王世強，常 蕓，饒志堅，黃曉麗，王國軍

運動性心臟重塑：microRNA的調(diào)節(jié)

王世強1，常 蕓2，饒志堅2，黃曉麗1，王國軍1

長期適宜強度的運動訓練可誘導心臟重塑，主要表現(xiàn)為促進心肌細胞肥大和增殖、細胞存活、心肌血管再生、抑制心肌間質(zhì)纖維化等一系列結構重塑，心臟產(chǎn)生適應性增大。雖已有較多研究探討運動性心臟重塑的發(fā)生機制，但其至今尚不十分清楚。近年，研究人員通過基因芯片技術獲得了運動性心臟重塑發(fā)生過程miRNA的表達圖譜，部分研究通過功能獲得和缺失方法進一步確認了關鍵miRNA，為研究運動性心臟重塑的調(diào)控機制提供了新的視角。另外，miRNA在運動性心臟重塑和病理性心臟重塑發(fā)生過程中表現(xiàn)出明顯不同的變化特點，為運動性心臟重塑屬生理性而非病理性重塑的闡釋提供了新的證據(jù)。深入分析miRNA在運動性心臟重塑過程中的變化規(guī)律和作用機制，可為應用miRNA預防和治療心臟疾病提供新的方法和策略。

運動；心臟重塑；細胞肥大；微小RNA

前言

心臟重塑是心臟受到生理或病理刺激而引起細胞和分子層面發(fā)生一系列變化的結果，表現(xiàn)為心臟體積、形狀和功能的改變，有生理性心臟重塑和病理性心臟重塑兩種類型。生理性心臟重塑主要由運動或妊娠誘導的心臟適度肥大，是心臟產(chǎn)生的適應性變化［66］。運動性心臟重塑是心臟對長期運動產(chǎn)生的適應性變化，適宜強度的有氧運動誘導的心臟重塑主要表現(xiàn)為生理性心肌肥大，同時伴隨細胞凋亡降低、細胞間質(zhì)重塑和心臟血管再生等，是一種生理性結構重塑，促進了心臟功能的提高，有利于心臟健康。與運動性心臟重塑明顯不同，由疾病導致的病理性心肌重塑結構改變雖有心臟體積的增加，但具有明顯的細胞死亡和間質(zhì)纖維化，功能改變則表現(xiàn)為心肌舒縮功能降低，心肌順應性下降［30］。盡管長期超負荷運動可增加心血管疾病的風險，使心臟具有部分病理性心臟肥大的特征。但長期規(guī)律適宜強度的運動誘導的心臟重塑不僅能促進正常人群的心臟健康，降低心臟疾病的發(fā)生風險，還能有效抑制衰老、心肌梗死和糖尿病導致的心臟病理性變化，改善心臟病患者的心肌功能［6，34，38］。既往研究認為，心鈉素、胰島素樣生長因子（IGF-1）、血管緊張素和兒茶酚胺等神經(jīng)-內(nèi)分泌激素在運動性心臟肥大過程中扮演重要角色［1］。但是，運動性心臟重塑的發(fā)生機制尚未被完全闡明，關于運動性心臟重塑發(fā)生機制的研究是當今運動科學領域的前沿課題之一。

MicroRNA（miRNA，微小RNA）的發(fā)現(xiàn)為研究運動性心臟重塑的發(fā)生機制提供了新的視角。近年研究發(fā)現(xiàn)，運動通過上調(diào)或下調(diào)心肌某些miRNA參與調(diào)節(jié)心肌細胞肥大和增殖、心血管再生、心肌間質(zhì)重塑等過程，誘導心臟肥大的發(fā)生。在運動性心臟重塑動物模型中發(fā)現(xiàn)， miRNA-29、miRNA-30、miRNA-222、miRNA-17、miRNA-126、miRNA-208、miRNA-499等多個miRNA表現(xiàn)出明顯的變化，一些研究通過功能獲得和缺失方法進一步確認了miRNA的調(diào)節(jié)途徑。對比分析發(fā)現(xiàn)，在運動性和病理性心肌重塑心臟模型中，某些miRNA表現(xiàn)出不同的變化趨勢，這也為闡釋兩種不同的心臟重塑調(diào)節(jié)機制提供了新的證據(jù)。在心臟疾病模型中研究發(fā)現(xiàn)，運動能通過調(diào)控相關miRNA的表達，促進心肌細胞增殖、抑制心肌纖維化，減緩病理性心臟重塑導致的心臟功能降低。miRNA已成為治療心血管疾病潛在靶點，具有廣泛的應用前景。本文就miRNA在運動性心臟重塑調(diào)控中的作用及其在運動誘導的心肌保護效應進行綜述。

1 miRNA概述

1.1 miRNA的發(fā)現(xiàn)和生物學特征

miRNA是指長度大約為22個核苷酸的內(nèi)源性非編碼單鏈RNA。1993年，Lee等［43］在研究秀麗隱桿線蟲時發(fā)現(xiàn)一個可以時序性調(diào)控其生長發(fā)育的小分子非編碼RNA，被命名為Lin-4，這是第1個被發(fā)現(xiàn)的miRNA。當時研究人員并沒有意識到miRNA的重要性，認為其可能是秀麗隱桿線蟲所特有的。直到7年以后人們發(fā)現(xiàn)了另外一個和Lin-4具有類似結構的小分子Let-7，由于其廣泛存在于多個物種體內(nèi)，人們才逐漸認識到miRNA的重要性。2001年，不同國家的研究人員在線蟲、果蠅和人體中均發(fā)現(xiàn)了近百個類似的小分子RNA，國際統(tǒng)一將其命名為miRNA［62］。此后的十幾年中，研究人員在不同的物種中發(fā)現(xiàn)了數(shù)以萬計的miRNA。由于miRNA在多種生理和病理的發(fā)生過程中具有重要調(diào)節(jié)作用，miRNA受到了廣泛的關注。最新的miRBase 21.0數(shù)據(jù)庫共收錄了223物種28 645條發(fā)夾前體序列，35 828條成熟的miRNA。其中，人成熟的miRNA新增至2 581條，大鼠成熟的miRNA增至766條，小鼠成熟的miRNA增至1 917條（數(shù)據(jù)來源于miRBase Release 21.0：2014.06. http：//www.mirbase.org/）。

