.2.1 納入標準 ①經(jīng)頭顱核磁共振成像（MRI）及計算機斷層掃描（CT）確診腦梗死；②符合世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）制定的原發(fā)性高血壓診斷標準；③高血壓患者規(guī)律服藥6個月及以上。

1.2.2 排除標準 ①繼發(fā)性高血壓患者；②伴1型/2型糖尿??；③伴嚴重心肝腎功能障礙；④伴急性全身感染性疾??；⑤伴惡性腫瘤性疾?。虎薨閲乐刈陨砻庖咝约膊?。

1.3 觀察指標

3組研究對象入院后第1天，抽取晨起空腹肘靜脈血2 ml，加入肝素抗凝后室溫靜置30 min、低速離心（2 500 r/min）10 min，取上清液并凍存于-70℃冰箱內待測，具體檢測指標如下：①Hcy：采用全自動生化儀測定Hcy含量；②炎癥因子：采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定人類軟骨糖蛋白-39（human cartilage glycoprotein-39，HCGP-39）、腫瘤壞死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、超敏C反應蛋白（highsensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、 白 細 胞 介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）含量；③斑塊穩(wěn)定性指標：采用ELISA法測定五聚素3（Pentraxin 3，PTX3）、脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）含量，采用全自動生化分析儀測定總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）、間接膽紅素（indirect bilirubin，IBIL）含量。

1.4 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，在方差分析有意義的基礎上，再采用LSD-t檢驗進行兩兩比較，相關性分析采用Pearson線性相關分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 Hcy

普通高血壓組患者血清Hcy（9.12±0.85）μmol/L，H型高血壓組患者血清Hcy（21.09±3.42）μmol/L，對照組血清 Hcy（8.06±0.85）μmol/L。3組間血清Hcy含量比較，差異有統(tǒng)計學意義（F=9.283，P=0.000），其中普通高血壓組患者血清Hcy含量高于對照組，H型高血壓組患者血清Hcy含量高于普通高血壓組患者，組間差異有統(tǒng)計學意義（t=6.384和7.193，P=0.014 和 0.011）。

2.2 炎癥因子

3組研究對象間血清炎癥因子HCGP-39、TNF-α、hs-CRP、IL-1β含量比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中普通高血壓組患者的血清HCGP-39、TNF-α、hs-CRP、IL-1β含量高于對照組（t=7.483、8.124、6.943 和 6.874，P=0.021、0.015、0.025 和 0.023），H型高血壓組患者的血清HCGP-39、TNF-α、hs-CRP、IL-1β含量高于普通高血壓組患者（t=8.894、8.762、7.284 和 6.452，P=0.012、0.015、0.019 和 0.027），見表1。

2.3 斑塊穩(wěn)定性指標

3組研究對象間血清斑塊穩(wěn)定性指標PTX3、Lp-PLA2、TBIL、DBIL、IBIL含量比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中普通高血壓組患者的血清PTX3、Lp-PLA2含量高于對照組（t=7.384和8.923，P=0.014和0.009），TBIL、DBIL、IBIL含量低于對照組（t=5.384、7.193 和 9.713，P=0.034、0.015 和 0.003），H型高血壓組患者的血清PTX3、Lp-PLA2含量高于普通高血壓組患者（t=7.583和8.103，P=0.023和0.012），TBIL、DBIL、IBIL含量低于普通高血壓組患者（t=8.273、7.124 和 9.092，P=0.013、0.018 和 0.007），見表2。

表1 3組研究對象的血清炎癥因子含量比較 （±s）

表1 3組研究對象的血清炎癥因子含量比較 （±s）

注：1）與對照組比較，P ＜0.05；2）與普通高血壓組比較，P ＜0.05

組別 HCGP-39/（μg/L） TNF-α/（ng/L） hs-CRP/（mg/L） IL-1β/（μg/L）對照組（n =58） 31.28±4.09 7.32±0.85 4.27±0.56 4.12±0.47普通高血壓組（n =47） 40.75±4.681） 11.17±1.591） 7.11±0.851） 7.53±0.821）H型高血壓組（n =43） 72.51±8.091）2） 23.94±2.851）2） 15.92±1.881）2） 15.84±1.931）2）F值 11.394 9.273 10.843 14.832 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

