張衛(wèi)清，尹延偉，張英謙，楊芬，史文倩，陳大偉，宋琛，時惠平，趙炫柱，石進

腦血管儲備力對癥狀性大腦中動脈重度狹窄患者卒中風險的預(yù)測

張衛(wèi)清a，尹延偉a，張英謙a，楊芬a，史文倩a，陳大偉a，宋琛a，時惠平b，趙炫柱a，石進a

目的：研究腦血管儲備力（CVR）下降對癥狀性大腦中動脈（MCA）重度狹窄患者未來發(fā)生缺血性卒中風險的預(yù)測價值。方法：以DSA判定MCA狹窄程度，應(yīng)用灌注CT和吸入5%CO2方法測定CVR，據(jù)測定結(jié)果分為CVR下降組和CVR正常組，以MCA狹窄同側(cè)的缺血性卒中復發(fā)或任何原因的死亡為終點事件，隨訪12月。結(jié)果：CVR正常組30例，無終點事件發(fā)生；下降組36例，發(fā)生終點事件6例；無死亡病例。本組缺血性事件年發(fā)生率為9.09%，CVR正常組和下降組分別為0%和16.67%（P=0.028），CVR下降與狹窄MCA同側(cè)缺血性卒中事件的發(fā)生顯著相關(guān)（Kaplan-Meier Log-rank5.387，P=0.020）。結(jié)論：CVR下降預(yù)示癥狀性大腦中動脈重度狹窄患者未來易發(fā)生缺血性卒中事件。