研究顯示，miRNA雖然只占人體基因數(shù)量的1%～3%，但據(jù)推測其可調(diào)控30%～50%的人類蛋白質(zhì)編碼基因，在細胞增殖、分化和凋亡等過程中具有調(diào)節(jié)作用［33］。miRNA的生物學特征主要表現(xiàn)為：高度保守性、時序特異性和組織特異性。1）高度保守性。miRNA序列結構在各個物種間具有高度的進化保守性，這也提示，在不同的物種之間，具有相同的miRNA調(diào)控機制；2）時序特異性。研究表明，多數(shù)miRNA具有時序表達特異性。在機體發(fā)育的不同階段，miRNA呈現(xiàn)出不同水平的表達；3）組織特異性。研究顯示，部分miRNA在一些組織中表達，而在其他的組織中不表達。也有一些miRNA廣泛的存在于不同的組織中［14］。

1.2 miRNA的生物合成和作用機制

大多數(shù)編碼miRNA的基因以單拷貝、多拷貝或基因簇等形式存在于基因組中。與其他形式的RNA轉(zhuǎn)錄一樣，編碼miRNA的基因在核糖核酸聚合酶Ⅱ（RNA polymerase，RNA Pol Ⅱ）的作用下，轉(zhuǎn)錄生成長度約為300～1 000堿基的具有發(fā)夾結構的初始miRNA，即Pri-miRNA。在Drosha酶和DGCR8微處理復合物的作用下，Pri-miRNA進一步生成含有50～80個堿基的Pre-miRNA。Pre-miRNA通過輸出蛋白5（exportin-5）被運輸?shù)桨麧{中，在Dicer核酸酶的作用下，被剪切成約22個核苷酸長度的成熟雙鏈miRNA。隨后，雙鏈miRNA在Dicer和TRBP的作用下，解螺旋為兩條成熟的單鏈miRNA。其中一條鏈被降解，另一條鏈則和RNA誘導的沉默復合物（RNA-induced silencing complex，RISC）結合組成miRNA效應器復合物，即miRISC復合物，即成熟的miRNA［57］（圖1）。miRISC復合物通過堿基配對結合目的mRNA的3’非翻譯區(qū)（3’-UTR），當其完全配對時，起到降解mRNA的作用，而當其和mRNA未完成配對時，則抑制目的mRNA的翻譯，抑制的程度和堿基互補的程度相關。也正因為miRNA這種不嚴格的配對，才造成同1個miRNA可以調(diào)節(jié)若干個基因的表達、同一個靶基因可能受到不同的miRNA的調(diào)節(jié)的現(xiàn)象［12］。

2 miRNA在心臟中的特異性表達

miRNA在心血管發(fā)育和疾病發(fā)生過程中具有重要調(diào)節(jié)作用。研究證實，特異性剔除心肌miRNA合成關鍵酶Dicer后，發(fā)現(xiàn)心肌收縮蛋白異常表達，肌小節(jié)紊亂排列，出現(xiàn)擴張型心肌病、自發(fā)性心肌重塑和進行性心臟衰竭，表明miRNA對維持心血管的穩(wěn)態(tài)具有關鍵作用［18，23］。研究證實，miRNA具有組織表達特異性，在心肌組織中表達峰度較高的miRNA主要有：1）促進心肌肥大的miRNA，主 要 包 括miRNA-21、miRNA-130a、miRNA-146a、miRNA-208、miRNA-222、miRNA-499等；2）抑制心肌肥大的miRNA，主要包括miRNA-1和miRNA-133a等。其中，在心肌和骨骼肌中呈特異性表達的有miRNA-1、miRNA-133a、miRNA-208和miRNA-499，被稱為 “myomiRs”［41］。最新研究通過觀察正常生理狀態(tài)下的人心肌miRNA的表達譜，發(fā)現(xiàn)438種心肌miRNA中，左心室miRNA-1的表達峰度最高，占比為26%。而miRNA-208的含量占比雖然較小，但是其具有明顯的心房和心室表達差異，miRNA-208a主要表達在心房而miRNA-208b則主要在心室中表達［40］。目前，關于這些miRNA，特別是心肌特異性的miRNA的研究較多，在各種疾病導致的病理性心肌重塑過程中的作用較為明確。

圖1 miRNA的生物合成過程示意圖Figure 1. Schematic Diagram of miRNA Biosynthesis

3 循環(huán)miRNA與運動性心臟重塑

除了在組織中表達，miRNA還能游離于細胞之外，組織中的miRNA可被釋放進入血液循環(huán)中。循環(huán)中的miRNA在血液中穩(wěn)定存在，同時其濃度受到生理或病理應激影響而發(fā)生變化［7，20］。循環(huán)miRNA具備生物分子標志物特點，在疾病診斷和預后評價等方面被認為具有潛在的應用價值。近年在運動科學領域，研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)miRNA與運動存在較強的關聯(lián)度。作為方便易行的檢查指標，循環(huán)miRNA有望為運動能力的預測［26］、訓練效果評定［35］、運動性損傷和疲勞判斷［7，20］提供參考。

