朱峰，張鵬，宋建榮，呂新文

重型顱腦損傷患者血漿Nesfatin-1表達水平與預(yù)后危險因素研究

朱峰，張鵬，宋建榮，呂新文

目的：探討重型顱腦損傷患者血漿Nesfatin-1表達水平與術(shù)后預(yù)后的相關(guān)危險因素。方法:收集118例重型顱腦損傷患者的臨床資料。根據(jù)出院后3個月采用格拉斯哥預(yù)后量表（GOS）評分將患者分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組。比較2組患者性別、年齡、入院時間、瞳孔評分、格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分、中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、血常規(guī)和生化指標。記錄手術(shù)至復(fù)發(fā)的生存率（RFS）和手術(shù)至死亡或末次隨訪的生存率（OS）。采用單因素、多因素分析確定影響患者術(shù)后預(yù)后的危險因素。采用Kaplan-Meier法繪制患者生存曲線，并且應(yīng)用Log-Rank法比較2組患者生存曲線差異。結(jié)果：根據(jù)患者預(yù)后分為預(yù)后良好組48例（40.68%）和預(yù)后不良組70例（59.32%）。預(yù)后良好組中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、入院時間、血漿hs-CRP顯著低于預(yù)后不良組（P＜0.05）,GCS評分、血糖、血漿FIB、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分顯著高于預(yù)后不良組（P＜0.05）。單因素分析結(jié)果顯示，GCS評分、中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、血糖、入院時間、血漿hs-CRP、血漿FIB、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的危險因素（P＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示，GCS評分、中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05）。血漿Nesfatin-1高表達水平有利于提高患者RFS和OS生存曲線（P＜0.05）。結(jié)論GCS評分、中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素。入院時患者血漿Nesfatin-1高表達水平有利于預(yù)后。

血漿Nesfatin-1；重型顱腦損傷；GCS量表；預(yù)后

顱腦損傷是一種常見外傷，在意外傷中損傷最嚴重[1]。有研究指出，重型腦顱損傷約占顱腦損傷的20%，具有病情嚴重復(fù)雜、預(yù)后差、病死率高等特點，給患者家庭造成嚴重經(jīng)濟損失和精神負擔(dān)[2]。Nesfatin-1是由核組蛋白2（NUCB2）衍生而來的肽段，被稱為新飽食分子蛋白，是一種由下丘腦和外周組織表達的厭食信號肽，通過使機體產(chǎn)生飽腹感而抑制攝食[3]。研究者發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1除了通過抑制機體攝食調(diào)節(jié)機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)與能量儲備，還參與初情啟動和胰島素抵抗等多種生理過程，具有抗炎和抗細胞凋亡等多種生物學(xué)功能[4]。有文章指出該肽段受葡萄糖、L-色氨酸、脂肪酸、能量等多種因素共同調(diào)節(jié)[5-7]。之前大量文獻報道指出S-100蛋白水平偏高、凝血功能異常、腦干損傷和術(shù)后并發(fā)癥、神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平高、年齡、改良CT圖像評分、入院mGCS評分、腦疝是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素[8-10]。而Nesfatin-1與重型顱腦損傷患者的關(guān)系及對其預(yù)后影響的報道較少。本研究探討Nesfatin-1等可能影響患者術(shù)后預(yù)后的因素采用Kaplan-Meier法（K-M法）和Cox比例風(fēng)險回歸模型進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月至2013年12月我院神經(jīng)外科住院的重型顱腦損傷患者118例。納入標準：入院時經(jīng)2位以上副主任醫(yī)師評價格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評分3～8分；有詳細臨床醫(yī)學(xué)記錄或病例；經(jīng)顱腦CT、MRI檢查證實為顱腦外傷；受傷后24 h內(nèi)入院；患者家屬均未放棄治療；均有顱腦手術(shù)指征；簽署科研研究知情同意書。排除標準：GCS評分＞8分，顱腦損傷合并其他器官損傷，傷前存在顱腦病變，既往有嚴重糖尿病、冠心病、肝腎功能衰竭等基礎(chǔ)疾病，有顱腦手術(shù)禁忌證，患者家屬中途中斷或放棄治療，孕婦或妊娠期婦女，未簽署科研研究知情同意書。118例患者中，彌漫性軸索損傷及原發(fā)性腦干損傷8例，顱內(nèi)血腫10例，腦挫裂傷30例，硬膜外血腫24例，硬膜下血腫40例，外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血6例。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)與隨訪 開顱血腫清除，根據(jù)患者腦腫脹情況行內(nèi)減壓和（或）開顱去骨瓣減壓。臨床醫(yī)師結(jié)合本院門診復(fù)查病例資料及電話隨訪，隨訪至患者死亡或2015年12月31日。

