林豫蓉，韓小兵，宋雅潔

（1．河南省息縣人民醫(yī)院，河南 信陽 464300；2．信陽中心醫(yī)院，河南 信陽 464000；3．信陽職業(yè)技術學院附屬醫(yī)院，河南 信陽 464000）

曲妥珠單抗靶向治療聯(lián)合化療對乳腺癌患者免疫功能及血清CCL-18和IL-6影響

林豫蓉1，韓小兵2，宋雅潔3

（1．河南省息縣人民醫(yī)院，河南 信陽 464300；2．信陽中心醫(yī)院，河南 信陽 464000；3．信陽職業(yè)技術學院附屬醫(yī)院，河南 信陽 464000）

目的：研究并探討曲妥珠單抗靶向治療聯(lián)合化療對乳腺癌患者免疫功能及血清趨化因子配體（CCL）-18、白介素（IL）-6的影響。方法：選取2013年1月－2016年2月我院收治的80例乳腺癌患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為兩組，各40例。對照組實施新輔助化療，觀察組在新輔助化療同時給予曲妥珠單抗靶向治療，比較兩組患者的客觀緩解率、毒副反應發(fā)生率、免疫功能指標、血清CCL-18、IL-6。結(jié)果：觀察組的客觀緩解率明顯高于對照組（P＜0.05）；兩組毒副反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組免疫功能指標、血清CCL-18、IL-6水平均下降（P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論：乳腺癌采用曲妥珠單抗靶向治療聯(lián)合化療，可有效控制乳腺癌進展，抑制炎癥因子，減輕化療對免疫功能的影響，安全性高。

乳腺癌；化療；曲妥珠單抗；免疫功能

有研究報道，在新輔助化療治療乳腺癌時加用曲妥珠單抗靶向治療，可有效提高患者的客觀緩解率，但由于曲妥珠單抗存在一定的心臟毒性，臨床上對于其在乳腺癌中應用的有效性和安全性尚存在質(zhì)疑[1-2]。本次研究為探討曲妥珠單抗靶向治療聯(lián)合化療對乳腺癌患者免疫功能及血清趨化因子配體（CCL）-18、白介素（IL）-6水平的影響，選擇2013年1月－2016年2月我院收治的80例乳腺癌患者為研究對象，分別對其實施新輔助化療與新輔助化療＋曲妥珠單抗靶向治療，比較其治療效果及其他相關評價指標，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月－2016年2月我院收治的80例乳腺癌患者為研究對象，均明確診斷為乳腺癌，預計存活時間至少3個月，排除研究前具有放化療史患者、嚴重器質(zhì)性疾病患者、惡性腫瘤患者等。本研究均經(jīng)患者及其家屬知情同意，并簽署知情同意書，并通過醫(yī)院倫理委員會審批。

遵循單盲隨機分配原則將患者分為兩組，各40例。對照組年齡38～49歲，平均年齡（43.85±5.27）歲，腫瘤直徑為2.1～5.7 cm，平均直徑（3.94±1.62）cm，腫瘤TNM分期包括Ⅰ期7例、Ⅱ期23例、Ⅲ期10例；觀察組37～48歲，平均年齡（43.14±4.72）歲，腫瘤直徑為2.3～5.8 cm，平均直徑（4.12±1.59）cm，腫瘤TNM分期包括Ⅰ期6例、Ⅱ期23例、Ⅲ期11例。兩組年齡、腫瘤直徑、腫瘤TNM分期等一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組采用新輔助化療，具體化療方案為：取100 mg卡鉑加入至5%葡萄糖注射液中，稀釋至10 mg/mL混合溶液后，再加入500 mL 5%葡萄糖注射液，充分混勻，200～400 mg/m2靜脈滴注；多西他賽注射液75 mg/m2靜脈滴注。1個化療周期為3周，持續(xù)治療6個化療周期。

觀察組在新輔助化療同時給予曲妥珠單抗靶向治療，新輔助化療方案同對照組，曲妥珠單抗靜脈滴注，每周1次，第1周給藥劑量為4 mg/kg，第2～18周給藥劑量為2 mg/kg。

