張俊 馮艷 陳如華 丁輝

·論著·

慢性阻塞性肺疾病血清激活素A表達(dá)的臨床意義

張俊 馮艷 陳如華 丁輝

目的探討慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)患者血清激活素A(Activin A)表達(dá)變化對(duì)判斷病情嚴(yán)重程度的臨床意義。方法選擇90例慢阻肺急性加重期(AECOPD)患者作為實(shí)驗(yàn)組，根據(jù)肺功能分輕-中度組50例，重-極重度組40例，并根據(jù)治療分為慢阻肺緩解組和非緩解組，以健康體檢者60例作為對(duì)照組；采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法測(cè)定各組血清Activin A水平。結(jié)果與健康對(duì)照組相比，慢阻肺患者血清Activin A明顯增高(Plt;0.05)；肺功能重-極重度AECOPD患者血清Activin A水平高于輕-中度組(Plt;0.05)，經(jīng)治療慢阻肺緩解組Activin A水平低于非緩解組(Plt;0.05)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：AECOPD患者血清Activin A含量隨FEV1%降低而增高，呈負(fù)相關(guān)(r=-0.84,Plt;0.05)，與FEV1/FVC呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.62,Plt;0.05)。結(jié)論Activin A調(diào)控慢阻肺氣道炎癥，對(duì)反映AECOPD病情嚴(yán)重程度具有重要臨床意義。

慢性阻塞性肺疾?。患せ钏谹

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,慢阻肺)是一種可引起肺實(shí)質(zhì)、氣道及肺血管炎性反應(yīng)，以進(jìn)行性氣流受限加重為特征的肺部慢性疾病[1]。肺部異常炎癥反應(yīng)刺激包括中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞在內(nèi)的炎性細(xì)胞增多，釋放多種炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致持續(xù)損傷引起氣道阻塞[2]。近年來(lái)，慢阻肺發(fā)病率及病死率并沒(méi)有因?yàn)檠芯康纳钊攵氏陆第厔?shì)，慢阻肺機(jī)制依然是研究的難點(diǎn)和重點(diǎn)之一[3]。目前研究發(fā)現(xiàn)：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(Transform growth factor-β, TGF-β)超家族成員激活素A(Activin A)表達(dá)水平與機(jī)體炎癥反應(yīng)程度相關(guān)[4]。魏群等發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘患者患者血清Activin A水平明顯升高[5]。但Activin A與慢阻肺嚴(yán)重程度未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。我們通過(guò)檢測(cè)疾病嚴(yán)重程度不同的慢阻肺患者血清Activin A表達(dá)水平，探討Activin A對(duì)慢阻肺病情嚴(yán)重程度的指導(dǎo)價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2014年10月至2016年10月在本院呼吸內(nèi)科住院的慢阻肺患者90例，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)慢阻肺診治指南[6]；并排除①具有糖尿病、腫瘤及自身免疫相關(guān)疾病等；②妊娠及哺乳期婦女；③近1個(gè)月內(nèi)使用類固醇類藥物；其中男性53例，女性37例；年齡61-87歲，平均(72.7士13.3)歲。其中根據(jù)肺功能檢測(cè)分為慢阻肺輕-中度組50例，重-極重度組40例；根據(jù)治療后臨床癥狀改善分為慢阻肺緩解組和非緩解組。另選健康體檢者60例作為對(duì)照組，其中男性34例，女性26例，年齡52-78歲，平均年齡(67.1±11.3)歲。研究對(duì)象性別、年齡等一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。本研究全部受試者均簽署知情同意書(shū)。

二、處理方案

所有入組人員于次日清晨空腹外周靜脈抽血10 mL，1500 rpn 離心10 min，分離血漿，收集上清液置于-20℃冰箱保存?zhèn)溆?。通過(guò)雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法ELISA檢測(cè)血清Activin A 水平，操作步驟按照上海晶抗生物工程有限公司提供的ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

