徐剛，張新江，陳斌，劉一輝

靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能改善的急性腦梗死患者預后良好

徐剛，張新江，陳斌，劉一輝

目的：評價早期神經(jīng)功能改善與急性缺血性卒中患者發(fā)病90 d后預后的關系。方法：回顧性分析急性缺血性腦卒中并接受重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓治療患者的臨床資料。所有患者溶栓前和溶栓后1 h采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）進行評分。將早期神經(jīng)功能改善定義為溶栓后1 h NIHSS評分減少≥5分或NIHSS評分=0分，用改良Rankin量表（mRS）評分來評估90 d預后，運用Logistic回歸模型來分析患者早期神經(jīng)功能改善和90 d預后的相關性。結(jié)果納入94例患者，在溶栓后1 h，早期神經(jīng)功能改善27例（28.72%）。多因素Logistic回歸分析提示，早期神經(jīng)功能改善是90 d良好預后的獨立預測因子（OR6.79；95%CI1.73～26.61，P＜0.01）。結(jié)論急性缺血性卒中患者接受rt-PA靜脈溶栓后，早期神經(jīng)功能改善則90 d后具有良好預后。

急性缺血性卒中；溶栓；預后；早期神經(jīng)功能改善

目前多項隨機臨床研究結(jié)果已證實，早期靜脈注射重組組織纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）溶栓是治療急性腦梗死最有效的方法之一[1,2]。然而，靜脈溶栓治療后并非所有患者都能取得滿意的療效，早期閉塞的血管沒能及時再通往往是療效不佳最重要的原因，特別是那些存在大血管閉塞的患者，包括大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）近端閉塞甚至頸內(nèi)動脈（internal carotid artery，ICA）閉塞等[3]。近年來，一些更為積極的治療手段，如動脈溶栓、機械取栓術、動靜脈橋接聯(lián)合溶栓等，均被證明對那些靜脈溶栓失敗的患者是大有希望的治療方法[4-6]。然而，即使在這些研究中，對于靜脈溶栓后早期是否見效也沒有明確的定義，如能盡早評估靜脈溶栓的效果并預測患者預后，就可以針對那些靜脈溶栓未能獲益的患者，及時調(diào)整治療方案，采取更加積極有效的其他治療手段如機械取栓術等，而這些手段的確能夠有效的使患者獲益。因此，找到一個簡便可行的早期識別靜脈溶栓效果及預后的評估手段尤為重要?，F(xiàn)有的許多研究提示，早期神經(jīng)功能改善（very early neurologic improvement，ENI）應該是預測患者靜脈溶栓預后的一個有效手段[7-9]，運用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評估早期神經(jīng)功能改善方便快捷，可早期預測患者靜脈溶栓后的預后。所以，許多臨床學者近年來一直關注此項研究。國外學者經(jīng)過研究認為，靜脈溶栓后1 h內(nèi)再通和預后良好具有相關性[7,10]。本研究通過回顧性分析接受rt-PA治療的急性腦梗死患者，研究運用NIHSS評分評估早期神經(jīng)功能改善和患者溶栓后90 d預后的相關性，進而指導下一步治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為單中心、回顧性研究。選擇2011年1月至2016年10月在我科住院并接受靜脈rt-PA治療的急性腦梗死患者。納入標準：首次發(fā)病的急性缺血性腦卒中患者（癥狀出現(xiàn)到入院就診的時間間隔＜4.5 h）；發(fā)病24 h內(nèi)完成頭顱MRI+MRA，頭顱MR檢查證實為急性腦梗死。排除標準：非缺血性腦卒中（蛛網(wǎng)膜下腔出血及腦出血）；非時間窗內(nèi)急性腦梗死（入院時癥狀出現(xiàn)＞4.5 h）；MRI檢查禁忌證（幽閉恐懼癥、拒絕、起搏器、不穩(wěn)定的身體狀況）；患方拒絕靜脈溶栓治療。

1.2 方法

1.2.1 收集患者如下臨床資料 年齡、性別等人口統(tǒng)計學信息；卒中到靜脈溶栓開始的時間；靜脈溶栓前及靜脈溶栓后15 min、30 min、1 h、2 h、24 h的NIHSS評分及血壓；三大常規(guī)、肝腎功能、血糖血脂等生化檢查、心電圖、心臟彩超、頸部血管彩超、頭顱MR+MRA或頭顱CTA等；腦血管病的危險因素如糖尿病史、高血壓病史、高脂血癥病史、房顫等；是否合并無癥狀性以及癥狀性顱內(nèi)出血；7 d、90 d隨訪的改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評分、NIHSS評分等指標。臨床研究人員均經(jīng)過mRS和NIHSS評估專業(yè)培訓。接受靜脈rt-PA的標準根據(jù)國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會制定的2016年中國急性缺血性腦卒中靜脈溶栓指導規(guī)范納入?；颊呓邮躵t-PA的劑量為 0.9 mg/kg，先使用10%的劑量靜脈推注，剩余的劑量在1 h內(nèi)靜滴結(jié)束，后期的管理按照現(xiàn)有的指南[11]進行。預后良好定義為90 d以后的mRS為0或1分，大血管阻塞定義為阻塞部位在頸內(nèi)動脈或是大腦中動脈M1近端（距離頸內(nèi)動脈分叉處＜5 mm）。既往有腔隙性腦梗死定義為入院后頭顱MR或頭顱CT發(fā)現(xiàn)有腔隙性梗死灶。符合入組條件的患者收集數(shù)據(jù)后分析運用NIHSS評分評估的早期神經(jīng)功能改善和患者溶栓后90 d預后的相關性，并評價其預測作用。