研究表明，循環(huán)miRNA與運動心臟重塑密切相關。人體研究發(fā)現(xiàn)，長期有氧運動可顯著增加血液循環(huán)中miRNA-21的表達［8，25，54］，且耐力型運動員miRNA的表達要顯著高于力量型運動員［68］。進一步研究顯示，運動增加了循環(huán)中miRNA-21的表達，與運動促進心臟健康和運動的心肌保護效應密切相關［25］。Mooren等［53］發(fā)現(xiàn)，馬拉松運動后即刻，運動員血液中miRNA-1、miRNA-133、miRNA-206、miRNA-499和miRNA-208b均出現(xiàn)顯著的增加。miRNA-1、miRNA-133a與miRNA-206和最大攝氧量以及個體乳酸閾下的跑速有關，而miRNA-1與左心室射血分數(shù)呈負相關，miRNA-133a與室間隔的厚度呈正相關。Clauss等［19］發(fā)現(xiàn)，馬拉松運動后即刻，專業(yè)運動員血漿中miRNA-1和miRNA-133a出現(xiàn)顯著性增加，而業(yè)余選手略有增加，但未發(fā)現(xiàn)顯著性的變化。相關性分析證實，miRNA-1和miRNA-133a與專業(yè)運動員左心房的直徑呈正相關，而與業(yè)余選手左心房直徑無相關性。結果提示，miRNA-1和miRNA-133a可能是運動員心房重塑的潛在生物學標記物。Baggish等［9］研究發(fā)現(xiàn)，馬拉松運動后即刻血液中miRNA-208a上升9.4倍，24 h后恢復到運動前水平的1.4倍，其變化趨勢與心肌損傷標志物cTcI和NT-proBNP（brain natriuretic peptide）較為一致，提示，循環(huán)miRNA-208a可作為運動性心肌損傷及其恢復程度判定的敏感指標。miRNA-126對維持血管完整性、增加血管再生、促進心臟健康等方面具有重要作用。最近，Schmitz等［59］發(fā)現(xiàn)，4周低強度運動和高強度間歇運動促進了循環(huán)miRNA-126的表達，而高強度持續(xù)運動對循環(huán)miRNA-126沒有明顯影響。結果提示，miRNA-126 對運動強度較為敏感，低強度運動和高強度間歇運動對心血管健康有益，而持續(xù)高強度運動對心血管健康益處則被抑制。

以上研究提示，循環(huán)miRNA在運動心臟結構和功能重塑、運動性心肌損傷的診斷和運動方式的選擇等方面具有潛在的應用價值，可作為運動心臟健康促進效果評價的特異性標記物。

4 miRNA在運動性心臟重塑中的調(diào)節(jié)作用

心臟主要由心肌細胞、心肌間質(zhì)及血管構成。因此，運動性心臟重塑的過程主要包括運動對心肌細胞肥大、心肌細胞增殖和凋亡、心肌間質(zhì)（主要是膠原蛋白）代謝以及心肌血管的再生的影響。近年的研究表明，miRNA通過調(diào)節(jié)上述生理過程從而參與了運動性心臟重塑的發(fā)生發(fā)展［9，65］（表1、圖2）。

4.1 運動性心肌細胞肥大與miRNA的調(diào)節(jié)作用

運動性心肌細胞肥大主要指心肌細胞體積增加，表現(xiàn)為心臟重量和體積增加，心臟重量/體重的比值升高。耐力運動主要使心臟腔室體積增加并伴隨室壁增厚，抗阻運動則主要造成心室壁增厚并具有輕度的心室擴張。這兩種類型的運動心臟均發(fā)生了心肌細胞肥大。力量型運動主要使心肌細胞橫向生長，細胞寬度的增加幅度大于長度的增加幅度，而耐力型運動主要使心肌細胞縱向生長，細胞長度的增加幅度大于寬度的增加幅度。混合運動使心肌細胞橫向和縱向均有不同程度的生長［1］。研究表明，心肌細胞體積增加的程度與運動強度和運動時間有關，在一定的范圍內(nèi)，運動強度越大，運動的時間越長，心肌細胞體積增加的程度就越大［65］。雖然，由疾病導致的病理性心肌肥大也有心肌細胞體積的增加，但是，病理性心肌肥大狀態(tài)下，心肌細胞收縮蛋白α-MHC向β-MHC轉(zhuǎn)化，提示心肌發(fā)生損傷。而運動性心肌肥大細胞內(nèi)的β-MHC向α-MHC轉(zhuǎn)化，表明心肌未發(fā)生心肌損傷。運動通過刺激細胞核內(nèi)基因的表達，增加心肌細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，降低蛋白的降解，使心肌細胞的體積增大，心肌的舒縮性能增強，提高了心肌的射血功能［65］。