通過(guò)肺功能檢測(cè)儀(HP Deskjet 3748)檢測(cè)患者肺功能指標(biāo)，主要參數(shù)包括：第一秒用力呼氣容積(FEV1)、第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)及第一秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)。按照慢阻肺指南[6]，肺功能分級(jí)為輕-中度、重-極重度。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過(guò)SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，相關(guān)性分析采用pearson檢驗(yàn)，以Plt;0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié) 果

一、慢阻肺各組患者Activin A 表達(dá)變化

AECOPD患者經(jīng)治療后癥狀緩解患者血清Activin A水平高于正常對(duì)照組，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：與慢阻肺緩解組和正常對(duì)照組相比，AECOPD患者經(jīng)治療后癥狀非緩解者血清Activin A水平顯著升高，兩兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，提示血清Activin A水平與慢阻肺患者治療效果相關(guān)。(見(jiàn)表1)。

二、慢阻肺不同病情嚴(yán)重程度患者血清Activin A表達(dá)水平

按照慢阻肺診治指南，通過(guò)肺功能檢測(cè)評(píng)估慢阻肺患者病情嚴(yán)重程度，分為輕-中度和重-極重度組。通過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，重-極重度組慢阻肺患者Activin A明顯高于輕-中度組患者；輕-中度組患者Activin A高于正常對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，提示慢阻肺患者Activin A表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。(見(jiàn)表2)。

三、慢阻肺患者血清Activin A水平與肺功能參數(shù)相關(guān)性分析

進(jìn)一步研究慢阻肺患者血清Activin A水平與肺功能變化的相關(guān)性，我們分析發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者血清Activin A水平與FEV1%呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.84,Plt;0.05)，與FEV1/FVC呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.62,Plt;0.05)，提示血清Activin A上調(diào)程度與慢阻肺病情嚴(yán)重程度具有一致性。

表1 慢阻肺各組患者炎癥細(xì)胞、HMGB1和FB表達(dá)水平

與對(duì)照組比較，*Plt;0.05；與慢阻肺緩解期組比較，#Plt;0.05

表2 不同病情嚴(yán)重程度慢阻肺患者炎癥細(xì)胞、HMGB1和FB表達(dá)水平

*與對(duì)照組比較，Plt;0.05；#與輕-中度組比較，Plt;0.05

討 論

多種因素誘發(fā)慢阻肺患者異常炎癥反應(yīng)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞激活和肺部積聚，通過(guò)釋放多種炎癥介質(zhì)導(dǎo)致肺泡組織和氣道的持續(xù)損傷，誘導(dǎo)慢阻肺急性加重，加劇病情惡化和進(jìn)展[7]，導(dǎo)致肺功能受損。通過(guò)觀察慢阻肺患者血清炎癥因子的表達(dá)變化，對(duì)深入認(rèn)識(shí)慢阻肺發(fā)病機(jī)理，評(píng)估慢阻肺嚴(yán)重程度和預(yù)后具有重要的臨床價(jià)值。