大腦中動脈；腦血管儲備力；灌注CT；缺血性卒中

亞洲人群中大約33%～50%的缺血性腦卒中是由顱內(nèi)動脈狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）所致[1,2]，ICAS程度≥70%的患者第1年的卒中復發(fā)風險可高達23%[3]。大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）是最常見的顱內(nèi)狹窄血管[2]。腦血管儲備力（cerebrovascular reserve，CVR）反映腦血管的動力學狀態(tài)，低灌注是ICAS患者發(fā)生缺血性卒中的重要原因。本研究采用灌注CT成像（computed tomography perfusion，CTP）結(jié)合二氧化碳（CO2）吸入試驗檢測單側(cè)MCA狹窄≥70%患者的CVR，隨訪觀察不同CVR狀態(tài)下狹窄MCA同側(cè)缺血性卒中發(fā)生的風險，以評價CVR對MCA患者未來卒中的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)納入2009年12月至2015年5月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的動脈粥樣硬化性、MCA供血區(qū)域的癥狀性（包括TIA或腦梗死）患者，發(fā)病至入組時間≤2周，并符合下列條件：①年齡≥18歲；②行DSA檢查證實MCA的M1段狹窄率≥70%，血管狹窄程度根據(jù)WA-SID試驗的方法[4]評定；③除一側(cè)MCA M1段狹窄外，其它腦供血管（包括無名動脈、頸總動脈、頸內(nèi)動脈、鎖骨下動脈、椎動脈、基底動脈和大腦前、中、后動脈及其一級分支）無閉塞、無≥30%的狹窄；④排除一側(cè)大腦前動脈A1段缺失者；⑤頭顱MRI顯示狹窄MCA供血區(qū)域沒有最大直徑＞1 cm的腦梗死灶，其余腦區(qū)無明顯神經(jīng)功能缺損梗死灶；⑥試驗時無明顯神經(jīng)功能缺損，美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIH stroke scale，NIHSS）評分≤3分；⑦所有患者按CHANCE[5]研究方法接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的抗血小板治療，按照SAMMPRIS[6]研究規(guī)范化控制危險因素；⑧無腎功能及其它臟器嚴重損害；⑨預(yù)期壽命≥1年；⑩患者知情同意。排除標準：不同意研究方案；MCA閉塞；非動脈粥樣硬化性狹窄（包括：動脈炎、放射性動脈損傷、纖維肌性發(fā)育不良等）；碘造影劑過敏；參加試驗前使用過擴張血管的藥物；不能遵循腦血管病內(nèi)科治療，危險因素不能控制者。納入本研究所有患者如合并其他臟器疾病，均進行正規(guī)的治療。本研究得到醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 CTP檢查及圖像處理 ①采用日本Toshiba Aquilion one 320排640層動態(tài)容積CT并連接美國ACIST公司的9900C雙筒高壓注射器?；A(chǔ)態(tài)檢查：患者仰臥位，以眥耳線為基線，先行頭顱CT平掃，再行CTP檢查，采用高壓注射器連接肘正中靜脈，依次靜脈團注碘普羅胺370注射液40 mL及生理鹽水30 mL，速率為6 mL/s，靜脈注射與灌注掃描同時啟動，雙定位像掃描，使用FOV-S掃描矩陣，120 kV，50 mA，范圍為240 mm。掃描方案設(shè)定為延遲7 s開始動態(tài)容積掃描及蒙片掃描，掃描層厚0.5 mm，CTP檢查單圈旋轉(zhuǎn)時間0.5 s。全程CTP檢查時間為60 s，獲得19個容積數(shù)據(jù)包共6080幀圖像。基礎(chǔ)態(tài)檢查結(jié)束后間隔60 min，行CO2吸入激發(fā)態(tài)檢查，CO2吸入試驗參照Yezhuvath[7]的方法，將單向活瓣的呼吸面罩與氣體連結(jié)管連接后緊密扣于受檢者面部，調(diào)整妥帖后，使患者均勻吸入5%CO2及95%O2的混合氣體，調(diào)整氣體流速在4 L/min，囑其用嘴呼吸2 min后，再行CTP檢查，方法同基礎(chǔ)態(tài)。②圖像處理：將掃描所得圖像傳送到Vitrea fx圖像處理工作站處理，將CT采集的19個容積數(shù)據(jù)導入Toshiba醫(yī)療影像4D-perfusion軟件包，生成全腦灌注參數(shù)的偽彩圖和灰度圖，偽彩圖用于定性分析，在灰度圖上，參照Kim[8]的方法，根據(jù)動脈和供血區(qū)域?qū)?yīng)關(guān)系，選擇MCA供血區(qū)域的感興趣區(qū)，層厚為8 mm。由于患者存在個體差異，測量數(shù)據(jù)為3～5個層面不等，應(yīng)用CT Persusion軟件使用奇異值分解法獲得局部腦血容量、平均通過時間、達峰時間以及腦血流量（cerebral blood flow，CBF）參數(shù)，取CBF平均值進行統(tǒng)計。

1.2.2 CVR評估[9]分別計算雙側(cè)MCA的CVR，CVR=（CO2吸入后 CBF－CO2吸入前 CBF）/CO2吸入前CBF×100%，比較健側(cè)與患側(cè)CVR的差值，健側(cè)較患側(cè)＞10%為患側(cè)CVR下降。

1.2.3 隨訪 CVR評估后第3、6月進行電話或門診隨訪，12月須門診隨訪，隨訪時間誤差不超過7 d。隨訪由2名有經(jīng)驗的不參與CVR評估的神經(jīng)科醫(yī)生共同負責，并記錄患者神經(jīng)科癥狀體征及危險因素控制情況，12月時或出現(xiàn)終點事件時重新評估神經(jīng)科癥狀，患者出現(xiàn)終點事件時給予頭顱CT或MRI檢查。終點事件是指患者12月內(nèi)MCA狹窄同側(cè)的缺血性卒中復發(fā)或任何原因的死亡。復發(fā)：首次腦梗死后，再次出現(xiàn)新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的定位體征或原有癥狀加重，顱腦CT或MRI證實有新的一致性病灶或原有病灶擴大。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學檢驗。連續(xù)變量以（均數(shù)±標準差）表示，定性變量如性別、危險因素等以率表示，定量資料用t檢驗,定性資料及終點事件的發(fā)生率用χ2及Fisher精確概率檢驗方法，終點事件與CVR的關(guān)系分析應(yīng)用Kaplan-Meier時序?qū)φ辗椒?，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

