嘉興學院醫(yī)學院，浙江 嘉興 314001

毒性中藥治療惡性腫瘤的研究概況

徐佳穎黃越燕*

嘉興學院醫(yī)學院，浙江 嘉興 314001

以毒攻毒是中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的重要手段之一。對近年來毒性中藥在抗腫瘤的實驗研究方面進行綜述，歸納毒性中藥用于治療惡性腫瘤的作用機制包括：抑制腫瘤細胞增殖和血管新生、誘導腫瘤細胞凋亡和分化、逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥耐藥、抑制腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移及增加機體免疫功能等，探討毒性中藥作為抗腫瘤新藥研究與開發(fā)的前景。

毒性中藥; 惡性腫瘤; 機制

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康和生命的重大疾病，其防治策略一直是醫(yī)藥工作者研究的重點。歷代醫(yī)家常采用藥性劇烈的毒性中藥，達到攻堅蝕瘡、破瘀散結(jié)、以毒攻毒的目的[1]。現(xiàn)代醫(yī)學研究證實，毒性中藥在惡性腫瘤的治療中作用顯著，但其較大的毒性也帶來臨床應用上的限制。眾多毒性中藥的抗腫瘤效應與其毒性作用是否直接相關(guān)，尚存在較大爭議[2]。筆者就近年來毒性中藥相關(guān)抗腫瘤作用的研究概況進行綜述，為該類中藥作為抗腫瘤藥物的研發(fā)提供依據(jù)與參考。

1 毒性中藥的毒性成分

毒性中藥是指含有劇毒成分，藥性峻烈，治療窗窄，使用不當會致人中毒或死亡的中藥，其成分不同，對人體產(chǎn)生毒性的作用也不同[3]。毒性中藥的主要毒性成分有金屬元素、生物堿、毒蛋白類、生物堿類、苷類、萜類及內(nèi)酯類等[4]。

1.1 金屬元素 含砷、鉛、汞等金屬元素的礦物類中藥，如砒霜、雄黃、水銀、朱砂、鉛粉等，對人體毒性較大。汞具有強烈刺激和腐蝕作用，抑制多種酶的活性，引起中樞神經(jīng)和植物神經(jīng)紊亂；砷具有原漿毒作用，能抑制含巰基的酶蛋白活性，擴張毛細血管，使血壓降低，并可以損害神經(jīng)細胞；鉛為多親和性毒性物質(zhì)，損害神經(jīng)、造血、消化和心血管系統(tǒng)[5]。

1.2 生物堿類 主要毒害中樞神經(jīng)系統(tǒng)。川烏、草烏、附子等植物，含有二萜類生物堿，作用于中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)，使之先興奮后抑制甚至麻痹，還作用于心臟，導致心律失常；馬錢子含有番木鱉堿，選擇性興奮脊髓，引起特殊的強直性痙攣，因呼吸肌強直性收縮而引起窒息死亡[5-6]；雷公藤含有雷公藤定堿，引起視丘、延腦、中腦、脊髓的病理改變，使心臟、肝腎等臟器出血壞死。

1.3 毒蛋白類 主要對消化系統(tǒng)有毒性，可強烈刺激和腐蝕胃腸道，引起內(nèi)臟的出血。蒼耳子、巴豆、蓖麻子等均含有毒蛋白，可導致劇烈吐瀉、尿血，甚至驚厥及死亡[5-6]。

1.4 苷類 小劑量強心苷有強心作用，較大劑量或較長時間的應用則可導致心臟中毒甚至停博。夾竹桃、八角楓、萬年青等中藥含有毒性強心苷；苦杏仁、白果等中藥含有氰苷，在體內(nèi)被酶水解后產(chǎn)生的氰氫酸為強細胞毒性物質(zhì)；木通、商陸、黃藥子等中藥含有皂苷類，對循環(huán)系統(tǒng)有毒性作用，能抑制呼吸、損害心臟，可引起溶血；芫花、廣豆根等中藥含有黃酮苷，刺激胃腸道，造成肝臟損害，并可引起惡性嘔吐、黃疸[6-7]。

1.5 萜類及內(nèi)酯類 對局部有強烈刺激性，并可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。艾葉含揮發(fā)油，能刺激胃腸道，引起肝損害；馬桑含有馬桑內(nèi)酯，可興奮大腦及延腦，降低體溫，引起驚厥或窒息[8]。

