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大劑量阿托伐他汀對腦血管介入術后造影劑腎病預防的作用

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目的：探討大劑量阿托伐他汀對腦血管造影術（DSA）后造影劑腎?。–IN）的預防作用及機制。方法：在我院行DSA的腦血管疾病患者62例，隨機分為常規(guī)劑量組30例和大劑量組32例，于術前3 d及術后3 d分別給予常規(guī)劑量或大劑量阿托伐他汀。比較2組術后CIN及不良反應的發(fā)生情況，分析2組手術前后腎功能、炎癥、氧化應激反應情況。結果：2組術后72 h內(nèi)，大劑量組CIN發(fā)生率低于常規(guī)劑量組（P＜0.05）。術后24 h，大劑量組患者尿液尿胱抑素C（Cys-C）低于常規(guī)劑量組（P＜0.05）；術后72 h，大劑量組患者血漿肌酐（Scr）、β2-微球蛋白（β2-MG）和尿Cys-C水平低于常規(guī)劑量組（P＜0.05），肌酐清除率（Ccr）高于常規(guī)劑量組（P＜0.05）。造影后24 h，大劑量組患者血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）含量低于常規(guī)劑量組（P＜0.05），一氧化氮合酶（NOS）、超氧化物歧化酶（SOD）含量高于常規(guī)劑量組（P＜0.05）。結論：DSA術前防性服用大劑量阿托伐他汀有助于降低術后CIN的發(fā)生率，其機制可能與抑制造影劑誘導的炎癥及氧化應激反應有關。

腦血管??；介入；造影劑腎??；阿托伐他?。谎装Y反應；氧化應激

介入治療腦血管病術中造影劑的應用可能導致術后造影劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy，CIN）[1]，發(fā)病率約為5%～15%[2]。CIN的診斷標準為：使用造影劑后48～72 h內(nèi)，患者血清肌酐值（serum creatinine，Scr）較術前基礎值升高超過25%或絕對值升高≥44.2 μmol/L（0.5 mg/dL），并排除其他原因導致的腎臟損害[3]。CIN可顯著增加患者術后并發(fā)癥發(fā)生的風險，延長住院時間，甚至出院后發(fā)生慢性腎衰竭[4]，是院內(nèi)獲得性急性腎衰竭發(fā)病的第三誘因[5]。水化療法是目前臨床公認的預防CIN的有效手段之一[6]。近來研究表明，他汀類藥物可能預防造影劑應用后CIN的發(fā)生，這可能與他汀類藥物的抗氧化、抗炎反應、改善血流動力學、改善血管內(nèi)皮功能有關[7,8]。本研究即對大劑量阿托伐他汀對腦血管介入手術后CIN預防的作用機制進行探討，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年8月至2016年12月在我科進行全腦數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiogram，DSA）的患者62例，男35例，女27例；平均年齡（58.9±5.9）歲。所有患者均具有全腦血管造影指征。排除標準：患有嚴重心、肝、腎疾??；患有嚴重感染或自身免疫疾病；凝血功能障礙；術前2周服用腎毒性藥物；術前2周使用過他汀類藥物或對他汀類藥物過敏；術前1周使用過造影劑或對造影劑過敏患者。所有患者均對本研究知情同意，且經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準。

所有患者按照隨機數(shù)字表法分為2組，常規(guī)劑量組30例，大劑量組32例。2組一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

所有患者行DSA前3 d及術后3 d均服用阿托伐他汀（20 mg×7片，北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準字號：H20093819）。常規(guī)劑量組術前術后的劑量均為20 mg/晚；大劑量組術前80 mg/晚，術后40 mg/晚。造影劑為非離子型低滲造影劑（碘海醇）。

記錄2組DSA后72 h內(nèi)CIN及不良反應的發(fā)生情況，分別取患者術前24 h，術后24 h及72 h外周血及尿液標本。采用自動生化分析儀分別檢測患者血清Scr、β2-微球蛋白（β2-microgolobulin，β2-MG），血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）含量；根據(jù)患者Scr含量，采用CockcroftGault equation公式[9]計算內(nèi)生肌酐清除率（endogenous creatinine clearance rate，Ccr），采用MDRD公式[10]計算腎小球濾過率估計值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）；采用ELISA檢測患者血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），尿液尿胱抑素C（Cystatin C，Cys C）含量；采用免疫透射法測定血清超敏C反應蛋白（highsensitivity C-reactive protein，hs-CRP）的含量；采用分光光度計比色法測定血清一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的含量。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 CIN及不良事件發(fā)生情況

2組行DSA后72 h內(nèi)，大劑量組有2例（6.3%）患者發(fā)生CIN，顯著低于常規(guī)劑量組的8例（26.7%）（χ2=4.771，P=0.029）；2組服用阿托伐他汀均無嚴重不良反應發(fā)生，其中大劑量組72 h復查肝功能時發(fā)現(xiàn)肝酶輕度升高1例，阿托伐他汀劑量減半，后期癥狀消失。

表1 2組一般資料的比較

表2 2組手術前后腎功能指標比較（±s）

表2 2組手術前后腎功能指標比較（±s）

注：與常規(guī)劑量組比較，①P＜0.05

Scr/(μmol/L)組別常規(guī)組大劑量組例數(shù)30 32術前87.1±19.7 88.0±23.1術后24h 98.5±18.6 91.7±17.5術后72h 113.7±21.1 92.8±20.4①β2-MG/(ng/mg)術前2.4±0.5 2.4±0.3術后24h 2.8±0.4 2.5±0.5術后72h 2.9±0.5 2.4±0.3①BUN/(mmol/L)術前6.8±2.7 6.9±3.1術后24h 7.1±3.0 7.3±2.6術后72h 7.4±2.8 7.0±2.5 Ccr/(mL/min)尿Cys-C/(mg/L)組別常規(guī)組大劑量組術后72h 81.7±19.7 81.3±23.1術前71.3±22.4 72.1±23.4術后24h 65.7±22.7 68.9±23.5術后72h 62.2±24.3 67.8±22.3①術前0.9±0.2 0.8±0.3術后24h 1.3±0.3 0.9±0.2①術后72h 1.3±0.4 1.0±0.3①eGFR/(mL/min·1.73m2)術前85.7±19.8 86.2±20.3術后24h 83.6±20.6 82.0±21.0