表2 3組研究對象的血清斑塊穩(wěn)定性指標含量比較 （±s）

表2 3組研究對象的血清斑塊穩(wěn)定性指標含量比較 （±s）

注：1）與對照組比較，P ＜0.05；2）與普通高血壓組比較，P ＜0.05

組別 PTX3/（μg/L） Lp-PLA2/（μg/L） TBIL/（μmol/L） DBIL/（μmol/L） IBIL/（μmol/L）對照組（n =58） 1.89±0.21 32.71±3.88 15.48±1.79 5.93±0.72 12.18±1.79普通高血壓組（n =47） 2.12±0.261） 43.68±5.211） 13.12±1.631） 4.86±0.521） 11.05±1.731）H型高血壓組（n =43） 2.95±0.341）2） 59.75±6.431）2） 10.09±1.521）2） 2.97±0.351）2） 9.12±0.951）2）F值 11.823 9.293 10.784 12.384 11.743 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 相關關系

經(jīng)Pearson線性相關分析顯示，H型高血壓組患者的血清Hcy含量與HCGP-39、TNF-α、hs-CRP、IL-1β、PTX3、Lp-PLA2含量呈正相關，與TBIL、DBIL、IBIL 含量呈負相關（P＜0.05），見表 3。

表3 H型高血壓組患者血清Hcy含量與炎癥因子、斑塊穩(wěn)定性的相關關系

3 討論

H型高血壓已經(jīng)在諸多研究中被證實是冠心病發(fā)生的危險因素，而近期一項H型高血壓患者的腦卒中發(fā)生易感性研究也表明，H型高血壓患者急性腦梗死發(fā)生率高于普通高血壓患者，提示高水平Hcy在腦梗死發(fā)生中扮演著重要角色[5-6]。腦梗死的發(fā)生由顱內外血管堵塞導致，目前絕大多數(shù)研究集中在Hcy與大腦中動脈、基底動脈等顱內大血管管徑狹窄、粥樣硬化的關系探討，而對頸動脈等顱外血管的關注則較少。頸動脈是大腦主要供血動脈，嚴重的頸動脈內膜增厚、血管狹窄將直接導致患者腦梗死發(fā)生，已經(jīng)有研究證實[7]Hcy參與了大鼠模型頸動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，而其在H型高血壓伴頸動脈粥樣硬化患者中的作用研究相對較少。本次研究中H型高血壓組、普通高血壓組患者的血清Hcy含量均較正常對照組高，證實了Hcy的促頸動脈粥樣硬化作用，而H型高血壓組患者的血清Hcy含量更高則符合H型高血壓的病情特點，但是關于進一步增高的Hcy與頸動脈粥樣硬化病情加劇之間的關系有待進一步研究證實。

動脈粥樣硬化發(fā)病的炎癥機制學說目前引起科學家的廣泛關注，在進行大量研究后已經(jīng)形成普遍共識。生物性炎癥、免疫性炎癥、化學性炎癥均參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，其中化學性炎癥被研究的最深入，其涉及炎癥細胞因子、炎癥介質、黏附分子、趨化因子等[8-9]。HCGP-39、TNF-α、hs-CRP、IL-1β均是典型的炎癥細胞因子，劉俊田[10]的研究中指出，以上炎癥細胞因子均是動脈粥樣硬化的疾病危險性因子及預后標志，其含量檢測可以客觀反應動脈粥樣硬化的嚴重程度、預測遠期心血管事件的發(fā)生。斑塊穩(wěn)定性是動脈粥樣硬化病情嚴重程度的又一客觀表現(xiàn)，頸動脈中不穩(wěn)定斑塊易破裂并造成急性腦梗死發(fā)生，故斑塊穩(wěn)定性檢測是動脈粥樣硬化病情判斷、預后評估的又一可靠手段[11-12]。

