郭俊慧，王高華，朱志先，劉忠純，舒暢，肖玲，代洪

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子對重癥抑郁及其認(rèn)知功能障礙的影響

郭俊慧a，王高華a，朱志先a，劉忠純a，舒暢a，肖玲a，代洪b

目的：探討腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）對重癥抑郁患者抑郁癥狀及認(rèn)知功能障礙的影響。方法：發(fā)作期重癥抑郁患者111例為患者組，健康志愿者35例為對照組。分別采用自制的一般情況調(diào)查表、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）-17和STROOP色詞測驗、言語流暢測驗、邏輯記憶和視覺再生測驗等工具評估一般情況、抑郁程度和認(rèn)知功能。采集靜脈血，抽提DNA，使用連接酶檢測反應(yīng)檢測rs6265位點上的基因型，并檢測血清BDNF水平。結(jié)果：患者組BDNF血清濃度低于對照組（P＜0.05），患者組BDNF血清濃度與HAMD得分呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.05），但與神經(jīng)心理測驗成績無顯著相關(guān)（P＞0.05）?；颊呓M按rs6265基因型分為AA、AG和GG3亞組，各亞組間神經(jīng)心理測驗成績差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：血清BDNF水平與抑郁癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)，對抑郁癥患者認(rèn)知功能無影響。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；抑郁癥；執(zhí)行功能：注意：記憶

研究認(rèn)為重癥抑郁患者存在認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能、注意和記憶等方面。認(rèn)知功能障礙與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度并不平行，在抑郁癥緩解期患者仍然存留部分認(rèn)知功能障礙。這表明抑郁癥的認(rèn)知功能障礙可能是獨立于抑郁癥狀而存在的。抑郁癥患者的認(rèn)知功能缺陷與勞動力喪失、社會適應(yīng)不良、抗抑郁藥療效差和對心理治療反應(yīng)弱有關(guān)，并且與抑郁癥的預(yù)后相關(guān)[1]。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor，BDNF）主要分布在海馬和皮質(zhì)，多項研究認(rèn)為它在抑郁癥發(fā)病機制中起到了重要作用[2]，它對學(xué)習(xí)和記憶的影響也在動物研究中得到證實。人類研究主要通過BDNF基因多態(tài)性及血清BDNF水平進行，最受關(guān)注的一個位點是rs6265，編碼66位纈氨酸（Val）的密碼子GUG突變成編碼蛋氨酸（Met）的密碼子AUG。在精神衛(wèi)生領(lǐng)域中，BDNF對抑郁癥的研究較少，且結(jié)論不一。故本文擬探討B(tài)DNF對抑郁癥狀和抑郁癥患者認(rèn)知功能障礙的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1月至2011年8月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院精神科門診和病房收集的發(fā)作期重癥抑郁患者111例為患者組，男49例，女62例；年齡（32±12）歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲；使用臨床結(jié)構(gòu)式訪談問卷SCID，按《診斷與統(tǒng)計手冊：精神障礙》-IV（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-IV）診斷標(biāo)準(zhǔn)符合重癥抑郁的診斷；17項漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）得分≥17分。排除標(biāo)準(zhǔn)：雙相情感障礙、強迫障礙、物質(zhì)濫用和依賴、腦器質(zhì)性疾病、嚴(yán)重軀體疾病、色盲、孕婦和哺乳期婦女。選擇同期武漢大學(xué)人民醫(yī)院精神衛(wèi)生中心職工志愿者35例為對照組，男14例，女21例；年齡（31±9）歲，無精神疾病既往史和家族史。2組性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究獲得武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

自制一般情況調(diào)查表，搜集一般人口學(xué)資料、病程、抑郁發(fā)作次數(shù)。采用HAMD-17評估抑郁程度。使用STROOP色詞測驗、言語流暢測驗、邏輯記憶和視覺再生測驗，評估患者認(rèn)知功能的3個方面：選擇性注意、執(zhí)行功能和即時記憶。普通管和EDTA抗凝管各采集受試者靜脈血3 mL，靜置30 min取上清液，2000 r/min離心10 min后分離血細(xì)胞，置于-80℃冰箱保存。使用Quantikine ELISA Human BDNF試劑盒檢測血清BDNF水平。采用AXYGEN公司的AxyPrep-96全血基因組DNA試劑盒抽提DNA，連接酶檢測反應(yīng)檢測rs6265位點基因型。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