研 究 表 明，miRNA-208、miRNA-222、miRNA-17和miRNA-499等miRNA介導了運動性心肌細胞肥大的調(diào)節(jié)。Soci等［63］發(fā)現(xiàn)，游泳抑制了心肌miRNA-208的表達，其靶蛋白Sox6、Med13、PurB的表達顯著升高。同時觀察到心肌細胞體積增加，心肌的收縮性能增強。研究證實，miRNA-208能調(diào)節(jié)（MHC）-α/β比例的轉(zhuǎn)化，在病理性心肌重塑過程中，miRNA-208的表達增高，（MHC）-α/β的比值降低。而運動誘導的生理性重塑發(fā)生過程中，miRNA-208的表達降低，（MHC）-α/β的比值升高［55］。miRNA-222參與了運動性心肌肥大的發(fā)生過程，受到廣泛的關注。Liu等［47］研究顯示，miRNA-222增加了心肌細胞肌球蛋白重鏈 （MHC）-α/β的比例，降低了ANP、BNP和α-肌動蛋白的表達，提示，運動通過促進miRNA-222的表達而導致生理性的而非病理性的心肌肥大。該研究顯示，跑臺和游泳均促進了小鼠心肌miRNA-222的表達。p27、HIPK1和Hmbox-1是miRNA-222下游的3個作用靶點，p27和HIPK1與細胞的增殖有關，而Hmbox-1則與細胞體積的增大關系密切。進一步研究發(fā)現(xiàn)，3周的游泳運動后，Hmbox-1的表達顯著降低，小鼠心肌細胞體積增加20%。通過反義寡核苷酸體內(nèi)抑制miRNA-222后，Hmbox-1的表達顯著增加，小鼠心肌細胞體積減小，部分抑制了運動誘導的心臟體積增加幅度。此研究提示，miRNA-222/Hmbox-1信號通路參與了運動性心肌細胞肥大的調(diào)節(jié)。

研究表明，某些miRNA可通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路介導運動引起的心肌細胞體積的增加。運動激活PI3K/Akt信號通路，然后通過mTOR（Mammalian Target of Rapa-Mycin，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）磷酸化，使p70S6K的活性增強和真核起始因子4E綁定蛋白1（Eukaryotic Initiation Factor 4E-Binding Protein 1，4EBP-1）發(fā)生磷酸化，調(diào)控細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的翻譯過程，促進蛋白的合成，心肌細胞體積增加，心臟發(fā)生肥大［46，48］。而PTEN是PI3K/Akt信號通路的天然性抑制劑。Akt基因敲除的小鼠，PI3K/Akt信號通路被阻斷，運動促進心肌細胞體積增加效應則會受到明顯抑制［73］。PI3K轉(zhuǎn)基因小鼠和運動性心肌肥大的小鼠具有相同心肌保護作用，均能抑制由壓力負荷過載而造成的病理性心肌重塑［70］。

Martinelli等研究發(fā)現(xiàn)，7天的自主運動后，小鼠左心室miRNA-26b的表達顯著性降低。采用TargetScan預測分析發(fā)現(xiàn)，miRNA-26b和PI3K信號通路調(diào)節(jié)因子有關。該研究提示，miRNA-26b可能通過PI3K信號通路參與運動性心肌細胞肥大的調(diào)節(jié)［49］。Ma等［48］證實，8周的游泳運動后，miRNA-21、miRNA-144和miRNA-145分別上調(diào)152%、128%和101%，PI3K/Akt/mTOR信號途徑中相關分子被激活，參與了運動性心肌細胞的肥大的發(fā)生。有研究報道，Akt轉(zhuǎn)基因小鼠心肌中， miRNA-133顯著下調(diào)，這和運動后小鼠心臟發(fā)生的變化一致，提示，運動可能通過Akt降低了miRNA-133的表達［15］。但以上研究沒有通過體內(nèi)或體外抑制和過表達的方法確認miRNA與PI3K/Akt信號通路的相互關系。最近，Shi等［61］研究發(fā)現(xiàn)，運動誘導小鼠運動性心肌肥大過程中伴隨miRNA-17的顯著上調(diào)。體內(nèi)抑制miRNA-17的表達后發(fā)現(xiàn)，PTEN的表達顯著升高，Akt的磷酸化增加，WGA染色顯示小鼠心肌細胞體積顯著增加。然而結果顯示，PTEN并不是miRNA-17直接調(diào)控的靶基因，表明miRNA-17間接通過促進PTEN的表達，激活Akt信號通路，促進運動性心肌肥大。

Johnson等［39］研究發(fā)現(xiàn)，自主運動2周和4周后，小鼠心肌miRNA-499的表達均顯著降低，VW/BW比值升高，表現(xiàn)出心臟肥大。miRNA-499轉(zhuǎn)基因小鼠經(jīng)過2周運動后心肌細胞的體積顯著小于正常運動小鼠，而和安靜非轉(zhuǎn)基因小鼠相比，未發(fā)現(xiàn)顯著性變化。miRNA-499基因敲除的小鼠經(jīng)過2周運動后，心肌細胞體積顯著高于安靜對照組，也顯著高于正常運動小鼠。采用尾靜脈注射antimiR-499，急性抑制miRNA-499的表達后，和miRNA-499基因敲除小鼠表現(xiàn)出相似的變化趨勢。進一步研究顯示，miRNA-499通過抑制靶基因p85α和Rictor信使RNA的表達，激活PI3K/Akt信號通路，參與了運動性心肌細胞肥大的調(diào)節(jié)。

表1 運動性心臟重塑過程中miRNA的變化Table1 Change of miRNA in the process of exercise-induced cardiac remodeling

圖2 miRNA對運動性心臟重塑的調(diào)節(jié)Figure 2. Regulation of miRNA on exercise-induced cardiac remodeling

4.2 運動對心肌細胞增殖的影響及miRNA的調(diào)節(jié)