本次研究中H型高血壓組、普通高血壓組患者的血清HCGP-39、TNF-α、hs-CRP、IL-1β等炎癥因子含量較健康對照組高，H型高血壓組患者的以上炎癥因子含量更高。TNF-α、hs-CRP、IL-1β均是典型的促炎因子。以上結果證實炎癥細胞因子直接參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生，H型高血壓組患者全身炎癥反應更嚴重，可導致頸動脈粥樣硬化病情加劇。在斑塊穩(wěn)定性方面，李鳳[13]的研究發(fā)現(xiàn)破裂斑塊中存在較多急性反應蛋白及脂蛋白，PTX3、Lp-PLA2等，被認為是斑塊不穩(wěn)定的標志；朱可夫[14]的研究指出，低濃度膽紅素是冠心病發(fā)生的危險因素之一，檢測血清膽紅素水平可客觀反映冠狀動脈斑塊穩(wěn)定性。本次研究中H型高血壓組、普通高血壓組患者具有相對高水平的PTX3、Lp-PLA2，以及低水平的TBIL、DBIL、IBIL，其中H型高血壓組患者的上述改變更甚，證實H型高血壓組患者的粥樣斑塊穩(wěn)定性更差。

炎癥因子、斑塊穩(wěn)定性指標均直接影響動脈粥樣硬化病情嚴重程度，有學者猜測Hcy的促進動脈粥樣硬化作用可能通過以上機制實現(xiàn)[15-16]。相關性分析顯示，H型高血壓組患者的血清Hcy含量與炎癥因子HCGP-39、TNF-α、hs-CRP、IL-1β含量呈正相關，與斑塊穩(wěn)定性指標PTX3、Lp-PLA2呈正相關，與TBIL、DBIL、IBIL呈負相關。以上結果提示高水平的Hcy可能通過對炎癥因子、斑塊穩(wěn)定性指標的調節(jié)而實現(xiàn)促頸動脈粥樣硬化作用，是H型高血壓組患者頸動脈粥樣硬化病情加劇的重要因素之一。

綜上，得出以下結論：血清Hcy含量升高是H型高血壓合并頸動脈粥樣硬化患者全身炎癥反應加劇、斑塊穩(wěn)定性降低的重要影響因素，H型高血壓合并頸動脈粥樣硬化患者的頸動脈粥樣硬化病變更嚴重。

[1]WU D, LI C, CHEN Y, et al. Influence of blood pressure variability on early carotid atherosclerosis in hypertension with and without diabetes[J]. Medicine (Baltimore), 2016, 95(24)： e3864.

[2]徐雄鷹, 周蓉靖, 白春峰, 等. H型高血壓合并急性腦梗死患者血漿同型半胱氨酸水平與頸動脈內膜中層厚度的關系[J]. 中華高血壓雜志, 2015, 23(4)： 383-386.

[3]張立紅. 依那普利聯(lián)合葉酸片治療H型高血壓療效及作用機制探討[J]. 海南醫(yī)學院學報, 2016, 22(2)： 147-150.

[4]BAGCI B, BAGCI G, HUZMELI C, et al. Associations of fractalkine receptor (CX3CR1) and CCR5 gene variants with hypertension, diabetes and atherosclerosis in chronic renal failure patients undergoing hemodialysis[J]. Int Urol Nephrol, 2016,48(7)： 1163-1170.

[5]MAO X, XING X, XU R, et al. Folic acid and vitamins D and B12 correlate with homocysteine in Chinese patients with type-2 diabetes mellitus, hypertension, or cardiovascular disease[J].Medicine (Baltimore), 2016, 95(6)： e2652.

[6]華星, 王甲文, 荊成寶, 等. 血清Hcy與C反應蛋白對心血管類疾病診治及預后判斷的價值[J]. 海南醫(yī)學院學報, 2016,22(3)： 237-239.

[7]WANG C, WU Q, ZHANG L, et al. Elevated total plasma homocysteine levels are associated with type 2 diabetes in women withhypertension[J]. Asia Pac J Clin Nutr, 2015, 24(4)： 683-691.

[8]沈云峰, 胡遠貴, 張洪波. 細胞毒素相關蛋白毒力型幽門螺桿菌感染與冠心病患者血清炎癥因子及同型半胱氨酸水平的相關性研究[J]. 中國循環(huán)雜志, 2015, 30(2)： 119-121.

[9]JI L, DU Q, LI Y, et al. Puerarin inhibits the inflammatory response in atherosclerosis via modulation of the NF-κB pathway in a rabbit model[J]. Pharmacol Rep, 2016, 68(5)： 1054-1059.

