韓新生，孫瑞燦，張 蘊，張洪陽，韓 苗，張 艷，劉 寧，杜偉偉，徐建可

(1.河南省開封市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 475000；2.四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院，成都 610000)

缺血性腦卒中患者頸動脈斑塊性質(zhì)與Cat S及Cys C的相關(guān)性*

韓新生1，孫瑞燦2，張 蘊1，張洪陽1，韓 苗1，張 艷1，劉 寧1，杜偉偉1，徐建可1

(1.河南省開封市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 475000；2.四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院，成都 610000)

組織蛋白酶S；胱抑素C；斑塊；卒中

Job等[1]研究表明：血清組織蛋白酶S(Cat S)的水平，可以預(yù)測動脈粥樣硬化性心血管病的發(fā)生、發(fā)展與預(yù)后，胱抑素C(Cys C)是其內(nèi)源性抑制劑，在體內(nèi)血清Cat S/Cys C表達水平的動態(tài)平衡調(diào)節(jié)，可能是導(dǎo)致血清組織蛋白酶病生理功能的基礎(chǔ)[2]。動脈粥樣硬化病變是心血管病和腦血管病共同的病理發(fā)生基礎(chǔ)，而能反映冠脈粥樣硬化進程的血清學(xué)指標Cat S是否可以作為大動脈粥樣硬化性腦血管病變判斷的標志物值得研究。本文分析血清Cat S、Cys C水平與缺血性腦卒中患者頸動脈斑塊性質(zhì)的相關(guān)性，從而為更好地預(yù)測、干預(yù)動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊，制訂個體化治療方案提供重要的臨床理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 2012年10月至2013年12月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的大動脈粥樣硬化性腦梗死患者336例(腦梗死組)，其中男208例(62%)、女128例(38%)，平均年齡(55.60±12.35)歲，均通過頭顱CT或MRI證實，并依據(jù)全國第四屆腦血管病會議的診斷標準明確診斷為缺血性腦卒中，同時排除了心源性腦栓塞及嚴重心、肝、腎等臟器功能障礙患者。另選本院同期健康體檢者114例(并經(jīng)頸部血管彩超、經(jīng)顱多普勒超聲或頭顱MRA檢查證實無明顯血管狹窄情況)作為對照組，其中男58例(51%)、女56例(49%)，平均年齡(50.02±10.32)歲。兩組在年齡、性別上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2檢查方法 腦梗死組患者在入院后第1個清晨空腹采血，檢測血清Cat S、Cys C，并行頸部血管彩超；對照組在體檢中心空腹采血檢測。全自動生化分析儀檢測血清Cys C，酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒進行Cat S酶聯(lián)免疫分析。

1.3超聲評價斑塊 采用美國GE公司生產(chǎn)的LOGIQ VID7型二維彩超，探頭頻率為10 MHz。評價頸動脈斑塊性質(zhì)。頸動脈斑塊的定義：頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度(IMT)為管腔內(nèi)膜內(nèi)側(cè)面到中膜與外膜交界面之間的垂直距離，IMT<0.1 cm為正常；0.1 cm≤IMT≤0.12 cm為內(nèi)膜增厚；血管局部隆起增厚向管腔內(nèi)突起IMT>0.12 cm為斑塊形成。關(guān)于斑塊性質(zhì)的定義：根據(jù)斑塊所處的位置、形態(tài)和回聲強弱來判斷斑塊的類型。斑塊類型分為：(1)軟斑塊——回聲均勻的低回聲脂質(zhì)型斑塊；(2)鈣化型硬斑塊——回聲強或伴斑塊后聲影；(3)混合斑塊——回聲強弱不均勻的潰瘍型斑塊。強回聲鈣化型硬斑塊定義為穩(wěn)定斑塊，低回聲軟斑塊和混合回聲斑塊定義不穩(wěn)定斑塊。