以往研究發(fā)現(xiàn)，作為調(diào)控細(xì)胞生理活性的重要調(diào)節(jié)因子，血清Activin A水平異常增高，可導(dǎo)致組織細(xì)胞分化、增殖及代謝異常[8]。炎癥反應(yīng)加重可激活機(jī)體炎癥細(xì)胞，釋放IL-1β、TNF-α及IL-6等因子，刺激外周血中性粒細(xì)胞分泌大量Activin A[9]，進(jìn)一步加劇單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β、TNF-α等多種炎癥介質(zhì)[10]，形成惡性循環(huán)，加重機(jī)體炎癥反應(yīng)。Jones等[11]證實(shí)血清Activin A升高水平與敗血癥患者死亡率密切相關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為支氣管哮喘患者患者血清Activin A水平明顯升高，可能參與哮喘氣道重塑[5]。慢阻肺肺組織Activin A蛋白及mRNA水平顯著升高，定位研究證實(shí)多集中于氣道上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞[12]。與樊曉曦等研究相一致[13]，我們證實(shí)AECOPD患者較對(duì)照組血清Activin A水平顯著升高，提示與急性炎癥反應(yīng)有關(guān)，可作為反映慢阻肺急性發(fā)作的指示因子。由于糖皮質(zhì)激素對(duì)Activin A有調(diào)節(jié)作用[14]，我們?nèi)脒x研究對(duì)象時(shí)排除近1個(gè)月內(nèi)使用類固醇類藥物慢阻肺患者。炎癥反應(yīng)引起Activin A表達(dá)增高，促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)，加重局部炎癥反應(yīng)。而在慢阻肺緩解患者，因氣道炎癥及全身炎癥得以控制，炎癥因子的釋放也相應(yīng)減少。我們發(fā)現(xiàn)Activin A表達(dá)水平有所降低，提示Activin A參與慢阻肺氣道炎癥反應(yīng)。事實(shí)上，我們發(fā)現(xiàn)與輕-中度肺功能下降的慢阻肺患者相比，重-極重度組患者血清Activin A水平增高，提示Activin A與慢阻肺病情嚴(yán)重程度相一致。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：AECOPD患者緩解組患者血清Activin A水平在顯著低于非緩解組患者，提示血清Activin A水平可作為評(píng)價(jià)治療效果的敏感指標(biāo)。

為進(jìn)一步證實(shí)血清Activin A水平變化與慢阻肺病情嚴(yán)重程度的一致性，我們分析入選慢阻肺患者血清Activin A水平和肺功能指標(biāo)的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，血清Activin A水平與肺功能指標(biāo)FEV1%和FEV1/FVC呈顯著負(fù)相關(guān)(Plt;0. 05)，提示血清Activin A水平的上調(diào)程度與慢阻肺嚴(yán)重程度具有一致性，亦進(jìn)一步證實(shí)Activin A參與了慢阻肺發(fā)病機(jī)制及病理生理過(guò)程，與肺功能的損傷程度密切相關(guān)。

綜上所述，慢阻肺患者血清Activin A水平與肺功能變化密切相關(guān)，其表達(dá)變化能反映慢阻肺的病情嚴(yán)重程度和治療效果。檢測(cè)血清中Activin A水平變化有助于評(píng)估慢阻肺病情進(jìn)程，為患者的預(yù)后提供判斷依據(jù)。下一步將細(xì)化研究Activin A在慢阻肺的具體機(jī)理。

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MeasurementandclinicalapplicationofactivinAinchronicobstructivepulmonarydisease

ZHANGJun,FENYan,CHENRu-hua,DINGHui
DepartmentofPulmonaryMedicine,YixingPeople’sHospital,Yixing,Jiangsu214200,China

ObjectiveTo investigate the clinical significance of activin A in COPD patients.Methods90 COPD patients were divided into two subgroups: 50 cases in the mild moderate group and 40 cases in the severe group based on disease severity, or the remission group and the non-remission group based on curative effect, and another 60 healthy people were taken as the control group. All cases were followed with pulmonary function test with FEV1% and FEV1/FVC as indexes, and the level of activin A was detected by enzyme linked immunosorbent assay.ResultsThe level of serum activin A in COPD was significantly higher than in healthy people (Plt;0.05). The level of serum activin A in the severe group and the non-remission group was higher than in the mild group and the remission group (Plt;0.05). The serum concentration of activin A was negatively correlated with FEV1(r=-0.84,Plt;0.05) and FEV1/FVC (r=-0.62,Plt;0.05).ConclusionActivin A has important clinical application with participating airway inflammation and judging severity of COPD.

COPD; activin A

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.001

江蘇省衛(wèi)計(jì)委科教強(qiáng)衛(wèi)項(xiàng)目(QNRC2016210)、江蘇省衛(wèi)生廳醫(yī)改科研課題基金(YG201408)、國(guó)家自然科學(xué)基金(No 81500049)資助

214200 江蘇 宜興，宜興市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

丁輝，E-mail:dh1350519@163.com

2017-3-30]