黃蕊，肖輝，崔小岱

麻醉影響神經(jīng)系統(tǒng)的作用機制研究進展

黃蕊1，肖輝2，崔小岱1

麻醉是通過藥物或其他方法產(chǎn)生的一種神經(jīng)系統(tǒng)的可逆性功能抑制。臨床上主要使用麻醉藥物進行麻醉，但麻醉藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的作用機制目前尚未完全闡明。本文將目前關(guān)于麻醉對神經(jīng)系統(tǒng)作用機制的認識進行綜述，包括麻醉藥對大腦功能的抑制作用、麻醉藥的意識開關(guān)學(xué)說、麻醉藥破壞腦區(qū)間的功能性連接、麻醉藥引發(fā)大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)斷裂造成無意識、麻醉藥打破入射與反射間的平衡、麻醉藥阻礙信息整合、麻醉藥對神經(jīng)元整體工作狀態(tài)的影響等前沿理論，以期幫助讀者全面了解麻醉藥作用于神經(jīng)系統(tǒng)的可能機制，對闡明麻醉的作用機制及未來的研究方向有所啟發(fā)。

麻醉；麻醉藥物；中樞神經(jīng)系統(tǒng)；意識；作用機制

在臨床上，將患者對言語和動作無應(yīng)答的狀態(tài)定義為無意識，此定義可以很好的區(qū)分腦部狀態(tài)，但從神經(jīng)生物學(xué)的微觀角度來看，此定義存在局限性。認知是一種高級腦功能，認知障礙的嚴重程度與血液學(xué)的多個指標密切有關(guān)[1,2]。意識是人腦對大腦內(nèi)外表象的覺察，麻醉藥可使人從有意識進入無意識，但麻醉藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機制尚不十分清楚[3,4]。全麻藥（general anesthesia）是一種可逆性的誘導(dǎo)藥，可以誘導(dǎo)機體喪失意識、丟失記憶和鎮(zhèn)定疼痛等[5]。借助現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的技術(shù)，例如神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng)功能影像，可以觀察到全麻狀態(tài)下腦網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)的特征，這些結(jié)果顛覆了人們以前對全麻下腦活動狀態(tài)的認識。通過改變?nèi)樗幍姆N類以及劑量來控制意識狀態(tài)，為研究意識的不同水平提供了實驗方法。本文對近年來麻醉影響神經(jīng)系統(tǒng)的作用機制研究進展總結(jié)如下。

1 麻醉藥對大腦功能的抑制作用

通常認為抑制大腦功能是麻醉藥誘導(dǎo)意識喪失的主要原因。麻醉藥能降低大腦的新陳代謝并抑制腦電活動[6,7]。多數(shù)麻醉藥先抑制腦電活動，接著誘導(dǎo)腦電中的β波活化[8]。但氯胺酮例外，其誘導(dǎo)的麻醉可使大腦的新陳代謝率升高[8]，并伴隨腦電活動增強。由此可見，不同的麻醉藥誘導(dǎo)麻醉的機制不盡相同。應(yīng)用現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)，例如腦電圖（electroencephalogram，EEG）、正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（positron emission tomography，PET）、功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等研究麻醉狀態(tài)下的大腦功能，發(fā)現(xiàn)不同的麻醉藥作用于不同的特定腦區(qū)。不同用量的異丙酚可作用于丘腦、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、楔葉、扣帶回皮質(zhì)后部、額葉前皮質(zhì)和聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)側(cè)壁[9]。巴比妥鹽酸類、苯二氮卓類和α-2-腎上腺素能激動劑等揮發(fā)性麻醉藥可以降低相似腦區(qū)的活性[9,10]；而氯胺酮可以增加前扣帶回皮質(zhì)、額皮質(zhì)、丘腦、豆狀核殼的活性[11]。