2 結(jié) 果

2.1腦梗死組與對照組血清Cat S、Cys C及Cat S/Cys C比較 腦梗死組患者血清Cat S及Cat S/Cys C較對照組明顯增高，而Cys C降低，均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 腦梗死組與對照組血清Cat S、Cys C比較

2.2腦梗死各亞組與對照組及組間比較 根據(jù)頸部血管超聲對動脈粥樣硬化性腦梗死患者的頸動脈斑塊性質(zhì)進行評價，界定出穩(wěn)定斑塊組146例(43%)和不穩(wěn)定斑塊組190例(57%)。與對照組相比，穩(wěn)定斑塊組和不穩(wěn)定斑塊組Cat S、Cys C及Cat S/Cys C均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中不穩(wěn)定斑塊組Cat S及Cat S/Cys C較穩(wěn)定斑塊組增高，而Cys C較穩(wěn)定斑塊組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義性(P<0.05)。見表2。

表2 各組Cat S、Cys C檢測結(jié)果

*：P<0.05，#：P<0.01，與對照組相比；▲：P<0.05，與穩(wěn)定斑塊組比較

2.3缺血性腦卒中患者血清Cat S與Cys C水平與頸動脈斑塊性質(zhì)的關(guān)系 Spearman相關(guān)分析顯示，血清Cat S水平及Cat S/Cys C與缺血性腦卒中患者頸動脈不穩(wěn)定斑塊的存在呈明顯的正相關(guān)性(r=0.498，P<0.05；r=0.753，P<0.01)；而血清Cys C水平呈負相關(guān)性(r=-0.213，P<0.05)。

3 討 論

大動脈粥樣硬化是中國缺血性腦卒中亞型中最重要的病因[3]，Jander等[4]研究報道，國外缺血性腦卒中有30%是頸動脈病變引起，與動脈粥樣硬化斑塊造成的血管管腔狹窄及斑塊性質(zhì)不穩(wěn)定有關(guān)，且與斑塊的性質(zhì)關(guān)系更為密切，筆者的前期研究也證實了這一觀點[5-6]。動脈粥樣硬化形成的斑塊不穩(wěn)定性因素與其內(nèi)部成分有關(guān)，特別是纖維帽的厚度、脂質(zhì)核團的面積、新生血管的數(shù)目，以及局部炎性反應(yīng)的嚴重程度等[7]。

本研究中，血清Cat S在腦梗死組患者的表達水平明顯高于對照組，揭示血清Cat S的高表達可能與動脈粥樣硬化性腦梗死的發(fā)生息息相關(guān)。Sukhova等[8]早期研究發(fā)現(xiàn)血清Cat S水平在動脈粥樣硬化的病變部位增高，王群等[9]研究也發(fā)現(xiàn)，在存在動脈粥樣硬化病變的患者中，血清Cat S表達水平明顯升高，這都與本研究結(jié)果一致。該現(xiàn)象可能與動脈粥樣硬化斑塊的性質(zhì)不穩(wěn)定或原位血栓形成進展密切相關(guān)，說明血清組織蛋白酶的表達增高可能提示患者存在較嚴重的動脈粥樣硬化病變，或預(yù)示患者近期有可能發(fā)生缺血性臨床事件。

一些對于血清Cat S與動脈粥樣硬化斑塊類型相關(guān)性的研究證實，Cat S能夠降解機體內(nèi)的膠原及彈性蛋白，其在動脈粥樣硬化的不穩(wěn)定斑塊區(qū)內(nèi)表達增高，且與血管壁重塑及斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)[10]；血清Cat S的病生理機制主要是參與細胞外基質(zhì)重構(gòu)和動脈粥樣硬化的炎性反應(yīng)過程，加速動脈粥樣硬化斑塊的去穩(wěn)定化；另外，體外研究結(jié)果顯示Cat S還參與膽固醇代謝和巨噬細胞凋亡，加速動脈粥樣硬化斑塊進展[11]。本研究也提示，腦梗死患者中與穩(wěn)定斑塊組比較，不穩(wěn)定斑塊組血清Cat S水平明顯增高，與其他學(xué)者的研究結(jié)果一致。且本研究亦指出，血清Cat S水平與缺血性腦卒中患者頸動脈不穩(wěn)定斑塊的存在呈明顯的正相關(guān)性。

