陳 興，郝榮濤，葉 偉 綜述，周 汛審校

(重慶市中醫(yī)院皮膚美容科 400021)

缺氧誘導(dǎo)因子1調(diào)控創(chuàng)面微環(huán)境的分子機(jī)制研究進(jìn)展*

陳 興，郝榮濤，葉 偉 綜述，周 汛△審校

(重慶市中醫(yī)院皮膚美容科 400021)

缺氧誘導(dǎo)因子1；創(chuàng)面微環(huán)境；分子機(jī)制；研究進(jìn)展

隨著社會(huì)的發(fā)展和人口老齡化的加劇，創(chuàng)面尤其是難愈性創(chuàng)面問(wèn)題已逐漸成為當(dāng)今社會(huì)不容忽視的一大難題。難愈性創(chuàng)面增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)也加大社會(huì)醫(yī)療資源壓力，也嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量。因此，對(duì)于創(chuàng)面的相關(guān)研究也顯得極其重要。

創(chuàng)面愈合是一個(gè)較為復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，包括肉芽組織的形成和創(chuàng)面的再上皮化等基本步驟。在創(chuàng)面愈合過(guò)程中，由于創(chuàng)緣及肉芽組織中細(xì)胞高耗氧狀態(tài)，使創(chuàng)面形成一個(gè)低氧微環(huán)境[1]。有研究指出，慢性難愈性創(chuàng)面周?chē)某掷m(xù)低氧環(huán)境是導(dǎo)致其延遲愈合的重要原因。同時(shí)，也有部分研究證實(shí)，短時(shí)低氧可促進(jìn)血管的發(fā)生及創(chuàng)面的愈合[2]。但短時(shí)低氧促進(jìn)創(chuàng)面愈合及長(zhǎng)期低氧延遲創(chuàng)面愈合的具體分子機(jī)制目前均未闡明。當(dāng)前有大量的研究從低氧環(huán)境下缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)的調(diào)控來(lái)研究低氧誘導(dǎo)的創(chuàng)面愈合分子機(jī)制。本文對(duì)當(dāng)前HIF-1及其對(duì)創(chuàng)面調(diào)控的分子機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HIF-1組成及其活性在創(chuàng)面調(diào)控中的重要作用

HIF-1是由HIF-1α亞基與HIF-1β亞基共同組成的異二聚體轉(zhuǎn)錄因子，其中HIF-1α亞基主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，對(duì)氧分子及其敏感，而HIF-1β亞基主要存在于細(xì)胞核內(nèi)，只有當(dāng)HIF-1α亞基進(jìn)入細(xì)胞核后與HIF-1β亞基共同作用才能發(fā)揮基因調(diào)控作用。由此也可以看出HIF-1的活性主要由HIF-1α亞基決定，這也是HIF-1α是目前HIF-1調(diào)控研究關(guān)鍵分子的原因所在。同時(shí)也可以看出HIF-1的活性調(diào)節(jié)主要體現(xiàn)在基因的轉(zhuǎn)錄水平和蛋白的表達(dá)水平上，例如在特殊情況下增加HIF-1α基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)調(diào)控HIF-1的活性，同時(shí)也可以反作用調(diào)節(jié)HIF-1α蛋白的表達(dá)[3]。已有大量的研究顯示，在創(chuàng)面尤其是慢性創(chuàng)面的愈合過(guò)程中，由于其高氧耗極易造成缺氧環(huán)境，缺氧環(huán)境調(diào)控HIF-1對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等的表達(dá)也起到重要的調(diào)控作用[4]。VEGF又叫血管通透因子，是創(chuàng)面愈合過(guò)程中的一類(lèi)重要調(diào)控蛋白，對(duì)創(chuàng)面及其周?chē)艿纳善鹬匾淖饔肹5]，并以此促進(jìn)創(chuàng)面愈合。除對(duì)VEGF的調(diào)控外，HIF-1還對(duì)創(chuàng)面細(xì)胞的增殖及遷移能力起著重要的調(diào)控作用。鑒于HIF-1在慢性難愈性創(chuàng)面周?chē)某掷m(xù)低氧環(huán)境及短時(shí)低氧環(huán)境中的重要作用，HIF-1分子調(diào)控機(jī)制的探討對(duì)臨床創(chuàng)面的預(yù)防及治療均有著極其重要的意義。