2 麻醉藥的意識開關(guān)學(xué)說

麻醉誘導(dǎo)意識喪失的一個重要學(xué)說是“意識開關(guān)”學(xué)說。意識的“開關(guān)系統(tǒng)”包括特異性上行投射和非特異性上行投射系統(tǒng)（主要指腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)）[12]?！伴_關(guān)系統(tǒng)”可激活皮質(zhì)并使之興奮（麻醉藥可以改變丘腦-皮質(zhì)連接處丘腦的活性，因此其是一個非常重要的開關(guān)候選部位，見圖1。意識模型被描述為中央丘腦、額葉皮質(zhì)、頂-枕-顳葉皮質(zhì)、紋狀體和蒼白球等結(jié)構(gòu)間的信息傳遞[13]。研究表明，多數(shù)麻醉藥通過增加γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）神經(jīng)遞質(zhì)的濃度和降低谷氨酸鹽及膽堿能遞質(zhì)的濃度使丘腦-皮質(zhì)和皮質(zhì)-丘腦通路超極化來誘導(dǎo)意識喪失[14]。人們認為楔前葉在意識喪失的過程中起到關(guān)鍵作用，因此楔前葉被認為是意識的第2個重要的開關(guān)候選部位。但是研究發(fā)現(xiàn)并不是所有的麻醉藥在腦區(qū)有相同的激活或抑制作用，因此簡單的定義某一種物質(zhì)是意識開關(guān)并不科學(xué)。

3 麻醉藥破壞腦區(qū)間的功能性連接

最近一種新的假說認為大腦連接的改變是麻醉誘導(dǎo)意識喪失的基礎(chǔ)，見圖1。麻醉使視覺、聽覺、語言、情緒、記憶和疼痛覺發(fā)生改變[15]。由于麻醉藥促進抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，因此首先可研究大腦皮質(zhì)及其高級傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。麻醉藥通過改變既定網(wǎng)絡(luò)的連接模式來執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)控制，并改變了其他高級傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的連接[16]。雖然保留了低級感覺網(wǎng)絡(luò)中的連接，但是其中的感覺-運動連接增多了。在亞催眠狀態(tài)下，丘腦皮質(zhì)中的連接存在，但是對皮質(zhì)下（豆狀核）及丘腦的活動控制性降低。在更深的鎮(zhèn)靜狀態(tài)下高級神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的連接減少更多，默認網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)間的對應(yīng)投射關(guān)系消失。在深麻醉狀態(tài)下低等的感覺仍然存在，只是感覺傳導(dǎo)的模式發(fā)生了改變。

4 麻醉藥引發(fā)大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)斷裂造成無意識

有學(xué)者通過在癲癇患者中記錄單極點的放電情況繪制了大腦皮質(zhì)電圖，研究了二異丙酚破壞神經(jīng)元和環(huán)路的機制[14,17]。研究發(fā)現(xiàn)二異丙酚引發(fā)意識喪失開始時在局部和皮質(zhì)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)信號交換同時進行。慢波（0.1～1 Hz）突然在皮質(zhì)下部的基底部不同步出現(xiàn)，破環(huán)了皮質(zhì)區(qū)域的功能性連接。慢波可在大腦皮質(zhì)中產(chǎn)生，或由大腦皮質(zhì)、丘腦和丘腦網(wǎng)狀核的交互作用產(chǎn)生[18]。二異丙酚通過引發(fā)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)斷裂并破壞大腦皮質(zhì)腦區(qū)間功能的聯(lián)系，可能是其造成無意識的物質(zhì)基礎(chǔ)[17]，但在局部網(wǎng)絡(luò)中還保留了一些有功能的連接。未來需要在動物模型中進一步探索慢波是否造成無意識以及其他麻醉藥和二異丙酚的作用機制（即分子和神經(jīng)環(huán)路機制）是否相同。