2 毒性中藥的抗癌機制

現(xiàn)代藥理研究證實，多種毒性中藥具有明顯的抗腫瘤作用，但機制復雜。目前研究較為深入的毒性中藥抗腫瘤的相關(guān)機制包括以下幾方面。見表1。

表1 常見毒性中藥抗腫瘤機制研究

續(xù)表 表1 常見毒性中藥抗腫瘤機制研究

2.1 抑制腫瘤細胞增殖 腫瘤發(fā)生的主要原因是細胞周期失調(diào)后導致的細胞無限增殖，較多毒性中藥對不同腫瘤細胞具有不同程度的直接殺傷作用，或可通過阻滯細胞周期，來抑制腫瘤細胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。例如重樓[9]、鴉膽子[10]、半夏[11]、蜈蚣[12-13]、川烏[14]、香加皮[15]、馬錢子[16]、天南星[17]、雄黃[18]、附子[19]、蓖麻子[20]等。鄭穎等[10]研究報道經(jīng)鴉膽子素D作用后骨肉瘤143B HOS細胞的存活率下降，細胞克隆數(shù)下降，G0/G1期細胞比例增高，細胞凋亡比例增加。張明川等[11]研究發(fā)現(xiàn)掌葉半夏蛋白對人肺癌細胞A549具有明顯細胞增殖抑制作用，且呈劑量依賴性，掌葉半夏蛋白組在 G0～G1期肺癌細胞明顯增多，而S期肺癌細胞明顯減少，差異均有統(tǒng)計學意義，推測其可能是通過調(diào)節(jié)抗凋亡/促進凋亡因子(Bcl-2/Bax)平衡，從而抑制細胞增殖。劉兵等[12]研究發(fā)現(xiàn)在一定范圍內(nèi)，少棘蜈蚣活性蛋白對舌癌Tea-8113細胞具有一定體外抗腫瘤活性，并呈現(xiàn)量效依賴關(guān)系和時間依賴關(guān)系，推測其抑瘤活性與絲蛋白酶溶解破壞腫瘤細胞的完整結(jié)構(gòu)相關(guān)。

2.2 誘導腫瘤細胞凋亡 細胞凋亡是由多基因調(diào)控的一種生理性或病理性的自殺性細胞死亡方式，它與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。雷公藤[21-22]、重樓[23]、香加皮[24]、川楝子[25]、吳茱萸[26]、馬錢子[27]、斑蝥[28]、蜈蚣[13]、杏仁等[29]均可通過調(diào)控腫瘤細胞凋亡相關(guān)基因的表達和激活相關(guān)信號轉(zhuǎn)導通路，誘導細胞凋亡，抑制腫瘤生長增殖，這是毒性中藥抗癌的重要機制之一。Tozawa等[21]發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素能夠使多發(fā)性骨髓瘤細胞株停滯在G期，并誘導細胞凋亡，其機制可能與激活核轉(zhuǎn)錄因子-Κb和Caspase-3途徑有關(guān)。鄭彬等[23]研究發(fā)現(xiàn)重樓皂苷I和重樓皂苷II對膠質(zhì)瘤細胞U251具有明顯抗腫瘤作用，其作用機制與上調(diào)Fas、Caspase-8和Caspase-3表達，促進細胞凋亡相關(guān)。馮程程[25]研究發(fā)現(xiàn)川楝素作用于人腸癌SW480細胞后能明顯引起早期凋亡，可見凋亡小體等凋亡形態(tài)學改變，并呈現(xiàn)濃度依賴性，G0/G1期前出現(xiàn)明顯亞二倍體，細胞被阻滯于S期，其可能通過AKT/GSK-3β/β-catenin信號通路誘導腫瘤細胞凋亡。

2.3 抑制腫瘤血管新生 腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移很大程度上依賴于新生血管的生成，因此，抑制血管生成已成為抗腫瘤治療的有效途徑。腫瘤新生血管形成過程中，血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移是血管新生的最重要的環(huán)節(jié)。水蛭[30]、全蝎[31]、斑蝥等[32-33]均可通過抑制腫瘤血管新生，發(fā)揮其抗腫瘤作用。李小菊等[30]研究報道表明水蛭可通過改善腫瘤缺氧微環(huán)境、抑制血管生成來發(fā)揮抗腫瘤作用，其機制可能是通過降低HIF-1a蛋白水平和mRNA的表達，及降低由HIF-1a所介導的靶基因VEGFmRNA的表達來實現(xiàn)的。隋文文[31]研究發(fā)現(xiàn)蝎毒多肽提取物可抑制小鼠H22肝癌移植瘤的生長，通過影響腫瘤微環(huán)境中PTEN、PI3K、P-Akt、COX-2、HIF-1a和VEGF-A的表達，而達到抗腫瘤血管生成的作用。Zhang等[32]研究去甲斑蝥素對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR2)及其下游信號分子MEK、ERK的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素通過抑制VEGFR2/MEK/ERK信號通路活化，削弱VEGF的作用，減少了腫瘤血管生成。