[10]劉俊田. 動脈粥樣硬化發(fā)病的炎癥機制的研究進展[J]. 西安交通大學學報(醫(yī)學版), 2015, 36(2)： 141-143.

[11]TOUSOULIS D, KOURKOUTI P, ANTONIADES C, et al. Impact of folic acid administration in homocysteine levels, inflammation and in atheroscleroticplaque area in apoE deficient mice[J]. Int J Cardiol, 2014, 177(2)： 696-697.

[12]RAVNSKOV U, MCCULLY K S. Biofilms, lipoprotein aggregates, homocysteine, and arterial plaque rupture[J]. M Bio,2014, 5(5)： e01717-e01714.

[13]李鳳, 朱余友, 楊孫鳳, 等. 血清五聚素3、超敏C反應蛋白、脂蛋白相關磷脂酶A2水平以及微栓子信號與大動脈粥樣硬化型急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的相關研究[J]. 臨床神經(jīng)病學雜志, 2016, 29(2)： 95-98.

[14]朱可夫, 王寧夫. 血清總膽紅素預測冠狀動脈斑塊穩(wěn)定性的臨床研究[J]. 臨床心血管病雜志, 2016, 32(2)： 155-159.

[15]MORTENSEN M B, NILSSON L, LARSEN T G, et al. Prior renovascular hypertension does not predispose to atherosclerosis in mice[J]. Atherosclerosis, 2016, 249： 157-163.

[16]張作念, 王志曄, 顧偉, 等. 急性腦梗死患者血清炎癥因子與頸動脈粥樣硬化斑塊性質關系的臨床研究[J]. 重慶醫(yī)學,2016, 45(10)： 1375-1378.

（張蕾 編輯）

Correlations of homocysteine with inflammatory factors and plaque stability in H-type hypertension patients combined with carotid atherosclerosis

Jin-peng Xu1, Yang Liu2, Jing Li1, Wei-ying Di3, Zhan-wen Xu1,Xing-zhou Zhao1, Shu-jiang Song1, Fu-lin Liu4
(1. Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding, Hebei 071000, China;2. Department of Cardiac Surgery, the No. 2. Hospital of Baoding, Baoding, Hebei 071051, China;3. Department of Neurology, 4. Department of Cardiac Surgery, Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding, Hebei 071000, China)

ObjectiveTo study the correlations of homocysteine (Hcy) with inflammatory factors and plaque stability in H-type hypertension patients combined with carotid atherosclerosis.MethodsNinety cases of H-type hypertensive patients combined with carotid atherosclerosis in our hospital from May 2014 to May 2016 were divided into ordinary hypertension with carotid atherosclerosis group (normal blood pressure group, Hcy ＜10 μmol/L,n= 47) and H-type hypertension with carotid atherosclerosis group (H-type hypertension group, Hcy ≥10 μmol/L,n= 43) according to serum Hcy content. A group of 58 healthy people who underwent medical examination were chosen as control group. Serum content of Hcy, inflammatory cytokines and plaque stability indices were detected. The correlations of Hcy content with inflammatory factors and plaque stability indices were further analyzed.ResultsSerum content of Hcy, inflammatory cytokines and plaque stability indices in the normal blood pressure group and the H-type hypertension group were significantly different from those in the control group(P＜ 0.05). Serum Hcy, human cartilage glycoprotein factor-39, TNF-α, hypersensitive C-reactive protein, IL-1β,pentamer 3, lipoprotein-associated phospholipase A2 in the H-type hypertension group were higher than those in the normal blood pressure group (P＜ 0.05); while the content of total bilirubin, direct bilirubin and indirect bilirubin in the H-type hypertension group were lower than those in the normal blood pressure group (P＜ 0.05). Pearson linear correlation analysis revealed that serum Hcy content in the H-type hypertension group had direct correlations with inflammatory cytokines and plaque stability indicators.ConclusionsHigh level of Hcy is an important factor which aggravates systemic inflammatory response and reduces plaque stability in H-type hypertension patients combined with carotid atherosclerosis.

H-type hypertension; carotid atherosclerosis; homocysteine; inflammatory factor; plaque stability

R544.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.28.012

1005-8982（2017）28-0061-05

2016-12-04

劉洋，E-mail：docteurliu@163.com