5 麻醉藥打破入射與反射間的平衡

反射神經(jīng)在覺知狀態(tài)下占主導(dǎo)，但是在全麻狀態(tài)下反射在皮質(zhì)間的傳遞減少。麻醉造成無意識很可能是由于反射信號選擇性的減少，見圖2。二異丙酚、七氟烷和氯胺酮造成的全麻會出現(xiàn)從前至后的方向性反射腦區(qū)連接減少[19]。當(dāng)患者對言語性指令恢復(fù)反應(yīng)的時候，反射性連接增加。此外，全麻狀態(tài)下二異丙酚誘導(dǎo)的反射性連接減少，但同時入射性連接的數(shù)量保持不變，這說明在全麻狀態(tài)下初級感覺中樞仍然保持功能[20]。當(dāng)受試者在語言任務(wù)中沒有應(yīng)答的時候，二異丙酚可減少額-顳葉間瞬時性聯(lián)系，并可在顳葉激活之前抑制額葉活動[15]。麻醉劑干擾皮質(zhì)反射的機制還不是十分清楚。麻醉劑抑制突觸間傳遞導(dǎo)致信號丟失，如果更多的突觸被抑制則可導(dǎo)致整體性的抑制。大量的突觸聯(lián)系是復(fù)雜信息處理的基礎(chǔ)，因此也最容易被干擾。麻醉劑阻斷無髓鞘軸突的電傳導(dǎo)是其最可能的機制[21]。意識的喪失很可能是由于大腦皮質(zhì)的外側(cè)后部皮質(zhì)信息傳遞的改變，包括感覺和協(xié)調(diào)的區(qū)域，導(dǎo)致全身信息整合失敗。

圖1 麻醉藥改變丘腦-皮質(zhì)連接處丘腦的活性[25]

圖2 反射信號選擇性減少的示意圖[25]

6 麻醉藥阻礙信息整合

如果在全麻狀態(tài)下通過激活皮質(zhì)相關(guān)區(qū)域可以獲得感覺刺激，那么是什么導(dǎo)致了在全麻和覺醒狀態(tài)下信息處理的不同？研究認為有意識的認知依賴于皮質(zhì)大區(qū)域的信息整合。研究發(fā)現(xiàn)有意識的基礎(chǔ)不僅在于激活或抑制丘腦-皮質(zhì)不同位置和數(shù)量的神經(jīng)元，而且在于所激活神經(jīng)元組信息整合的速度和效率。覺醒需要依賴丘腦-皮質(zhì)的信息整合。通過PET和fMRI發(fā)現(xiàn)麻醉藥能阻礙大腦功能性連接[22]。有研究認為麻醉誘導(dǎo)無意識可能是由于大腦對于接收的感覺信息整合和解釋失敗，以及麻醉藥可阻礙丘腦-皮質(zhì)系統(tǒng)信息整合[14,23]。但此觀點還需要其他證據(jù)的支持，比如麻醉藥如何通過神經(jīng)系統(tǒng)影響功能整合[24]、如何通過眾多復(fù)雜腦區(qū)的協(xié)同影響皮質(zhì)的整合等。因為皮質(zhì)-皮質(zhì)連接對整合至關(guān)重要，尤其是對覺醒的恢復(fù)。

7 麻醉藥對神經(jīng)元整體工作狀態(tài)的影響

大腦皮質(zhì)分散的神經(jīng)元根據(jù)各自的功能，接收或回饋信息，通過多數(shù)起源于錐體第二、三細胞層的長軸突向位于其他皮質(zhì)區(qū)域?qū)?yīng)的神經(jīng)元發(fā)射信息，構(gòu)成了神經(jīng)元的整體工作環(huán)境[25]。最新研究表明，頂-底間的連接依賴于α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate，AMPA）受體。當(dāng)AMPA受體被拮抗時，前驅(qū)力的活動顯著的減少[23]。更多實驗數(shù)據(jù)表明神經(jīng)元活性在長距離連接中受麻醉藥的影響較大[24]。因此研究神經(jīng)元的整體環(huán)境和在全麻狀態(tài)下無意識的因果聯(lián)系將是未來的研究重點。

目前，麻醉藥作為大腦抑制劑的觀點并沒有得到實驗數(shù)據(jù)的支撐。然而，新的理論可以解釋在全麻狀態(tài)下的無意識。這些基于神經(jīng)科學(xué)對于意識研究的理論可以從臨床研究、基礎(chǔ)建模中得到驗證。綜上所述，雖然我們對麻醉的研究已經(jīng)到了神經(jīng)科學(xué)的意識程度，但對麻醉藥作用于意識的具體機制仍然具有很大的探索空間。

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R741；R741.02；R641

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.06.023

1.首都兒科研究所北京100020 2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京100730

2017-03-16

崔小岱395954495@qq.com

（本文編輯：唐穎馨）