患者組各神經(jīng)心理測驗成績及BDNF血清濃度均低于對照組（P＜0.05），見表1。

患者組BDNF血清濃度與HAMD得分、Stroop-c任務(wù)、Stroop-cw任務(wù)、言語流暢、邏輯記憶和視覺再生的相關(guān)系數(shù)r分別為-0.241、0.034、-0.039、-0.019、0.038和0.019。BDNF血清濃度與HAMD得分呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與各神經(jīng)心理測驗成績均無顯著相關(guān)（P＞0.05）。

根據(jù)基因型檢測結(jié)果，將患者組分3個亞組。AA亞組25例，男11例，女14例，平均年齡（34±12）歲；受教育年限為初中7例（28%），高中12例（48%），大學(xué)及以上6例（24%）。AG亞組58例，男25例，女33例，平均年齡（32±12）歲；受教育年限為初中17例（29%），高中25例（43%），大學(xué)及以上16例（27%）。GG亞組28例，男12例，女16例，平均年齡（30±13）歲；受教育年限為初中9例（32%），高中12例（43%），大學(xué)及以上7例（15%）。3亞組性別比、年齡和受教育年限差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.084，F(xiàn)=0.568，0.497，均P＞0.05）。神經(jīng)心理測驗結(jié)果顯示，各亞組間得分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1 2組認(rèn)知功能和血清BDNF水平的比較（±s）

表1 2組認(rèn)知功能和血清BDNF水平的比較（±s）

注：與對照組比較，①P＜0.05，②P＜0.01。Stroop-c：Stroop色詞測驗的顏色任務(wù)；Stroop-cw：Stroop色詞測驗的色--詞任務(wù)

組別 例數(shù)對照組患者組t/χ2/z值35 111 Stroop-C/分54.94±11.64 70.47±17.06②5.467 Stroop-CW/分100.06±24.00 71.25±25.67②5.312言語流暢/分24.14±4.12 16.42±5.01②5.008邏輯記憶(即時)/分14.30±2.60 10.07±4.14②5.974視覺再生(即時)/分12.17±2.22 10.15±3.18①3.233 BDNF/ng/mL 29.60±8.44 18.99±7.91②5.996

表2 3亞組間神經(jīng)心理測驗成績比較（±s）

表2 3亞組間神經(jīng)心理測驗成績比較（±s）

注：Stroop-c：Stroop色詞測驗的顏色任務(wù)；Stroop-cw：Stroop色詞測驗的色--詞任務(wù)

組別AA亞組AG亞組GG亞組t/χ2/z值例數(shù)25 58 28 Stroop-C/分65.29±14.02 71.79±22.81 73.55±23.76 0.661 Stroop-CW/分71.79±25.23 75.90±25.94 71.68±28.79 0.195言語流暢/分15.36±7.17 17.37±4.59 15.32±4.64 1.230邏輯記憶(即時)/分9.46±4.36 9.38±4.78 9.95±3.95 0.138視覺再生(即時)/分10.21±3.17 10.17±3.39 9.86±3.56 0.065

3 討論

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)即使在抑郁癥的恢復(fù)期，患者的認(rèn)知功能仍低于正常水平[3]。一些縱向研究也提示抑郁癥患者執(zhí)行功能和選擇性注意功能差于健康組[4,5]。這提示抑郁癥認(rèn)知功能的改變與抑郁癥狀并不同步，認(rèn)知功能缺陷并不僅僅是伴隨著抑郁癥狀的一個現(xiàn)象，而更可能是抑郁癥患者腦功能或結(jié)構(gòu)改變的一個表現(xiàn)，其機制也可能不同。

本研究發(fā)現(xiàn)，患者組血清BDNF水平顯著低于對照組，且BDNF水平與抑郁癥狀嚴(yán)重程度呈顯著的負(fù)相關(guān)，這提示血清BDNF水平與抑郁癥存在關(guān)系。既往所有研究幾乎都一致認(rèn)為BDNF與抑郁癥相關(guān)。抑郁癥患者血清BDNF水平低于健康組，隨著4～8周的抗抑郁治療，BDNF濃度逐漸升高[6]。抑郁癥患者BDNF基因中met攜帶者比例顯著高于健康對照組[7]，Met轉(zhuǎn)染的海馬神經(jīng)元產(chǎn)生BDNF導(dǎo)致分泌囊泡的無效運輸，從而減少活性依賴的BDNF分泌。因此，BDNF可能是抑郁癥的一個生物學(xué)指標(biāo)。