2.2 腎功能

DSA后24 h，大劑量組尿Cys-C水平低于常規(guī)劑量組（P＜0.05）；DSA后72 h，大劑量組血清Scr、β2-MG和尿Cys-C水平低于常規(guī)劑量組（P＜0.05），Ccr高于常規(guī)劑量組（P＜0.05），見表2。

2.3 炎癥、氧化應激反應

DSA后24、72 h，大劑量組血清hs-CRP含量低于常規(guī)劑量組（P＜0.05），NOS、SOD含量高于常規(guī)劑量組（P＜0.05），見表3。

表3 2組手術前后炎癥、氧化應激反應比較（±s）

表3 2組手術前后炎癥、氧化應激反應比較（±s）

注：與常規(guī)劑量組比較，①P＜0.05

hs-CRP/(mg/L)NOS/(U/mL)SOD/(U/mL)組別常規(guī)組大劑量組例數(shù)30 32術前7.9±1.8 7.8±2.1術后24h 10.3±2.8 7.9±2.6①術后72h 11.0±3.0 7.8±2.4①術前21.8±3.4 20.0±3.8術后24h 16.9±3.1 21.3±5.4①術后72h 17.5±7.1 23.2±6.3①術前123.4±22.7 122.7±23.1術后24h 103.7±21.5 109.1±24.2①術后72h 108.3±23.3 115.2±23.7①

3 討論

CIN不僅影響腦血管疾病患者介入手術后的療效，延長住院時間，還可能誘發(fā)出院后慢性腎衰竭[5,11]。CIN一般發(fā)生在患者應用造影劑2～3 d內(nèi)[3]，臨床表現(xiàn)輕微，主要為一過性少尿和無癥狀腎功能下降，極易忽視[12]。

CIN的發(fā)病機制并不明確，可能的原因，一是造影劑對腎細胞的直接毒性，二是腎臟血流動力學的改變，諸多因素的綜合作用誘導CIN發(fā)生[13,14]。CIN沒有肯定有效的治療方法，以預防為主，主要措施有術前術后水化療、減少造影劑的使用、停用腎毒性藥物、血液透析等。其中水化療是唯一被循證醫(yī)學證實的有效預防措施，通過增加尿量，防止造影劑在腎小管內(nèi)結晶，減輕造影劑對腎臟的損傷作用[6]。

近年研究提示，他汀類藥物可有效降低術后CIN的發(fā)生率[15]。他汀類藥物主要用于調(diào)節(jié)人體血脂水平，同時具有抗炎、抗細胞增殖、調(diào)節(jié)腎臟循環(huán)等功能[16]。冠狀動脈介入治療術前服用阿托伐他汀可降低患者術后CIN及心血管不良事件的發(fā)生風險[17]。阿托伐他汀屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，可有效降低血液中脂蛋白、膽固醇的含量水平[18]。本研究研究顯示，服用大劑量阿托伐他汀患者CIN的發(fā)生率顯著低于服用常規(guī)劑量的患者（P＜0.05）。大劑量組術后24 h的尿Cys-C的含量顯著低于常規(guī)劑量組（P＜0.05），Cys-C是早期反應機體腎功能損傷的經(jīng)典標志物，說明大劑量組患者術后24 h腎功能損傷較常規(guī)劑量組輕。術后72 h，大劑量組患者血清Scr、β2-MG含量和尿Cys-C的含量顯著低于常規(guī)劑量組，血清Ccr水平顯著高于于常規(guī)劑量組（P＜0.05），說明服用大劑量阿托伐他汀可將造影劑對機體腎功能的損傷降低。有研究報道，阿托伐他汀預防CIN發(fā)生與其抗炎，抗氧化應激作用有關[19]。術前hs-CRP水平是術后CIN發(fā)生的危險因素之一[20]。本研究較了2組治療前后相關炎性因子及氧化應激指標，結果顯示，術后24 h，大劑量組患者血清hs-CRP低于常規(guī)劑量組（P＜0.05），NOS、SOD高于常規(guī)劑量組。hs-CRP是反應機體炎癥反應狀態(tài)的非特異性標志分子，參與機體感染、補體激活，細胞凋亡等機制[21]。NO是由內(nèi)皮細胞釋放，具有消除氧自由基的作用，參與調(diào)控機體炎癥反應，NOS可調(diào)控內(nèi)皮細胞NO的數(shù)量[22]。SOD是內(nèi)源性氧自由基清除劑[23]。提示阿托伐他汀可有效降低造影劑對介入手術患者機體炎性、氧化應激反應的發(fā)生，從而降低術后CIN的發(fā)生率。

綜上所述，行介入手術腦血管疾病患者預防性服用阿托伐他汀可有效降低術后CIN的發(fā)生率，這可能與阿托伐他汀有效抑制造影劑誘導的炎性反應及氧化應激反應有關。但本研究樣本量偏小，期具體的作用機制還需要多中心、大樣本量的臨床研究及基礎實驗的探索。

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R741；R741.05；R743

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.06.025

西安大興醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科西安710016

2017-08-17

萬里wanli_1982@papmedi.cn

（本文編輯：唐穎馨）