1.2.2 早期神經(jīng)功能改善的定義 把溶栓后1 h NIHSS評分減少≥5分或NIHSS評分=0分定義為早期神經(jīng)功能改善[7,12]。

1.2.3 安全性及預后良好的評價 主要的安全性指標為溶栓后1周內(nèi)的癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）的發(fā)生率。使用歐洲卒中溶栓安全監(jiān)測研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）標準[13]來定義SICH，即靜脈rt-PA溶栓后復查頭顱影像發(fā)現(xiàn)腦實質(zhì)內(nèi)的Ⅱ型血腫（血腫超過1/3的梗死面積同時伴有較為顯著的占位效應），并且合并NIHSS評分比基線增加≥ 4分，或是出血引起患者死亡；預后良好的定義為溶栓后90 d的mRS為0或1分[14]。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料采用例數(shù)（百分數(shù)）表示，計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）或者（±s）表示，對分類資料間的比較采取χ2檢驗或Fisher檢驗，對計量資料采取t檢驗或u檢驗。采用單因素以及多因素Logistic回歸分析模型分析組間關于預后良好的相關因素的比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。差異有統(tǒng)計學意義定義為雙側(cè)（P＜0.05）。

2 結(jié)果

共94例患者入組，平均年齡72.5歲，女43例（45.7%）；吸煙33例，高脂血癥20例，高血壓53例，糖尿病28例，房顫37例；溶栓前NIHSS（13±6）分；從起病到溶栓的時間為（161.37±48.2）min；大動脈粥樣硬化性卒中34例，腔隙性卒中16例，心源性卒中21例，其他原因+不明原因性卒中23例；90 d時mRS評分0～1分43例，2～6分51例；顱內(nèi)出血9例，其中癥狀性顱內(nèi)出血2例。

溶栓后1 h神經(jīng)功能改善患者（27例）和神經(jīng)功能未改善患者之間的基線特征，見表1。單變量分析結(jié)果顯示，基線NIHSS分值、女性、溶栓1 h后NIHSS分值改善≥5分、房顫病史、年齡＜75歲和影像提示有腔梗與90 d后的良好預后相關，見表2。Logistic回歸分析顯示，溶栓后1 h NIHSS分值改善≥5分（OR6.78，95%CI1.73～26.61，P=0.009），基線 NIHSS分值（OR1.23，95%CI1.13～1.36，P=0.011），年齡＜75歲（OR4.59，95%CI1.39～14.96，P=0.012）是90 d良好預后的獨立相關因素。所有患者中，顱內(nèi)出血9例（9.57%），溶栓后1 h神經(jīng)功能改善患者中無癥狀性顱內(nèi)出血的患者。

表1 溶栓后1 h神經(jīng)功能改善患者和神經(jīng)功能未改善患者間臨床資料比較[例(%)]

表2 90 d后良好預后的各種相關因素的單變量及多變量分析

3 討論

對于rt-PA靜脈溶栓后許多不同的預測因素都曾被報道過，但這些僅僅是一些基線因素[12,15,16]。本研究的目的是為了發(fā)現(xiàn)在早期治療階段，能夠預測對于rt-PA靜脈溶栓有無反應以及90 d后良好預后的相關因素。

Muresan等[7]發(fā)現(xiàn)溶栓后1 h神經(jīng)功能改善（NIHSS分值為0分或改善≥5分）可預測90 d后的良好預后，這個預測手段僅僅由NIHSS分值決定，較以前的預測方法有所創(chuàng)新，同時有可能快速識別那些對rt-PA靜脈溶栓無反應的患者。本研究的結(jié)果和Muresan等以前的研究結(jié)果一致。雖然rt-PA靜脈溶栓具有時間短、不需專業(yè)的動脈介入團隊參與、更易于在二級醫(yī)院開展的優(yōu)點，但它對一些大血管閉塞的療效卻不如介入治療，因此在急性腦卒中的患者中盡早確定那些對rt-PA靜脈溶栓無反應的患者對于下一步采取更為積極的手段（如機械取栓等）以改善患者的預后至關重要。