2 創(chuàng)面微環(huán)境中HIF-1活性調(diào)控的分子機(jī)制

如前所述，HIF-1α亞基是HIF-1活性調(diào)控的關(guān)鍵組成成分，其對(duì)氧分子極其敏感，在不同的創(chuàng)面微環(huán)境中，其低氧狀態(tài)調(diào)控HIF-1 α亞基從而間接調(diào)控HIF-1的活性，并以此影響相關(guān)蛋白的表達(dá)。慢性創(chuàng)面中，由于組織細(xì)胞高耗能，使細(xì)胞微環(huán)境長(zhǎng)期處于低氧狀態(tài)，此時(shí)胞質(zhì)中HIF-1α亞基感受到低氧刺激并產(chǎn)生活性，隨后進(jìn)入核內(nèi)與靶基因中的HRE位點(diǎn)(缺氧反應(yīng)元件)結(jié)合。HRE元件通常位于相關(guān)靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域，但也有部分報(bào)道指出位于增強(qiáng)子序列中，其核心的關(guān)鍵序列為5′-RCGTG-3′。HIF-1α與該序列結(jié)合后，調(diào)控下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)控創(chuàng)面表皮細(xì)胞的增殖遷移及創(chuàng)面相關(guān)生長(zhǎng)因子的表達(dá)，并以此促進(jìn)創(chuàng)面愈合[6]；此外，在急性創(chuàng)面中，細(xì)胞處于非低(缺)氧的狀態(tài)，此時(shí)HIF-1表達(dá)則受到PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路及MAPK通路的調(diào)控，無(wú)論是否缺氧機(jī)體均能通過(guò)MAKP途徑直接磷酸化，從而調(diào)控HIF-1的表達(dá)。

在急性創(chuàng)面的情況下，創(chuàng)面微環(huán)境還未處于低氧狀態(tài)，此時(shí)胞內(nèi)的脯氨酸羥化酶(PHDs)促進(jìn)HIF-1α亞基的羥基化，HIF-1α位點(diǎn)羥基化造成泛素化酶的結(jié)合，泛素化酶逐漸在細(xì)胞質(zhì)中降解HIF-1α亞基，使其無(wú)法入核產(chǎn)生下游效應(yīng)；而在慢性創(chuàng)面中，細(xì)胞微環(huán)境處于低氧或缺氧環(huán)境中，低氧或缺氧環(huán)境促使脯氨酸羥化酶失去活性，此時(shí)HIF-1α不被脯氨酸羥化酶羥基化，泛素化酶無(wú)法結(jié)合，使其產(chǎn)生活性，其后入核調(diào)控相關(guān)蛋白的表達(dá)產(chǎn)生效應(yīng)，如通過(guò)上調(diào)脂蛋白受體LRP1影響熱休克蛋白HSP90α的表達(dá)，從而促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞的遷移調(diào)控創(chuàng)面愈合等[7]；也可以通過(guò)上調(diào)HIF-1α的表達(dá)后誘導(dǎo)表皮細(xì)胞整合素Integrin β1的表達(dá)，以此來(lái)促進(jìn)細(xì)胞的遷移及創(chuàng)面愈合[8-9]?？偟膩?lái)看，HIF-1在急性創(chuàng)面及慢性創(chuàng)面中有著不同的分子調(diào)控方式。