運動對心肌細胞數(shù)量的影響主要通過對細胞凋亡和增殖的調(diào)節(jié)來實現(xiàn)。傳統(tǒng)觀點認為，成年以后，心肌細胞退出細胞周期，不再具備增殖的能力。但從維持細胞數(shù)量穩(wěn)定的角度分析，成體心肌細胞應具有一定的增殖能力，否則，由大強度負荷運動導致的心肌細胞凋亡而發(fā)生的運動風險就難以估計［4］。最新研究顯示，3周游泳訓練后，Ki67陽性細胞數(shù)量增多，p27表達降低，使細胞周期G1向S期的轉(zhuǎn)變，促進了心肌細胞的增殖［47］。與此一致，田振軍等研究也發(fā)現(xiàn)，8周的有氧運動后，CyclinD2和CKD4蛋白表達具有增加趨勢，細胞增殖的標記蛋白PCNA表達顯著增加。有研究進一步指出，運動促進心臟新生細胞的數(shù)量與運動強度和運動時間緊密相關，大強度和長時間組新生細胞數(shù)量要顯著高于低強度短時間的運動組。研究證實，運動促進心肌細胞的生成與心臟干細胞的動員、增殖和分化有關［69］。心臟中存在固有的干細胞或祖細胞，可表達干細胞標志蛋白C-kit和Sca-1等，具備分化為心肌細胞、內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞的能力。成年心臟中具有靜息的內(nèi)源性心肌干細胞和祖細胞（Endogenous Cardiac Stem and Progenitor Cells，eCSC），eCSC具有增殖和分化的潛能。在心肌負荷增加時，eCSC被激活、動員并向心肌細胞分化。近年發(fā)現(xiàn)，有氧運動不僅抑制了心肌細胞的凋亡，而且還可以促進心肌細胞的增殖相關因子的表達，誘導心肌細胞的增殖。當心肌受損時，心肌干細胞或祖細胞能重新進入細胞周期并進行分化，修復損傷的心肌組織［4］。Sca-1基因敲除使心肌喪失增殖能力后，心臟的收縮功能發(fā)生障礙，對病理性損傷的抵抗能力降低［10］。研究表明，有氧運動可促進C-kit和Sca-1陽性細胞數(shù)量增多，提示，運動促進了干細胞數(shù)量增加，心臟重量/體重的比值增加［69，71］。

研究表明，運動促進心臟健康、產(chǎn)生心肌保護效應與運動促進細胞增殖和抑制心肌細胞凋亡有關，其調(diào)節(jié)機制與microRNA參與有關。microRNA可通過影響細胞周期相關蛋白的表達調(diào)節(jié)心肌的增殖和凋亡過程，進而影響心肌細胞的數(shù)量。Liu等［47］研究顯示，3周游泳訓練后，miR-222的表達增加，Ki67陽性細胞數(shù)量增多，心肌細胞增殖能力增強。體內(nèi)抑制miR-222的表達后，Ki67陽性細胞數(shù)量減少，運動誘導的心肌細胞增殖效應被抑制。進一步研究顯示，miRNA-222抑制了靶基因p27的表達，從而使p27與cyclin結合減少，CDK的活性增強，使細胞周期G1向S期的轉(zhuǎn)變，促進了心肌細胞的增殖。

Jing等研究發(fā)現(xiàn)，miRNA -17通過靶向調(diào)節(jié)TIMP-3介導了運動性心肌肥大過程。miRNA-17在運動21天的小鼠心臟中顯著增加，而在骨骼肌等其他組織中沒有明顯改變。采用antagomiR體內(nèi)抑制miRNA-17的表達后，EdU檢測顯示，小鼠運動誘導的心肌細胞增殖受到抑制。RNAhybrid軟件預測并經(jīng)熒光素酶檢測證實，TIMP-3是miRNA-17的直接靶基因。進一步通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，miRNA-17的模擬物通過促進EGFR和JNK的磷酸化、增加p-SP-1的表達，進而促進心肌細胞的增殖。以上研究提示，運動上調(diào)miRNA-17抑制TIMP-3的表達，促進心肌細胞的增殖，誘導心肌肥大，可能是通過EGFR/JNK/p-SP-1信號通路實現(xiàn)的［61］。

4.3 運動對細胞凋亡的影響及miRNA調(diào)節(jié)

細胞凋亡是細胞程序性死亡的過程，機體能夠通過細胞凋亡的方式去除損傷細胞、維持代謝穩(wěn)定和保持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。細胞凋亡對人類的生長、發(fā)育和疾病的調(diào)節(jié)具有重要影響。研究顯示，雖然過度超負荷運動或力竭運動均可造成大鼠心肌細胞凋亡增加，但中小強度的有氧運動能有效抑制心肌細胞凋亡，對心肌產(chǎn)生保護效應，降低心肌梗死［34］、高血壓和衰老［42］導致的心肌細胞凋亡。目前，運動對心肌細胞凋亡調(diào)節(jié)的研究主要集中在促凋亡關鍵基因Bax、caspase-3和p53，抑制凋亡的基因Bcl-2。早年研究證實，長期中等強度的運動可造成大鼠心肌細胞中凋亡調(diào)控基因Bcl-2表達明顯增加，抑制心肌細胞凋亡［2］。田振軍等［4］研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動促進了大鼠心肌細胞Bcl-2蛋白的表達，而降低了p53和Bax蛋白的表達。近年，研究證實運動抑制了Bax的表達，上調(diào)Bcl-2，Bax/Bcl-2的比率下降，減弱caspase酶的活性，部分抑制了慢性心臟疾病導致的心肌細胞凋亡［36，44］。然而，這些均是對細胞凋亡直接相關的凋亡分子研究，運動調(diào)節(jié)心肌細胞凋亡的調(diào)節(jié)機制還未完全闡明，仍需進一步研究。

miRNA的發(fā)現(xiàn)為解釋運動調(diào)節(jié)細胞凋亡這一老命題提供了新視角。近年的研究顯示，miRNA介導了運動促進或抑制心肌細胞凋亡的發(fā)生。Zhao等［74］發(fā)現(xiàn)，8周游泳訓練抑制了小鼠心肌細胞凋亡，miRNA-30b的表達增加32%。進一步研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-30b可能通過調(diào)節(jié)P53抑制心肌細胞的凋亡。miRNA-21是調(diào)節(jié)細胞凋亡的關鍵microRNA之一，程序性細胞死亡因子（Programmed Cell Death 4，PDCD4）是其靶蛋白之一，PDCD4是促進細胞凋亡的因子。研究發(fā)現(xiàn)，運動促進小鼠心肌miRNA-21的上調(diào)，PDCD4的表達降低，Bcl-2/Bax比值降低，抑制了心肌細胞凋亡進程。