2.4 誘導腫瘤細胞分化及老化 細胞分化異常是腫瘤細胞最本質(zhì)的特征，誘導分化是指在體內(nèi)外分化誘導劑的作用下，惡性腫瘤細胞向正常細胞方向逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。腫瘤細胞老化缺陷，不能進入完全老化程序，或發(fā)生不成熟老化，被致癌基因激活，可導致腫瘤復發(fā)。因此，誘導腫瘤細胞分化，促進細胞完全老化，也是治療腫瘤的重要方法和研究熱點，如水蛭[34]、蛇床子[34]、雷公藤[36]等毒性中藥。肖移生等[34]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)水蛭提取物處理的人白血病HL-60細胞，其CD11b表達升高，說明水蛭提取物可誘導HL-60向成熟粒系方向分化，從而抑制腫瘤細胞增殖。蘇立平[35]研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素對2種肝癌大鼠模型的抗腫瘤作用，體現(xiàn)在給藥組腫瘤分化程度有一定程度升高，從而降低其侵襲能力，同時血管內(nèi)皮細胞VEGF表達明顯降低。潘燕燕[36]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯酮顯著抑制白血病細胞HL60和U937細胞的生長，誘導出現(xiàn)體積增大，細胞核難以分裂等細胞老化的形態(tài)學改變，激活白血病細胞中老化關(guān)鍵基因TERT的表達，上調(diào)p16和p21的表達，同時激活MKK3-p38-DDIT3信號通路，導致老化細胞凋亡，發(fā)揮抗癌效應。

2.5 逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥耐藥 對單一或多種藥物治療出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象是惡性腫瘤的特點，極可能導致化療失敗和復發(fā)。逆轉(zhuǎn)耐藥是抗腫瘤治療的重要手段，作用機制包括抑制mdr1的功能與表達，抑制P-糖蛋白的表達，提高DNA拓撲異構(gòu)酶II的活性，抑制谷胱甘肽-S-腺苷轉(zhuǎn)移酶-π的表達等。雷公藤[37-38]、馬錢子[39]、蛇床子等[40]通過此類機制發(fā)揮抗腫瘤作用。郭瓊等[37]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)雷公藤內(nèi)酯醇預處理的DU145/ADM細胞，其mdr1表達明顯下降，腫瘤細胞對阿霉素敏感性增加，提示雷公藤內(nèi)酯醇可能成為一種耐藥逆轉(zhuǎn)劑。梁虹等[39]研究表明，馬錢子堿通過下調(diào)K562/A02細胞多藥耐藥基因mRNA的表達，導致細胞膜上藥物外排泵P-糖蛋白(P-gp)的表達量減少，化療藥物從細胞內(nèi)溢出減少，從而部分逆轉(zhuǎn)人慢性白血病細胞系K652/A02細胞的耐藥性。

2.6 抑制腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移 侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的生物學特性，也是造成腫瘤治療失敗和患者死亡的重要原因?；|(zhì)金屬蛋白酶、肝素酶、血管擴張刺激磷蛋白、血管生成因子等，對于腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲發(fā)揮著主要作用。全蝎[31]、雷公藤[42-45]、青風藤等[46]均可發(fā)揮此類作用機制。郝征等[41]研究報道蝎毒多肽具有抑制uPA及uPAR、MMP2、MMP9基因與蛋白的作用，干預細胞外基質(zhì)降解機制，阻抑急性白血病髓外浸潤傳變的進展。Yadav等[42]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素通過下調(diào)CXCR4 趨化因子受體的表達而抑制結(jié)腸癌和胰腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。Kim等[43]研究報道雷公藤紅素是通過抑制NF-κB介導的MMP-9表達，而抑制PMA 誘導的乳腺癌細胞侵襲和遷移。Zhu等[44]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素抑制人肺癌95-D和小鼠黑色素瘤B16F10 細胞的細胞外基質(zhì)(ECM)的黏附，并在體內(nèi)抑制注入B16F10綠色熒光蛋白基因的C57BL/6小鼠模型的肺轉(zhuǎn)移，表明雷公藤紅素在體內(nèi)外均有較好抗轉(zhuǎn)移活性。