目前研究表明，機體Cat S內(nèi)源性細胞外抑制劑中Cys C作用最為強大，主要通過調(diào)節(jié)機體內(nèi)半胱氨酸組織蛋白酶的生物學(xué)活性，從而穩(wěn)定細胞外基質(zhì)的釋放和降解的動態(tài)平衡。既往研究發(fā)現(xiàn)，血清Cys C能夠反映機體的腎功能損傷程度，但目前認為血清Cys C與心血管疾病的病理過程也有明顯相關(guān)性[12-13]。

Noto等[14]的研究提示，血清Cys C表達水平在腦梗死患者的急性期時較健康者減少。本研究亦發(fā)現(xiàn)，入院時腦梗死組患者血清Cys C表達較對照組降低，且在不穩(wěn)定斑塊組血清Cys C下降更為明顯，筆者針對血清Cys C表達水平與缺血性腦卒中患者頸動脈斑塊類型的關(guān)系進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)二者呈負相關(guān)性。國內(nèi)郭夏青等[15]研究結(jié)果也證實了這一結(jié)論，與無斑塊組比較，缺血性腦血管病患者不穩(wěn)定斑塊組血清Cys C表達水平降低，且與缺血性腦血管病呈負相關(guān)性，考慮血清Cys C為保護性因素。

動脈粥樣硬化的病生理機制較為復(fù)雜，心腦血管病的發(fā)生及預(yù)后與脂質(zhì)沉著、內(nèi)膜增生、炎癥浸潤、基質(zhì)重塑等均有關(guān)。通常情況下，Cat S的生物活性受Cys C的調(diào)控，并與其他細胞外蛋白酶一起參與細胞外基質(zhì)重塑的生理代謝過程。Cat S激活表達增高，或/和Cys C表達水平降低，產(chǎn)生Cat S/Cys C平衡失調(diào)，可導(dǎo)致細胞外基質(zhì)代謝紊亂，從而繼發(fā)機體動脈粥樣硬化進展及易損斑塊破裂等多種病生理過程。本研究發(fā)現(xiàn)，血清Cat S/Cys C在腦梗死患者和健康者的差異明顯，且在腦梗死患者不穩(wěn)定斑塊組升高得更加明顯，血清Cat S/Cys C與缺血性腦卒中患者頸動脈不穩(wěn)定斑塊的存在呈明顯的正相關(guān)性，由此推測，血清Cat S/Cys C可能是動脈粥樣硬化性腦梗死發(fā)生的較強預(yù)測因子。

綜上所述，血清Cat S的高表達、Cys C的低表達與缺血性腦卒中的臨床事件發(fā)生存在相關(guān)性。本研究認為，血清Cat S及組織蛋白酶內(nèi)源性抑制劑Cys C的表達失衡，可能是動脈粥樣硬化性腦梗死患者斑塊不穩(wěn)定的重要機制之一，血清Cat S表達水平上升、血清Cys C表達水平明顯降低，特別是Cat S/Cys C的增高，可能預(yù)示缺血性腦卒中的發(fā)生。本研究樣本量小，關(guān)于血清Cat S、Cys C與缺血性腦卒中的相關(guān)性尚需開展進一步的研究。

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CorrelationbetweencarotidarterialplaquepropertywithCatSandCysCinpatientswithischemicstroke*

HanXinsheng1，SunRuican2，ZhangYun1，ZhangHongyang1，HanMiao1，ZhangYan1，LiuNing1，DuWeiwei1，XuJianke1