機械取栓等更積極的介入干預雖然具有開通大血管的效果好等優(yōu)點，但也存在需要費用昂貴、技術要求高、有創(chuàng)手術的相關并發(fā)癥等缺點。本研究顯示，溶栓后1 h NIHSS分值改善≥5分或NIHSS評分=0分和 90 d后的良好預后具有相關性。這提示，在臨床工作中，對于rt-PA靜脈溶栓后神經(jīng)功能早期已改善的患者，特別是年齡大、基礎狀況不佳、腎功能有潛在損害易發(fā)生造影劑腎病、斑塊不穩(wěn)定術中容易脫落再栓塞等介入風險較高的患者，就不需一味追求血管的介入開通，從而最大程度確?；颊叩陌踩?。

Kimura等[17]報道rt-PA靜脈溶栓后1 h由MRA證實的血管再通和90 d后的良好預后相關，在rt-PA靜脈溶栓期間被TCD監(jiān)測到的早期血管再通也可預測神經(jīng)功能的恢復和良好的預后[10,18-20]。但這些評價手段受到檢查設備及各部門之間互相協(xié)調(diào)、檢查人員技術水平、患方經(jīng)濟水平等一系列因素的制約，而相比較上述手段，本研究中由床旁就可開展的NIHSS評分決定的早期神經(jīng)功能改善，具有簡單、價廉、易執(zhí)行及容易重復的優(yōu)點，較適合我國的國情。通過這個評估手段有助于早期識別那些對rt-PA靜脈溶栓不起反應的患者，對他們采取更為積極的治療手段，以最大程度地改善患者的預后。

本研究顯示，基線NIHSS分值和年齡＜75歲也和90 d后的良好預后獨立相關，已經(jīng)有一些研究關注這些因素，本研究結(jié)果和他們的研究結(jié)果相符。

本研究還顯示，溶栓前血糖＜8 mmol/L、女性、影像學發(fā)現(xiàn)既往有腔隙性腦梗死和溶栓后1 h神經(jīng)功能改善獨立相關。相對于男性，女性在腦血管病事件發(fā)生后，可能有更壞的預后和更高的死亡率[21]。而一項有關rt-PA靜脈溶栓的臨床隨機分析顯示，女性比男性更能從rt-PA靜脈溶栓中獲益[22]。本研究中，女性是溶栓后神經(jīng)功能改善的獨立相關因素，結(jié)合女性卒中后有可能預后更差，因此女性患者急性腦梗死后，可能需要更積極地考慮rt-PA靜脈溶栓。本研究提示影像學發(fā)現(xiàn)既往有腔隙性腦梗死的患者rt-PA靜脈溶栓后神經(jīng)功能改善的比例要高于既往沒有腔隙性腦梗死的患者，這和國外的有關研究相符[23]，這是否和既往沒有腔隙性腦梗死的患者更可能是心源性卒中有關，今后的研究會進一步關注。而溶栓前血糖＜8 mmol/L和rt-PA靜脈溶栓后神經(jīng)功能改善的相關性也有助于確定其他早期治療方面的干預措施。

本研究還有一些需要完善的地方：首先，本研究是單中心、回顧性的研究，入選患者的樣本量也受到本單位具體條件的限制，研究結(jié)果需要由其他研究單位參與并進一步的證實。第二，本研究未用TCD來評估早期的血管再通，有報道，TCD評估再通也是一個預測良好預后的手段，但考慮到亞洲人群以及老年女性由于顳窗的關系，TCD評估顱內(nèi)動脈受到一定的限制[24]，因此未采取TCD來評估早期的血管再通。

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Patients with Acute Cerebral Infarction with Improved Early Neurological Function after In?travenous Thrombolysis Have a Good Prognosis

XU Gang,ZHANG Xin-jiang,CHEN Bin,LIU Yi-hui.Department of Neurology,The Affiliated Hospital of Yangzhou University,Yangzhou University,Jiangsu 225000,China

Objective:To evaluate the relationship between the improvement of early neurological function and the prognosis of patients with acute ischemic stroke after onset of 90 d.Methods:All patients underwent thrombolysis prior to thrombolysis with a National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)score,retrospectively analyzed for acute ischemic stroke and

intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA),1 h after thrombolysis NIHSS score.The improvement of early neurological function was defined as 1 h after thrombolysis NIHSS score reduction≥5 points or NIHSS score=0,with modified Rankin scale(mRS)score to evaluate the 90 d prognosis.The use of Logistics regression model to analyze the correlation between early neurological improvement and prognosis at 90 days in patients.ResultsNinety-four patients were enrolled in this study.In the first hour after thrombolysis,there were 27 cases(28.72%)of early neurological improvement.Multivariate Logistic regression analysis showed that early neurological improvement was an independent predictor of 90-day good prognosis(OR6.79;95%CI1.73～26.61,P＜0.01).Conclusion:After rt-PA intravenous thrombolysis,acute ischemic stroke patients with early neurological improvement after 90 d had a good prognosis.

acute ischemic stroke;thrombolysis;outcome;early neurologic improvement

R741；R743

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.06.008

江蘇省揚州大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科江蘇揚州225000

2017-04-09

徐剛xuganghaima@163.com

（本文編輯：王晶）