1.2.2 指標評定與檢測 利用格拉斯哥預(yù)后量表（Glasgow outcome scale,GOS）評估2組患者出院后3個月時的預(yù)后程度，其中分值＞3分表示預(yù)后良好，分值≤3分表示預(yù)后不良。具體評分細則：術(shù)后死亡評1分；術(shù)后植物狀態(tài)評2分；存在意識，重度病殘，生活完全不能自理評3分；意識清楚，中度病殘，生活能夠自理評4分；恢復(fù)良好，能夠正常生活，存在輕度神經(jīng)障礙評5分[11]。

記錄2組患者入院時血常規(guī)、生化指標等檢測指標。血常規(guī)檢測：抽取2組患者清晨空腹靜脈血2～10 mL，應(yīng)用深圳雷杜公司RT7200全自動血液分析儀檢測。生化指標檢測：應(yīng)用日本奧林巴斯公司AU2700型全自動生化分析儀測定空腹血糖（fasting blood glucose,FPG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin alc,HbA1c）、血清趨化素、總膽固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride,TG）、血漿纖維蛋白原（plasma fibrinogen,FIB）、血漿Nesfatin-1、血漿D-二聚體、血漿超敏C-反應(yīng)蛋白（high sensitive c-reactive protein,hs-CRP）等指標，其中利用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）方法測定血漿Nesfatin-1、D-二聚體水平，利用免疫比濁法測定hs-CRP、FIB水平。

記錄2組患者入院時其他指標，包括性別、年齡、入院時間、瞳孔評分、GCS評分、中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)等臨床資料，其中GCS評分采用GCS量表評估，分數(shù)越低表示傷情越重，分數(shù)越高表示傷情好轉(zhuǎn)[12]；瞳孔評分采用瞳孔評分量表評定：兩側(cè)瞳孔散大且對光反射遲鈍或消失為1分；一側(cè)瞳孔散大且同側(cè)對光反射遲鈍或消失為2分，兩側(cè)瞳孔等大等圓且對光反射靈敏為3分[13]。

記錄手術(shù)至復(fù)發(fā)的時間間隔的生存率，即無復(fù)發(fā)生存率（recurrence-free survival,RFS).和手術(shù)至死亡或末次隨訪日期的生存率,即總生存率（overall survival,OS）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床特征比較

根據(jù)患者預(yù)后分為預(yù)后良好組48例（40.68%）和預(yù)后不良組70例（59.32%）。與預(yù)后不良組比較，預(yù)后良好組中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、入院時間、血漿hs-CRP顯著低于預(yù)后不良組（P＜0.05），GCS評分、血糖、血漿FIB、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分顯著高于預(yù)后不良組（P＜0.05），見表1。

表1 2組患者臨床特征比較

2.2 影響患者預(yù)后的單因素分析

COX單因素回歸分析結(jié)果顯示，GCS評分、中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、血糖、入院時間、血漿hs-CRP、血漿FIB、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 影響重型顱腦損傷患者預(yù)后的單因素分析