4.4 運動促進心臟血管新生與miRNA的調(diào)節(jié)

研究表明，運動主要通過促進血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor ，VEGF）的表達、增加一氧化氮的釋放、提高血管內(nèi)皮祖細胞的釋放和分化等途徑來促進血管的生長。近年的研究證實，miRNA可通過作用以上3個途徑調(diào)節(jié)血管的生成。miRNA-126、miRNA-27和miRNA-210是促進血管生成的miRNA，而miRNA-34則是抑制血管生成的miRNA。

miRNA-126是血管內(nèi)皮細胞特異性表達的miRNA，是促進血管再生的關鍵miRNA。DA等［22］研究表明，中等強度和大強度游泳訓練促進了大鼠miRNA-126的表達，升高幅度分別為26%和42%，調(diào)節(jié)血管生長的關鍵蛋白VEGF顯著增加（升高42%和108%）。統(tǒng)計表明，miRNA-126與心肌中毛細血管/肌纖維的升高比例（58%和101%）具有明顯的相關性。研究還發(fā)現(xiàn)，兩種不同強度運動引起miRNA-126的靶蛋白Spred-1和PI3KR2不同比例的下降，激活MAPK和PI3K/Akt/eNOS信號通路，進而上調(diào)VEGF的表達，促進心臟血管的再生。最近，Ghorbanzadeh 等［32］也證實，8周自主轉(zhuǎn)輪運動促進了大鼠miRAN-126的表達，心肌組織新生血管密度增加。同時發(fā)現(xiàn)，Akt和ERK1/2的磷酸化增多，VEGF的表達增加，提示，運動可能通過誘導miRNA-126的表達，激活Akt和ERK信號通路，進一步促進VEGF的表達，增強心肌組織的血管再生。該研究同時發(fā)現(xiàn)，運動促進心臟血管新生還可能與miRNA-210的表達增加有關。可能的機制是，miRNA-210對低氧較為敏感，受到HIF-α的調(diào)控。運動時心肌局部組織處于缺氧狀態(tài)，激活了HIF-α途徑誘導miRNA-210的增加，而miRNA-210會間接促進VEGF的表達，從而促進血管再生［31］。Fernandes等［29］研究證實，有氧運動后miRNA-27的表達上調(diào)，而miRNA -27可通過抑制Sprouty-2基因促進血管的生成。研究報道，有氧運動下調(diào)了miRNA-34，而作為miRNA-34的靶基因，VEGF的表達增加，進而促進了心肌血管的生成［11，56］。

4.5 運動對心肌間質(zhì)的重塑與miRNA的調(diào)節(jié)

心肌間質(zhì)是心肌組織細胞間的結締組織，具有連接、支持、營養(yǎng)和保護心肌組織細胞的作用，主要成分為膠原蛋白。早年，研究報道，適宜強度的有氧運動能降低膠原蛋白的含量，增加心肌的順應性，增強心臟的功能。近年，研究發(fā)現(xiàn)，microRNA對心肌間質(zhì)具有調(diào)節(jié)作用。miRNA-29是調(diào)節(jié)細胞間質(zhì)最重要的miRNA之一。它可直接作用于靶基因Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白，調(diào)控膠原的合成過程。研究發(fā)現(xiàn)，進行10周、每周5天、60 min/天的有氧運動使心肌miRNA-29的表達增加了52%，Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白分別減少27%和33%，左心室的順應性增強。研究提示，有氧運動可上調(diào)miRNA-29，減少心肌間質(zhì)膠原蛋白的含量，增加心肌的順應性［64］。另外，賈明學等［3］發(fā)現(xiàn)，有氧運動上調(diào)小鼠心室肌組織中miRNA-30c的表達，抑制靶蛋白CTGF的表達，降低了心肌中細胞間質(zhì)的水平，抑制心肌纖維化的發(fā)生，提高了運動性心肌重塑過程中的心室順應性。

然而，長期的超負荷運動則會造成膠原蛋白的過度增生，導致心肌纖維化，誘發(fā)心律失常。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，16周的大強度運動促進大鼠心房轉(zhuǎn)化生長因子（Transforming Growth Factor-β1，TGF-β）和miRNA-21的表達，TGF-β1是損傷修復的重要調(diào)節(jié)因子，長期過度TGF-β1的表達可通過上調(diào)miRNA-21誘導心房纖維化的發(fā)生，而中等強度運動對miRNA-21沒有明顯影響。結果提示，不同運動強度可能對miRNA的表達產(chǎn)生明顯的差異［5］。

4.6 運動性心臟電重塑與miRNA的調(diào)節(jié)

長期運動造成心率減慢，引起心動徐緩。近年，研究證實，運動性心動徐緩是主要由于運動導致竇房結發(fā)生重塑引起心肌電生理發(fā)生重塑的結果。研究表明，運動導致竇房結HCN4 mRNA和蛋白的表達顯著下調(diào)，降低了自動除極If電流密度。進一步研究指出，HCN4的高低與miRNA-1的表達有關。運動促進miRNA-1的表達，進一步引起HCN4表達下調(diào)可能是運動性心動徐緩的重要調(diào)節(jié)機制［21］。