1.3 觀察指標

化療結(jié)束后2周，比較兩組患者的客觀緩解率、毒副反應發(fā)生率、免疫功能指標、血清CCL-18、IL-6，其中，免疫功能指標包括T細胞免疫功能指標（CD3＋、CD4/CD8）、NK細胞數(shù)值。

1.4 療效評價

療效判定標準[3]：完全緩解（CR），即病灶基本消失，且未出現(xiàn)毒副反應；部分緩解（PR），即病灶減小幅度≥30%，且毒副反應不明顯；穩(wěn)定（SD），即病灶減小幅度不足30%或病灶增大幅度不足20%，且毒副反應不明顯；進展（PD），即病灶增大幅度≥20%，毒副反應明顯，不耐受。

客觀緩解率＝完全緩解率＋部分緩解率。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組客觀緩解率比較

觀察組的客觀緩解率明顯高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組客觀緩解率比較

2.2 兩組毒副反應發(fā)生率比較

化療期間，對照組出現(xiàn)4例胃腸道反應、1例心臟毒性、2例肝功能損害、6例白細胞計數(shù)減少，其毒副反應發(fā)生率為32.50%；觀察組出現(xiàn)5例胃腸道反應、2例心臟毒性、1例肝功能損害、4例白細胞計數(shù)減少，其毒副反應發(fā)生率為30.00%。兩組毒副反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 兩組治療前后免疫功能指標比較

治療后兩組免疫功能指標均降低（P＜0.05），治療后兩組比較，觀察組的免疫功能指標高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后免疫功能指標比較

2.4 兩組治療前后血清CCL-18、IL-6水平比較

治療后，兩組血清CCL-18、IL-6水平均低于治療前（P＜0.05），兩組比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清CCL-18、IL-6水平比較

3 討論

乳腺癌是較為常見的女性惡性腫瘤，近年來，我國乳腺癌的發(fā)病率呈增長趨勢，且其發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化特點，已成為危害女性生命健康的主要疾病。乳腺癌晚期癌細胞出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移和擴散，存在較高的致死風險[4-6]。臨床上對乳腺癌的臨床治療進行深入研究，積極尋找乳腺癌的有效治療方法，盡可能延長患者的生存期限。

新輔助化療是目前治療乳腺癌的主要方法，是通過手術前全身化療來提高乳腺癌患者的抗癌效果，從而延長患者的生存期限[7-8]。新輔助化療方案主要為多西他賽＋卡鉑，通過作用于癌細胞DNA，對癌細胞增殖及DNA復制進行抑制，誘導癌細胞凋亡，一定程度上縮小腫瘤病灶，控制腫瘤進展[9-10]。

近年來，隨著對乳腺癌研究的逐漸深入，研究發(fā)現(xiàn)，人表皮生長因子2（HER2）的過度表達參與到乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中，臨床上可將抑制HER2過度表達作為乳腺癌的治療靶點[11]。曲妥珠單抗屬于重組DNA衍生人源化單克隆抗體，對HER2的作用具有選擇性，可通過提高HER2附著性，對表皮生長因子附著HER2進行抑制，從而抑制癌細胞的增殖、生長，起到抗癌作用[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的客觀緩解率明顯高于對照組（P＜0.05），治療后觀察組的血清CCL-18、IL-6水平均低于對照組（P＜0.05），觀察組免疫功能指標盡管出現(xiàn)下降，但仍高于對照組（P＜0.05），且兩組的毒副反應發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

綜上所述，乳腺癌患者采用曲妥珠單抗靶向治療聯(lián)合化療，可有效控制腫瘤進展，抑制炎癥因子，減輕化療對免疫功能的影響，安全性高。

[1]Láng,I,Bell,R,Feng,FY, et al.Trastuzumab retreatment after relapse on adjuvant trastuzumab therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer:Final results of the retreatment after herceptin adjuvant trial[J].Clin Oncol(R Coll Radiol),2014,26(2):81-89.

[2]閆海山,張冰雁.曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療用于HER2過度表達乳腺癌的臨床觀察[J].中國藥房,2016,27(29):4127-4130.

[3]馬飛,徐兵河,李慧慧,等.曲妥珠單抗治療拉帕替尼耐藥的人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌的臨床療效分析[J].中華腫瘤雜志,2013,35(7):521-524.