2.1HIF-1在急性創(chuàng)面或早期創(chuàng)面中的活性調(diào)控 細(xì)胞通過(guò)激活一系列信號(hào)通路來(lái)應(yīng)對(duì)低氧條件的生存，當(dāng)前已知的大部分的通路均對(duì)HIF-1起到一定的調(diào)控，這些調(diào)控幾乎均依靠對(duì)HIF-1的穩(wěn)定性及轉(zhuǎn)錄活性來(lái)進(jìn)行。在急性創(chuàng)面中，細(xì)胞微環(huán)境還暫時(shí)未處于低氧環(huán)境，該環(huán)境近似為常氧狀態(tài)，因HIF-1α亞基在急性創(chuàng)面中依舊存在，但由于常氧環(huán)境使其極易被羥基化然后被泛素化降解，通常具有不超過(guò)5 min的較短壽命，因此HIF-1α亞基在急性創(chuàng)面中也處于一個(gè)不斷降解與合成的動(dòng)態(tài)過(guò)程。需要指出的是在急性創(chuàng)面微環(huán)境中，HIF-1α亞基的第402位脯氨酸殘基和第564位脯氨酸殘基被特異的脯氨酸羥化酶羥基化[10]，且此過(guò)程需要氧及亞鐵離子，及分別以α酮戊二酸及抗壞血酸鹽作為輔佐因子參與。這樣的催化方式也解釋了去鐵敏(desferrioxamine)及氯化鈷等研究工作中常用的模擬低氧或缺氧鐵離子拮抗劑或螯合劑等具有模擬低氧的效應(yīng)[11]。

戊鄰?fù)猁}是三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，該物質(zhì)在激活PHDs中扮演著重要的作用，而三羧酸循環(huán)中其他產(chǎn)物如延胡索酸等與戊鄰?fù)猁}起著拮抗的作用，抑制PHDs的激活[12]。當(dāng)激活的PHDs與HIF-1α亞基作用后，HIF-1α亞基的第402位脯氨酸殘基和第564位脯氨酸殘基發(fā)生羥基化，VHL蛋白(Hippel-Lindau protein)識(shí)別此信息并與其結(jié)合。由于VHL蛋白為E3連接酶泛素化蛋白酶復(fù)合體重要組成成分，當(dāng)HIF-1α亞基與VHL蛋白結(jié)合后引發(fā)VHL蛋白介導(dǎo)的HIF-1α亞基泛素化并逐漸降解[13]。此外，E3連接酶復(fù)合體中VHL還連接環(huán)指蛋白R(shí)BX1，RBX1與同源性的E2蛋白結(jié)合，此外VHL蛋白還與其他受體蛋白如延伸因子B(elongin B),延伸因子C(elongin C)及cullin 2等結(jié)合形成較大的蛋白復(fù)合體[14](圖1)。HIF-1α第803位天冬氨酸殘基在常氧條件下也容易被命名為FIH-1(factor-inhibiting-1)的天冬氨酸羥化酶羥基化，也阻礙輔助轉(zhuǎn)錄蛋白p300/CREB與HIF-1α碳端反式結(jié)合區(qū)域的結(jié)合[15](圖1)。

在上述過(guò)程中，F(xiàn)IH-1和PHDs蛋白相似，需要在戊鄰?fù)猁}、鐵離子、抗壞血酸鹽及分子氧的共同作用下來(lái)促使羥基化，但和PHDs蛋白不同的是，F(xiàn)IH-1蛋白不會(huì)因三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物如延胡索酸草酰琥珀酸等而受到抑制。因此，相比HIF-1α第402位脯氨酸殘基和第564位脯氨酸殘基而言，HIF-1α第803位天冬氨酸殘基更容易發(fā)生羥基化，影響其活性。HIF-1α亞基在經(jīng)過(guò)上述過(guò)程后其活性受到抑制或者逐漸降解，使其無(wú)法入核與靶基因HRE元件結(jié)合，無(wú)法調(diào)控下游創(chuàng)面相關(guān)基因。因此，HIF-1在急性創(chuàng)面或早期創(chuàng)面的非低氧環(huán)境中起到的作用甚微。