符合試驗標準的患者70例，其中CO2吸入試驗失敗4例，共納入66例，無失訪，平均年齡（55.18±11.44）歲，男43例（65.15%），左側(cè)MCA狹窄40例（60.60%）。根據(jù)CVR檢測結(jié)果分為2組，CVR正常30例為CVR正常組，CVR下降36例為CVR下降組，見表1。

2.2 CBF變化

吸入CO2后，狹窄側(cè)MCA的CBF有三種變化情況，升高33例，變化范圍為5.7%～18.2%；無明顯變化5例；降低28例，變化范圍為－14.2%～－7.2%；健側(cè)MCA的CBF均較吸入CO2前升高，變化范圍為15.8%～32.9%。

2.3 終點事件

終點事件6例，均發(fā)生于CVR下降組，無死亡病例。6例患者復發(fā)時間分別為入組后的第1、2、5、9、11月（第1月復發(fā)2例，其他均為1例）。隨訪第3、6、12月的累積復發(fā)率分別為4.59%、6.18%、10.40%。

表1 2組患者基線資料比較

本組MCA狹窄同側(cè)的缺血性事件總的年發(fā)生率為9.09%，在CVR正常組和下降組分別是0%和16.67%（P=0.028），Kaplan-Meier生存分析顯示：患者缺血性事件的發(fā)生風險CVR下降組與CVR正常組比較有顯著差異（Kaplan-Meier Log-rank5.387，P=0.020），見圖1。

圖1 2組生存曲線

3 討論

CVR是反映腦血管儲備力、腦組織灌注的重要生理指標之一。本研究以CVR為腦血流動力學的唯一評價指標，應(yīng)用CTP檢測66例MCA狹窄患者的CVR，發(fā)現(xiàn)有54.5%（36/66）的患者CVR下降。CVR下降比例與之前一些研究的結(jié)論類似，有研究報道MCA狹窄患者CVR下降發(fā)生率為46%～57%[10,11]。隨訪1年共6例發(fā)生終點事件，均發(fā)生于CVR下降組（發(fā)生率16.67%，P=0.028）。Kaplan-Meier生存分析顯示：MCA狹窄患者未來缺血性事件發(fā)生風險與CVR下降顯著相關(guān)。

MCA狹窄患者腦血管自動調(diào)節(jié)能力受損，有過卒中史的MCA狹窄患者其CVR受損更嚴重，CVR受損與MCA狹窄程度等因素密切相關(guān)[10,12]。卒中患者死亡風險的研究結(jié)果顯示，MCA狹窄或CVR受損患者死亡率明顯增高[13,14]。本組患者在控制血管病危險因素后，發(fā)現(xiàn)CVR下降與MCA重度狹窄患者卒中復發(fā)密切相關(guān)?？梢栽O(shè)想，動態(tài)評價MCA狹窄患者的CVR，可確定患者是否存在再發(fā)卒中的高危風險；針對CVR下降的患者，應(yīng)給予強化藥物或血管內(nèi)支架等綜合干預(yù)，恢復患者的腦血管自動調(diào)節(jié)能力，使患者獲益。當然，MCA狹窄患者的卒中復發(fā)與多個因素有關(guān)[2]，動脈粥樣硬化性狹窄的危險性主要是低灌注與斑塊的不穩(wěn)定性。CVR是反映腦灌注的重要指標之一，而不是唯一的高危因素，但CVR下降則表明腦組織已不能通過腦血管自動調(diào)節(jié)機制恢復血流的穩(wěn)定狀態(tài)，如果再合并不穩(wěn)定斑塊等其他危險因素，這部分患者再發(fā)卒中的風險將增高，此時選擇介入治療，患者獲益會更大。