[4]Korkaya, H,Kim GI, Davis A, et al.Activation of an IL6 Inflammatory Loop Mediates Trastuzumab Resistance in HER2＋ Breast Cancer by Expanding the Cancer Stem Cell Population[J].Mol Cell,2012,47(4):570-584.

[5]張麗華,李靜.曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇誘導過表達HER-2的乳腺癌裸鼠皮下移植瘤乳腺癌細胞凋亡的作用機制和效果研究[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志,2016,15(14):1373-1377.

[6]Voutsas,IF, Mahaira LG,Fotopoulou K,et al.Gammairradiation induces HER-2/neu overexpression in breast cancer cell lines and sensitivity to treatment with trastuzumab[J].Int J Radiat Biol,2013,89(5):319-325.

[7]郭繼紅,徐兵河,馬飛,等.曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案治療人表皮生子因子受體2陽性晚期乳腺癌的療效和安全性[J].中華腫瘤雜志,2014,36(5):372-376.

[8]殷科,曹永晉.曲妥珠單抗新輔助化療表皮生長因子受體2陽性乳腺癌的臨床療效及安全性評價[J].中國臨床藥理學雜志,2015,31(9):725-727.

[9]Park EJ, Zhang YZ, Vykhodtseva N, et al.Ultrasoundmediated blood-brain/blood-tumor barrier disruption improves outcomes with trastuzumab in a breast cancer brain metastasis model[J].J Control Release,2012,163(3):277-284.

[10]謝奕彪,邊莉,王濤,等.曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類及紫杉類方案在乳腺癌新輔助化療中安全性的觀察和分析[J].中國癌癥雜志,2012,22(5):396-398.

[11]劉君,楊艷芳(綜述),顧林(審校),等.曲妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌患者新輔助治療中的應用研究進展[J].中國腫瘤臨床,2014,41(16):1065-1068.

[12]Liu P, Cai Z, Kang JW, et al.Intracellular routing in breast cancer cells of streptavidin-conjugated trastuzumab fab fragments linked to biotinylated doxorubicin-functionalized metal chelating polymers[J].Biomacromolecules,2014,15(3):715-725.

[13]李偉,潘燕,李學軍.HER2陽性乳腺癌治療藥物曲妥珠單抗耐藥機制及新一代靶向藥物研究進展[J].中國臨床藥理學雜志,2014,30(1):48-51.

The Influence of Trastuzumab Targeted Therapy Combined with Chemotherapy on Immune Function in Patients with Breast Cancer and Serum Levels of CCL-18 and IL-6

Lin Yu-rong1, Han Xiao-bing2, Song Ya-jie3
(1.Xixian County people’s Hospital of Henan，Henan Xinyang 464300,China; 2.Xinyang Central Hospital,Henan Xinyang 464000,China; 3.Affiliated Hospital of Xinyang Vocational and Technical College,Henan Xinyang 464000,China)

Objective：To investigate the effect of trastuzumab targeted therapy combined with chemotherapy on immune function and serum chemokine ligand (CCL)-18 and interleukin (IL)-6 in breast cancer patients.Methods：80 cases of breast cancer patients in our hospital from January 2013 to February 2016 were selected as the research object. The patients were divided into two groups according to the random number table, 40 cases in each group. The control group was

neoadjuvant chemotherapy, the observation group was received trastuzumab targeted therapy combined with neoadjuvant chemotherapy. The objective response rate, adverse reaction rate,indexes of immune function, serum CCL-18 and IL-6 were compared between two groups.Results：The objective response rate of the observation group was significantly higher than that of the control group (P＜0.05). There were no significant differences in the adverse reaction rate between the two groups (P＞0.05). After treatment, the indexes of immune function, the levels of serum CCL-18 and IL-6 of two groups were decreased (P＜0.05), and the data of observation group were lower than those of the control group (P＜0.05).Conclusion：Trastuzumab targeted therapy combined with chemotherapy in the treatment of breast cancer can effectively control tumor progression, inhibit inflammatory factors, alleviate the effects of chemotherapy on immune function, and have high safety.

Breast cancer; Chemotherapy; Trastuzumab; Immune Function

R737.9

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.10.020

2017 - 04 - 27

林豫蓉，女，副主任醫(yī)師。研究方向：腫瘤臨床。通訊作者E-mail：sdbg116@163.com

本文編輯：魯守琴