5 miRNA在病理性心臟重塑和運動性心臟重塑的差異表達

從以上研究可以看出，在運動性心臟重塑過程中，miRNA-1、miRNA-17、miRNA-21、miRNA-29、miRNA-30、miRNA-126、miRNA-208、miRNA-222等表達顯著增加，而miRNA-34和miRNA-499等明顯下調(diào)。而在病理性心臟重塑中，則存在明顯不同的變化趨勢。Diniz等［27］發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺素誘導的肥大中，miRNA-1表達顯著降低，miRNA-1的過表達則會降低HDAC mRAN的表達，進而抑制心肌細胞肥大。在心肌梗死和心肌缺血再灌注模型中，心肌miRNA-17［17］、miRNA-21［24］、miRNA-30［60］、miRNA-29［28］和miRNA-222［47］表達下調(diào)，阻礙了細胞增殖，促進細胞凋亡，加速了心肌纖維化的發(fā)生。與在運動性心臟重塑動物模型調(diào)控的靶基因不同，miRNA-208的靶基因還包括Myh6、GATA4和CX-40。Callis等［13］發(fā)現(xiàn)，心肌miRNA-208轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)有心臟病理性肥大，同時具有心電傳導異常。在主動脈狹窄和心肌梗死導致心臟病理性重塑過程中，miRNA-34的表達顯著上調(diào)，通過對POFUT1、Notch1和SEMA4B靶基因的調(diào)控導致心肌細胞肥大。在另一項研究中發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后，表達增多的miRNA-34通過直接抑制smad-4的表達，促進心肌纖維化的發(fā)生［11，37］。Matkovich等［50］研究顯示，在具有心肌癥的人和小鼠心組織中，miRNA-499的表達顯著增加，是誘導心肌細胞肥大發(fā)生的重要調(diào)控因子。進一步研究顯示，MEKK2可能是miRNA-499調(diào)控的靶基因（表2）。

表2 miRNA病理性心臟重塑中的表達變化Tabel 2 The Change of miRNA in Pathological Heart Remodeling

綜上所述，在運動性和病理性心臟重塑過程中，一些心肌組織miRNA的表達呈現(xiàn)截然不同的變化，這為闡釋這兩種不同的心臟重塑的調(diào)節(jié)機制提供了新的依據(jù)，同時，這也為心臟疾病的治療提供了潛在的靶點。

6 運動調(diào)節(jié)microRNA對心臟的保護作用

運動可通過調(diào)節(jié)microRNA的表達，抑制心臟疾病導致的病理性心臟重塑，改善心臟功能，產(chǎn)生良好的心臟保護效應。研究發(fā)現(xiàn)，運動可通過調(diào)節(jié)microRNA減輕糖尿病、心肌梗死等疾病誘導的心肌細胞凋亡、心肌纖維化等過程，抑制病理性心臟重塑，改善心肌功能障礙（表3）。

表3 運動通過miRNA抑制病理性心臟重塑Tabel 3 Exercise Inhibits Pathological Heart Remodeling through miRNA

6.1 糖尿病性心臟病

研究顯示，糖尿病性心臟病是糖尿病患者的重要并發(fā)癥之一，可引起糖尿病患者致死率增加2倍以上。人體和動物實驗均表明，細胞凋亡增加和心肌纖維化加劇可能是糖尿病性心肌病的重要病理機制之一。有氧運動可部分抑制糖尿病導致的病理性心臟重塑，改善糖尿病患者心臟功能障礙。其中，miRNA-29、miRNA-133、miRNA-126等多個microRNA參與了該過程的調(diào)節(jié)。Chaturvedi等［16］研究發(fā)現(xiàn)，運動降低了糖尿病小鼠心肌MMP-9的表達，抑制了心肌纖維化的程度，這可能與運動促進小鼠心肌miRNA -29的表達增多有關，而miR-29是由外泌體分泌而來的。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-133的調(diào)節(jié)靶基因之一是CTGF，CTGF是促進成纖維細胞增殖和分化、促進心肌纖維化的重要因子。通過抑制糖尿病大鼠心肌miRNA -133的表達后發(fā)現(xiàn)，心肌氧化應激反應和心臟功能障礙加重。10周的游泳運動增加了2型糖尿病小鼠心肌miRNA-133的表達，同時降低了CTGF的表達，抑制心肌纖維化，改善了小鼠心肌舒縮功能。而miRNA-133在骨骼肌和心肌中均呈現(xiàn)高表達，運動導致的心肌組織miRNA-133的增多是心源性的還是由骨骼肌分泌通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)移到心肌中的，該研究沒有給出結論［45］。另外，Rawal等［58］發(fā)現(xiàn)，在糖尿病小鼠血液和心肌中miRNA-126的表達均顯著降低，同時伴隨心臟血管密度的降低。體外研究進一步證實，miRNA-126的過表達恢復了血管再生的潛能，該研究提示，運動通過促進心肌表達miRNA-126，增進心肌血管新生，緩解糖尿病導致的血供異常。