急性創(chuàng)面或早期創(chuàng)面微環(huán)境還未處于低氧環(huán)境，此時(shí)HIF-1α第402位脯氨酸殘基(402P)及第564位脯氨酸殘基(564P)被特異性的PHDs羥基化。VHL蛋白識(shí)別HIF-1α脯氨酸殘基羥基化位點(diǎn)，并與其結(jié)合。VHL蛋白是E3連接酶復(fù)合體的重要組成部分，該連接酶復(fù)合體還包括elongin B、elongin C、cullin 2及Rbx1。E3連接酶復(fù)合體與具有泛素激活活性的E1及泛素連接活性的E2共同作用介導(dǎo)HIF-1α的泛素化，并且逐漸被蛋白酶體降解，以此無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)起調(diào)控作用。此外，HIF-1α第803位天冬酰胺殘基(803N)被FIH-1識(shí)別并羥基化，使其無(wú)法與p300/CBP蛋白結(jié)合，進(jìn)一步降低HIF-1α的活性。

2.2HIF-1在慢性創(chuàng)面微環(huán)境中的活性調(diào)控 在慢性創(chuàng)面以及難愈性創(chuàng)面中，由于細(xì)胞一直處于高耗氧，因此其微環(huán)境為低氧或缺氧狀態(tài)，在此時(shí)，具有調(diào)控HIF-1α亞基羥基化的PHDs及FIH-1在氧分子的作用下均失去活性，HIF-1α亞基的脯氨酸殘基均不再發(fā)生羥基化，因此HIF-1α也不再發(fā)生泛素化降解并在細(xì)胞中逐漸累積。當(dāng)積累到一定程度后，HIF-1α亞基進(jìn)入細(xì)胞核并與HIF-1β形成二聚體結(jié)合到相關(guān)靶基因的HRE序列(5′-RCGTG-3′五核苷酸序列)上，以此調(diào)控細(xì)胞遷移、增殖及促進(jìn)創(chuàng)面愈合的基因表達(dá)，促使細(xì)胞在低氧狀態(tài)下生存[16]。此外，在低氧微環(huán)境中，p300/CBP蛋白也與HIF-1α相互作用，并抑制HIF-1α亞基第803位天冬氨酸殘基的羥基化，以此來(lái)增加HIF-1的轉(zhuǎn)錄活性[17]。在慢性創(chuàng)面的低氧或缺氧條件下，HIF-1直接或間接調(diào)控的基因超過(guò)100個(gè)，涉及細(xì)胞的增殖、分化、遷移及凋亡等[17]。目前研究比較清楚的HIF-1的靶標(biāo)基因VEGF，對(duì)血管的生成具有重要作用，同時(shí)也有利于創(chuàng)面的愈合[2](圖2)。此外，在眾多受HIF-1調(diào)控的蛋白中，CXCR4與SDF-1在調(diào)控細(xì)胞黏附、遷移及在血管的形成中具有極其重要的作用[18](圖2)。

圖2 慢性創(chuàng)面微環(huán)境中HIF-1α調(diào)控模式圖

在慢性創(chuàng)面微環(huán)境的低氧或缺氧條件下，因PHDs及FIH-1在氧的作用下蛋白失活，使HIF-1α不在羥基化，阻礙其降解。當(dāng)HIF-1α在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)到達(dá)一定量后，HIF-1α進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與HIF-1β形成二聚體，并與p300/CBP蛋白相互作用，增強(qiáng)其活性。其后，HIF-1結(jié)合到VEGF、SDF-1等靶標(biāo)基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子區(qū)域的缺氧反應(yīng)元件，促使相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，以此調(diào)控細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)對(duì)低氧的反應(yīng)，調(diào)控創(chuàng)面愈合。