本研究神經(jīng)心理測試結(jié)果顯示，抑郁癥患者各項認(rèn)知功能成績均與BDNF血清水平無關(guān)，BDNF各基因型之間的認(rèn)知功能均無顯著差異。這表明BDNF對抑郁癥患者的執(zhí)行功能、注意和記憶功能均無影響，無論在血清水平還是在rs6265基因水平。既往多數(shù)研究支持這一結(jié)論，認(rèn)為血清BDNF水平與抑郁癥患者認(rèn)知功能無關(guān)[8,9]。也有少數(shù)研究認(rèn)為抑郁癥患者的執(zhí)行功能與BDNF濃度相關(guān)[10]，如有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者威斯康星非持續(xù)錯誤數(shù)與BDNF水平呈負(fù)相關(guān)[11]。BDNF val66met多態(tài)性與抑郁癥認(rèn)知功能的研究較少，且結(jié)論不一。部分研究支持二者無關(guān)聯(lián)，各基因型組間認(rèn)知功能無差異[12,13]；部分研究認(rèn)為二者存在聯(lián)系[14]，按val66met基因型分組，各組間執(zhí)行功能與智力測驗成績均存在顯著差異?？赡艿脑虬ǎ赫J(rèn)知功能這一概念內(nèi)容豐富，檢測手段多樣；各研究所取的樣本特征不同；樣本量大小和統(tǒng)計是否有效力等。需要多點大樣本進一步驗證以期得出統(tǒng)一的結(jié)論。

抑郁癥患者血清BDNF水平顯著低于健康組，抑郁嚴(yán)重程度與BDNF濃度相關(guān)。而抑郁癥患者認(rèn)知功能與血清BDNF水平無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)，并且不同rs6265基因型組間并未發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能差異。這表明BDNF水平的改變是抑郁癥的病理機制之一，但單不是抑郁癥認(rèn)知功能障礙的機制。即抑郁癥狀與認(rèn)知功能具有不同的生物學(xué)基礎(chǔ)，二者可能相互獨立。在此基礎(chǔ)上可能出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的恢復(fù)滯后于抑郁癥狀或殘留時間更久。影像學(xué)研究顯示，抑郁癥患者大腦結(jié)構(gòu)異常一直持續(xù)至恢復(fù)期，這一結(jié)構(gòu)異常為認(rèn)知功能障礙殘留提供了生物基礎(chǔ)[15]。認(rèn)知功能與抑郁癥狀病理機制的獨立性，提示可以從其他角度來探討認(rèn)知功能缺陷的機制，如tau蛋白過度磷酸化、載脂蛋白E基因多態(tài)性等。

本研究基于臨床實際情況未完全統(tǒng)一抗抑郁藥物種類、劑量及服藥間隔時間等，這些因素可能會干擾認(rèn)知功能的評定，對血清BDNF水平也會有影響,有待改進。

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The Relationship between Level of BDNF in Serum and Depressive Symptoms and Cognitive Dysfunction of Patients with Major Depression

GUO Jun-huia,WANG Gao-huaa,ZHU Zhi-xiana,LIU Zhong-chuna,SHU Changa,XIAO Linga,DAI Hongb.a.Mental Health Center,b.Department of Otolaryngology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China

Objective:The purpose of this study was to explore the relationship between the level of brain derived neurophic factor(BDNF)in serum and depressive symptoms and cognitive dysfunction of patients with major depression.Methods:One hundred and eleven patients with depression(depression group)and 35 healthy volunteers(control group)were enrolled.Self-made general questionnaire,Hamilton depression scale(HAMD)-17,Stroop neuropsychological screening test,word fluency test,logical memory and visual reproduction test were used to assess the severity of depression and cognitive function.All subjects were genotyped with regard to BDNF polymorphisms(rs6265).The level of BDNF in serum was detected.Results:The level of BDNF in serum of depression group was significantly lower than that of the control group(P＜0.05).There was a negative correlation between the level of BDNF in serum and the HAMD test score(P＜0.05),but no significant relationship was detected between the level of BDNF in serum and the neuropsychological test score(P＞0.05).There was no significant relationship between BDNF polymorphisms and neuropsychological test scores(P＞0.05).Conclusion:The level of BDNF in serum is related with depressive symptoms,but it has no effect on cognitive dysfunction in patients with major depression.

brain derived neurophic factor;depression;executive function;attention;memory

R741；R741.02；R749

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.06.017

武漢大學(xué)人民醫(yī)院a.精神衛(wèi)生中心；b.耳鼻喉科武漢430060

國家自然科學(xué)基金（No..81201058）

2017-02-17

王高華wghd@163.com

（本文編輯：唐穎馨）