6.2 心肌梗死

心肌梗死是冠狀動脈持續(xù)缺血缺氧導致的心肌壞死，是心臟衰竭最主要的原因之一。運動訓練作為一種有效的療法，可有效減少細胞凋亡，抑制心肌纖維化，促進血管新生，改善心臟功能，已經(jīng)成為心肌梗死后康復訓練的重要手段之一。近年研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-1、miRNA -29和miRNA-222等microRNA介導了運動對心肌梗死的保護效應。Liu等［47］發(fā)現(xiàn)，心衰患者miRNA-222的表達顯著降低，而運動后即刻，患者血液中miRNA-222的含量增加了1.8倍。動物實驗表明，miRNA-222可以減輕由心肌缺血導致的心肌細胞凋亡、心肌間質(zhì)纖維化，同時促進心肌細胞再生，改善心肌功能障礙。Melo等［52］發(fā)現(xiàn)，10周的游泳訓練促進了大鼠心肌梗死區(qū)和邊緣區(qū)miRNA-29的表達，I型和III型膠原蛋白的表達均顯著增加，抑制了心肌纖維化。Xiao等［72］人的研究也發(fā)現(xiàn)，間歇有氧運動通過上調(diào)miRNA-29的表達抑制TGF-β1/Smad信號通路，降低心肌間膠原蛋白沉積，減輕了心肌纖維化的程度。在另外一項研究中，Melo等［51］發(fā)現(xiàn)，心肌梗死大鼠miRNA -1的表達降低，miRNA-214的表達升高。而運動促進了心梗大鼠miRNA-1的表達，抑制miRNA-214的表達，使其靶基因NCX和Serca-2a的表達恢復到正常水平，改善心肌收縮能力和順應性。

7 總結和展望

miRNA在運動誘導的心肌細胞肥大、細胞增殖和凋亡、心肌血管再生、心肌間質(zhì)和電重塑等多個過程均具有一定的調(diào)節(jié)作用。其中，miRNA-222、miRNA-17-3p和miRNA-499對運動性心肌細胞肥大和細胞增殖調(diào)節(jié)的研究較為充分，受到廣泛關注。miRNA-1、miRNA-29、miRNA-133、miRNA-126、miRNA-214、miRNA-222等在運動性心臟重塑和病理性心臟重塑中具有明顯不同的變化趨勢，這也為揭示運動性心臟重塑是適應性而非病理性重塑提供了新的證據(jù)。運動可通過調(diào)節(jié)microRNA減輕糖尿病、心肌梗死等疾病誘導的心肌細胞凋亡、心肌纖維化等過程，產(chǎn)生心肌保護效應，抑制病理性心臟重塑，改善心肌功能障礙。深入研究miRNA在運動性心臟重塑中的調(diào)節(jié)作用，有助于闡釋運動心臟健康促進的發(fā)生機制，為治療心臟疾病提供潛在的miRNA靶點。

運動性心臟重塑過程中的心肌肥大受運動方式（耐力或抗阻）的影響，目前的研究多是關于耐力運動對心肌miRNA的調(diào)節(jié)，少有研究抗阻運動誘導的向心性心肌肥大過程中miRNA的調(diào)節(jié)作用。不同運動強度對血液循環(huán)和心肌組織中miRNA的表達影響存在差異，哪些miRNA可以作為心血管運動效果評價和損傷預防潛在的生物學標志，也值得開展研究。另外，目前的研究，大部分還停留在運動性心臟重塑過程中miRNA及其靶基因的變化趨勢層面，少有研究采用功能獲得和缺失的方法深入研究，以進一步明確miRNA的調(diào)節(jié)作用。因此，將來的研究應采用體內(nèi)過表達或抑制、基因敲除等方法，明確相關miRNA在運動性心臟重塑過程中的作用機制。

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Exercise-induced Cardiac Remodeling：Regulation of MiRNA

WANG Shi-qiang1，CHANG Yun2，RAO Zhi-jian2，HUANG Xiao-li1，WANG Guo-jun1

Long-term moderate intensive training can induce cardiac remodeling，displaying cardiomyocyte hypertrophy and proliferation，cell survival，myocardial angiogenesis，inhibiting myocardial fi brosis and a series of structural remodeling with the adaptive cardiac enlargement. Although a lot of research has been carried out to explore the mechanism of exercise-induced cardiac remodeling，so far，it is not clear. In recent years，the researchers has obtained the expression pro fi les of micrornas in the process of exercise-induced cardiac remodeling with the help of gene chiptechnology. Some researchers con fi rmed the key microRNAs using the “gain and loss ” method. miRNA provides a new perspective for the study of the regulation mechanism of exercise-induced cardiac remodeling. In addition，the miRNA showed varying characteristics between exercise-induced cardiac remodeling and pathological cardiac remodeling，thus providing a new evidence for physiologic remodeling interpretation of exercise-induced cardiac remodeling rather than pathological remodeling. The analysis of the changes and mechanism of miRNA in the process of exercise-induced cardiac remodeling can provide new methods and strategies for the prevention and treatment of cardiac diseases by miRNA.

exercise；cardiac remodeling；cell hypertrophy；microRNA

G804.7

A

1000-677X（2017）11-0081-10

10. 16469/j. css. 201711010

2017-08-11；

2017-11-10

國家體育總局體育科學研究所基本科研業(yè)務經(jīng)費（15-37）。

王世強，男，講師，博士，主要研究方向為運動心臟生理和病理，E-mail：suswsq@163.com；常蕓，女，研究員，博士，博士研究生導師，主要研究方向為運動員心臟病生理與醫(yī)務監(jiān)督，Tel：（010）87182526，E-mai：changyun@ciss.cn；饒志堅，男，在讀博士研究生，主要研究方向為運動心臟生理和病理。

1. 湖南工業(yè)大學 體育學院，湖南 株洲，412000；2.國家體育總局體育科學研究所，北京 100061

1.Hunan University of Technology，Zhuzhou 412000，China；2.China Institute of Sports Science，Beijing 100061，China.