2.3 影響患者預(yù)后的多因素分析

Cox多因素回歸分析結(jié)果顯示，GCS評分、中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

2.4 血漿Nesfatin-1水平對患者RFS和OS生存曲線的影響

K-M法繪制患者RFS和OS生存曲線結(jié)果顯示，血漿Nesfatin-1高表達水平有利于提高患者RFS和OS生存曲線（P＜0.05），見圖1。

表3 影響重型顱腦損傷患者預(yù)后多因素分析

圖1 2組患者OS和RFS生存曲線比較

3 討論

重型顱腦損傷患者入院后，臨床醫(yī)師主要在患者治療方案和臨床療效上下功夫，以期獲得良好預(yù)后。但大量數(shù)據(jù)顯示，治療方案的選擇雖可影響預(yù)后，但治療效果欠佳，預(yù)后較差[14]。目前，國內(nèi)外有關(guān)影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后影響因素的報道較少，大多數(shù)集中在入院時GCS評分、入院時間等危險因素，而缺乏從患者入院時血常規(guī)、血液生化指標等標記物檢測。此外，雖然隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測技術(shù)的迅猛發(fā)展和醫(yī)療設(shè)備的不斷更新，重型顱腦損傷預(yù)后明顯改善、病死率大大下降，但在大數(shù)據(jù)分析下仍然欠佳。為此，探尋血液中分子、蛋白水平對重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的影響意義重大。本研究中，預(yù)后良好組和預(yù)后不良組在年齡、性別等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明試驗數(shù)據(jù)具有可比性。此外，本研究結(jié)果顯示40.68%預(yù)后良好，59.32%預(yù)后不良,預(yù)后良好率與之前研究結(jié)果類似[15]，但高于袁杰等[16]的數(shù)據(jù)。與預(yù)后不良組相比，預(yù)后良好組中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、入院時間、血漿hs-CRP顯著低于預(yù)后不良組（P＜0.05），GCS評分、血糖、血漿FIB、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分顯著高于預(yù)后不良組（P＜0.05），表明中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)多、入院時間久、血漿hs-CRP表達水平高、GCS評分低、血糖低、血漿FIB表達水平低、血漿Nesfatin-1表達水平低、瞳孔評分低可能是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的危險因素。

之前，大量文獻數(shù)據(jù)說明影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的危險性因素較多。趙會鋒等[17]研究指出血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶濃度可能是判斷顱腦損傷程度和預(yù)后較為理想的指標，指出腦神經(jīng)元損傷時，細胞內(nèi)大量蛋白質(zhì)會因為細胞膜完整性破壞迅速進入細胞間隙，血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶由于不易與細胞內(nèi)肌動蛋白結(jié)合而易于釋放，可檢測預(yù)測患者預(yù)后。徐如祥等[18]認為血糖、血氧、GCS評分和損傷嚴重度評分可有效判斷交通傷所致重型顱腦損傷患者的預(yù)后，并且認為院內(nèi)治療措施、功能鍛煉康復(fù)治療、護理水平、創(chuàng)傷性癲癇等并發(fā)癥處理、傷者心理變化、認知評價、醫(yī)療保險享有水平、經(jīng)濟狀況、社會支持等均對預(yù)后產(chǎn)生影響。孫敬偉等[19]報道則指出患者年齡、入院GCS評分、改良CT圖像評分、腦疝是影響重型顱腦損傷患者預(yù)后的重要因素，并且患者的病死率與年齡、改良CT圖像評分呈正相關(guān)。此外，還有研究指出基因因素在顱腦損傷患者預(yù)后中扮演重要角色，這可能是因為：有關(guān)基因調(diào)控受損神經(jīng)元的修復(fù)和清除，神經(jīng)遞質(zhì)的合成、運輸及代謝，凋亡的啟動及創(chuàng)傷后血管反應(yīng)性；并且通過染色質(zhì)甲基化和乙酰化狀態(tài)，改變基因表達對上述機制產(chǎn)生影響[20]。本研究中，單因素分析結(jié)果顯示，GCS評分、中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、血糖、入院時間、血漿hs-CRP、血漿FIB、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的危險因素（P＜0.05）；多因素分析結(jié)果顯示，GCS評分、中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05）。本研究患者RFS和OS生存曲線結(jié)果顯示，血漿Nesfatin-1高表達水平有利于提高患者RFS和OS生存曲線（P＜0.05）。研究結(jié)果均表明血漿Nesfatin-1表達水平是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素，入院時患者血漿Nesfatin-1高表達水平有利于患者預(yù)后。在患者前期診斷治療中建議將該蛋白作為重型顱腦損傷檢測的標記物，在臨床診斷及治療中臨床醫(yī)師應(yīng)注意血漿Nesfatin-1的表達水平。

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R741；R651.15

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.06.034

寶雞市中心醫(yī)院神經(jīng)外科陜西寶雞 721008

2016-11-08

朱峰zhufeng198102@163.com

（本文編輯：雷琪）