已有研究表明，通過介入治療解除血管狹窄可改善腦組織灌注，提高腦血管儲備力。Abe等[15]應(yīng)用SPECT技術(shù)研究MCA狹窄患者的CVR，結(jié)果顯示患者經(jīng)血管腔內(nèi)成形和支架置入術(shù)后，可顯著提高CVR。Gong等[12]研究也證實MCA狹窄經(jīng)支架治療后，腦血流自動調(diào)節(jié)能力顯著改善。Guo等[16]對53例藥物治療無效的MCA狹窄患者予以Winspan支架治療，手術(shù)成功率為98.1%，隨訪6月，支架后患者無TIA及卒中復發(fā)，其中32例患者在6月時復查DSA，無1例再狹窄。最近Miao[17]等以“低灌注量”作為指標之一來篩選介入手術(shù)的患者，結(jié)果顯示患者30 d的腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和死亡發(fā)生率僅為4.3%，說明顱內(nèi)動脈狹窄患者支架治療的短期安全性及有效性，也表明應(yīng)用“腦組織低灌注”這一指標來判定狹窄血管進行介入治療的可行性。

本研究存在的不足之處：CO2吸入需患者積極配合，CTP定量方法在不同研究之間還缺乏可比性；隨訪期間缺乏患者CVR的動態(tài)追蹤；DSA檢查受眾群體缺乏普遍性，本組以男性中年患者居多；CVR的影響因素是多方面的，除去血管狹窄，仍包含血流動力學、灌注壓力等方面影響[18]，但本研究僅針對血管狹窄進行研究。因此，需進一步從事包含血流動力學、灌注壓力等影響因素的研究來驗證、補充本研究結(jié)果。

綜合以上研究發(fā)現(xiàn)，CVR下降明顯增加癥狀性MCA重度狹窄患者未來缺血性卒中事件易感性。

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Prediction of Cerebrovascular Reserve in Stroke Patients with Severe Symptomatic Unilateral Middle Cerebral Artery Stenosis

ZHANG Wei-Qinga,YIN Yan-weia,ZHANG Ying-qiana,YANG Fena,SHI Wen-qiana,CHEN Da-weia,SONG Chena,SHI Hui-pingb,ZHAO Xuan-zhua,SHI Jina.a.Department of Neurology,b.Department of CT and MRI,Chinese PLA Air Force General Hospital,Beijing 100142,China

Objective:To investigate the usefulness of cerebrovascular reserve(CVR)impairment for prediction of ipsilateral ischemic stroke(IS)in patients with≥70%symptomatic middle cerebral artery(MCA)stenosis.Meth?ods:Digital subtraction angiography(DSA)was used to assess the degree of stenosis,and perfusion CT and 5%CO2inhalation were adopted to evaluate CVR.Patients with≥70%symptomatic unilateral MCA stenosis were assigned to non-CVR impairment group and CVR impairment group according to CVR status.The long-term follow-up endpoint was composite of any IS(in the territory of the studied MCA)or death within 12 months.Results:Sixty-six patients with≥70%symptomatic unilateral MCA stenosis,involving 30 non-CVR impairment cases and 36 CVR impairment cases,were included in the present study.Finally,a total of six CVR impairment patients occurred IS,and no endpoint happened in the non-CVR impairment group.Therefore,the annual rate of IS was 16.67%in the CVR impairment group and 0%in the non-CVR impairment group(P=0.028).Besides,further Kaplan-Meier analysis found CVR impairment was closely associated with the IS risk(Kaplan-Meier Log-rank 5.387,P=0.020).Conclu?sion:For patients with≥70%symptomatic unilateral MCA stenosis,CVR impairment increases the risk of adverse long-term outcomes.

middle cerebral artery;cerebrovascular reactivity;perfusion computed tomography;ischemic stroke

R741；R741.05

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.06.006

空軍總醫(yī)院 a.神經(jīng)內(nèi)科b.影像科北京100036

全軍醫(yī)學科技青年培育項目基金（No.13QNP080）國家自然科學基金青年基金（No.NSFC8150035 6）

2016-12-30

石進sjsj9@sohu.com

（本文編輯：王晶）