2.7 增加機體免疫功能 腫瘤的發(fā)病機制與免疫反應和免疫調(diào)節(jié)功能減低密切相關(guān)。免疫治療在提高患者生存質(zhì)量，對抗惡性腫瘤中起到舉足輕重的作用。川楝子[47]、白附子[48-49]、蟾蜍等[50]毒性中藥可通過增加免疫功能發(fā)揮抗腫瘤作用。候西棟[47]研究發(fā)現(xiàn)川楝子水煎液呈劑量依賴性抑制Lewis和A549肺癌細胞增殖，明顯下調(diào)自噬相關(guān)蛋白LC3及Beclinl的表達，并可減少肺癌小鼠血清中hs-CRP、IL-6的表達，增加 IgG的表達，說明川楝子的抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移作用機制可能與增強機體免疫功能，阻止腫瘤細胞自噬，改善機體內(nèi)環(huán)境相關(guān)。于曉紅等[48-49]研究發(fā)現(xiàn)白附子能明顯抑制H22細胞的生長，促進荷瘤小鼠的胸腺發(fā)育，通過改善荷瘤機體CD4/CD8的失衡狀態(tài)，促進IL-2等TH1型細胞因子的表達，而提高荷瘤機體免疫功能。

3 結(jié)語與展望

腫瘤是指機體在各種致瘤因子作用下，局部組織細胞增生所形成的新生物。歷代醫(yī)家運用藥性劇烈的毒性中藥治療惡性腫瘤的歷史悠久，取藥毒，攻邪毒，是中醫(yī)藥辨證治療的精髓。用以毒攻毒的治療方法，使得一批有毒性的中藥有潛力成為抗腫瘤新藥的篩選對象，具有良好的研發(fā)前景。通過對毒性中藥抗腫瘤作用機制的研究整理，可以使毒性中藥在抗腫瘤作用方面發(fā)揮更大的作用。

隨著科學發(fā)展，應用現(xiàn)代提取分離純化手段，UV、HPLC、GC-MS等現(xiàn)代化分析技術(shù)、現(xiàn)代分子生物學技術(shù)和方法及建立多層次新藥篩選平臺等，可以更深入地研究毒性中藥的毒性-藥效物質(zhì)基礎，體內(nèi)過程，作用機制，及其炮制加工、制劑、配伍、應用規(guī)律等，揭示毒性中藥的科學內(nèi)涵, 為抗腫瘤新藥的研究開發(fā)以及中藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展提供科學支撐和理論依據(jù)。

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ResearchProgressofToxicTraditionalChineseMedicineinTreatingMalignantTumor

XU Jiaying HUAGN Yueyan*

Jiaxing University College of Medicine, Jiaxing 314001, China

Fight poison with posion is one of the important means of traditional Chinese medicine in the treatment of malignant tumors. The author reviewed the recent experimental studies on antitumor effect of the toxic traditional Chinese medicine. The mechanism of the toxic traditional Chinese medicine in the treatment of malignant tumors include: inhibition of tumor cell proliferation and angiogenesis, inducing apoptosis and differentiation of tumor cells, reversal of multidrug resistance in tumor cells, inhibition of tumor cell invasion and metastasis, and increase immune function. This paper discusses the prospect of the research and development of toxic traditional Chinese Medicine as a new anticancer drug.

Toxic Traditional Chinese Medicine; Malignant Tumors; Action Mechanism

浙江省科技廳實驗動物計劃項目(2018C37091)；浙江省教育廳科研項目(Y201431468)；嘉興市科技局科技計劃項目(2016AY23096)；浙江省大學生科技創(chuàng)新活動項目(2016R417009)；嘉興學院2016年SRT計劃項目(SRT2016C093)。

徐佳穎(1997-)，女，藥學專業(yè)本科在讀。E-mail: 1353871067@qq.com

黃越燕(1976-)，女，漢族，碩士研究生，副教授，研究方向為中藥抗腫瘤藥理學。E-mail:hyylinda@163.com

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1007-8517(2017)21-0053-06

2017-09-14 編輯：陶希睿)