(1.DepartmentofNeurology,KaifengMunicipalCentralHospital,Kaifeng,Henan475000,China； 2.WestChinaSchoolofPublicHealth,SichuanUniversity,Chengdu,Sichuan610000,China)

cathepsin S;cystatin C;plaque;ischemic stroke

目的探討缺血性腦卒中患者血清組織蛋白酶S(Cat S)與胱抑素C(Cys C)表達水平與頸動脈斑塊性質(zhì)的關(guān)系。方法336例動脈粥樣硬化性腦梗死患者，根據(jù)頸部血管超聲分為穩(wěn)定斑塊組與不穩(wěn)定斑塊組；同期114例健康體檢者為對照組。所有入組者空腹采血檢測血清Cat S及Cys C。結(jié)果兩組患者血清Cat S、Cys C及二者的比值(Cat S/Cys C)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且腦梗死患者不穩(wěn)定斑塊組血清Cat S較穩(wěn)定斑塊組增高，而血清Cys C水平較穩(wěn)定斑塊組降低，血清Cat S分別為(75.33±15.44)、(60.13±18.54)pg/mL，血清Cys C分別為(0.72±0.63)、(0.92±0.54)mg/L，Cat S/Cys C分別為103.67±2.53、64.63±9.23，兩組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；經(jīng)Spearman相關(guān)分析，血清Cat S水平及Cat S/Cys C與缺血性腦卒中患者頸動脈不穩(wěn)定斑塊的存在呈明顯的正相關(guān)性(r=0.498，P<0.05；r=0.753，P<0.01)；而血清Cys C水平呈負相關(guān)性(r=-0.213，P<0.05)。結(jié)論血清Cat S/Cys C水平與缺血性腦卒中患者頸動脈斑塊性質(zhì)存在一定的相關(guān)性，有可能成為預(yù)測頸動脈斑塊性質(zhì)的血清學(xué)指標。

R743.33

A

1671-8348(2017)31-4345-03

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.31.008

河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計劃項目(201303204)；河南省開封市科技發(fā)展計劃項目(1503073)。

韓新生(1975-)，主任醫(yī)師，博士，主要從事神經(jīng)病學(xué)、腦血管疾病方面研究。

ObjectiveTo investigate the relationship between serum cathepsin S (Cat S) and cystatin C(Cys C) expression levels with carotid arterial plaque property in the patients with ischemic stroke(IS).MethodsA total of 336 cases of atherosclerotic cerebral infarction were divided into the stable plaque and unstable plaque group according to the carotid arterial ultrasound.Contemporaneous 114 individuals undergoing healthy physical examination served as the control group.Fasting blood was collected from all subjects entering the groups for detecting serum Cat S and Cys C.ResultsThe serum Cat S and Cys C levels and Cat S/Cys C ratio (Cat S/Cys C) had statistically significant difference between the two groups (P<0.05),moreover the Cat S level in the unstable plaque group of the patients with cerebral infarction was increased compared with that in the stable plaque group,while serum Cys C level was decreased compared with that in the stable plaque group (P<0.05).The Cat S levels were (75.34±15.45)pg/mL and (60.12±18.53)pg/mL and the Cys C levels were (0.73±0.62)mg/L and (0.93±0.53)mg/L,the Cat S/Cys C ratios were (103.68±2.52) and (64.64±9.24) respectively,the difference between the two groups had statistical significance (P<0.05).The Spearman correlation analysis showed that the serum Cat S level and Cat S/Cys C ratio had obviously positive correlation with carotid arterial unstable plaque (r=0.498,P<0.05;r=0.753,P<0.01); while the level of serum Cys C was negatively correlated with the unstable plaque (r=-0.213,P<0.05).ConclusionSerum Cat S /Cys C level has a certain correlation with carotid arterial plaque property in ischemic stroke patients, which may become the serological indicators for predicting carotid arterial plaque.

2017-04-06

2017-06-24)