2.3HIF-1在創(chuàng)面中的其他調(diào)控方式 除上述的早期創(chuàng)面以及慢性創(chuàng)面中的氧微環(huán)境對(duì)HIF-1活性的調(diào)控外，組蛋白脫乙?；敢种苿┮步閷?dǎo)VHL依靠的HIF-1α蛋白的降解，并以此調(diào)控HIF-1活性。組蛋白脫乙?；敢种苿┐偈笻SP90超乙?；?，影響HSP90與HIF-1α的相互作用，形成不成熟的HIF-1α-HSP70復(fù)合體，以此影響HIF-1α的活性[19-20]。此外，被命名為CHIP(carboxy terminus of HSP70-interacting protein)的泛素連接酶也對(duì)HIF-1α的泛素化及長(zhǎng)時(shí)間的低氧導(dǎo)致的蛋白的降解過(guò)程有著重要的調(diào)控作用，同時(shí)此過(guò)程也在分子伴侶的協(xié)助下增加乙二醛的含量[19]。乙二醛同時(shí)是糖酵解的側(cè)鏈產(chǎn)物，與α-酮戊二醛具有較高的親和性，在慢性創(chuàng)面中具有較高的活性且抑制PDHs的活性，阻礙HIF-1α的羥基化，對(duì)HIF-1活性起著重要的調(diào)控作用[16]。

盡管已有大量的研究證實(shí)HIF-1α的活性調(diào)控方式依靠PHD及VHL蛋白促使其降解，但也有證據(jù)表明HIF-1α亞基還受其他信號(hào)通路的調(diào)控，例如RACK1蛋白與HIF-1α蛋白及延伸因子C結(jié)合，與起到穩(wěn)定HIF-1α結(jié)構(gòu)的熱激蛋白HSP90競(jìng)爭(zhēng)性抑制，從而促進(jìn)HIF-1α泛素化并降解[21]。磷酸化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路PI3K及MAPK也對(duì)HIF-1α亞基的調(diào)控及HIF-1活性對(duì)下游相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)起著調(diào)控作用[22-23]。例如，上游正向調(diào)節(jié)蛋白如絡(luò)氨酸受體激酶RTKs及小G蛋白R(shí)as的功能獲得型突變或者抑癌基因PTEN等腫瘤抑制基因的功能缺失型突變，均能通過(guò)PI3K信號(hào)通路增強(qiáng)HIF-1α基因的表達(dá)[24]。此外，MAPK介導(dǎo)的HIF-1α磷酸化并促使其與p300/CBP蛋白的結(jié)合，增強(qiáng)HIF-1的活性[25]。同時(shí)HIF-1α磷酸化還能使其不從核內(nèi)向核外轉(zhuǎn)移，保護(hù)其活性。

3 小結(jié)與展望

低氧或缺氧是組織在創(chuàng)面尤其是慢性創(chuàng)面中常見(jiàn)的病理生理的反應(yīng)。大量的研究已經(jīng)證實(shí)，HIF-1α是低氧或缺氧條件下的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在促進(jìn)創(chuàng)面細(xì)胞增殖、遷移及創(chuàng)面相關(guān)細(xì)胞因子的靶基因轉(zhuǎn)錄及表達(dá)起著重要的作用。HIF-1α活性的調(diào)節(jié)，也可能是創(chuàng)面尤其是難愈性創(chuàng)面治療新的切入點(diǎn)。雖然關(guān)于HIF-1α活性調(diào)節(jié)及下游信號(hào)對(duì)創(chuàng)面愈合的分子調(diào)節(jié)機(jī)制已有較多的認(rèn)識(shí)，但將其準(zhǔn)確地應(yīng)用于臨床實(shí)踐還有很多的問(wèn)題有待進(jìn)一步解決。此外，相信隨著目前分子生物學(xué)研究技術(shù)的不斷進(jìn)步，HIF-1α亞基的活性調(diào)節(jié)也很可能成為除創(chuàng)面外，很多低氧疾病新的靶標(biāo)，也不斷為臨床治療提供新的參考。

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Q491.5

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1671-8348(2017)31-4438-04

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.31.043

重慶市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研項(xiàng)目(20142071)。

陳興(1986-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事皮膚美容的臨床及科研?！?/p>

，E-mail：cqzyyzx@163.com。

2017-04-28

2017-07-17)