沈 翔 張 慧 王萬亮 劉 萍 方 圓 周 云 秦 青 陳鳳琴

(安徽省蕪湖市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，蕪湖市 241000)

內(nèi)鏡下抗癌化療緩釋粒子植入治療晚期消化道腫瘤的療效觀察▲

沈 翔 張 慧 王萬亮 劉 萍 方 圓 周 云 秦 青 陳鳳琴

(安徽省蕪湖市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，蕪湖市 241000)

目的研究內(nèi)鏡下抗癌化療緩釋粒子(5-氟尿嘧啶)植入治療晚期消化道腫瘤的臨床效果。方法晚期消化道腫瘤患者30例，內(nèi)鏡直視下對腫瘤結(jié)節(jié)及浸潤處行密集型植入化療緩釋粒子，比較治療前后瘤體大小的變化、臨床癥狀的改變及肝、腎功能、血常規(guī)等情況。結(jié)果30例患者經(jīng)治療后完全緩解0例，部分緩解12例，穩(wěn)定13例，進展5例，有效率為83.33%(25/30)，治療過程中未發(fā)生大出血、穿孔等并發(fā)癥，僅1例術(shù)后出現(xiàn)黑便，治療后疼痛癥狀明顯緩解，緩解率達77.27%(17/22)，治療前后肝、腎功能、血常規(guī)未見明顯差異。結(jié)論內(nèi)鏡下抗癌化療緩釋粒子植入治療晚期消化道腫瘤是一種新型的治療手段，能夠有效改善患者臨床癥狀，提高腫瘤局部控制率，減輕痛苦，安全可靠，值得臨床推廣應用。

化療緩釋粒子；晚期消化道腫瘤；內(nèi)鏡下植入

消化道腫瘤是我國最常見的惡性腫瘤之一，晚期消化道腫瘤常伴發(fā)肝臟、腹腔等部位轉(zhuǎn)移或者出現(xiàn)梗阻而喪失手術(shù)時機，因?qū)Ψ暖?、化療又不甚敏感或者難以耐受，使其治療受到了一定的限制。針對晚期消化道腫瘤患者特點，延長生存期以及提高生命質(zhì)量是研究重點[1-3]。內(nèi)鏡下抗癌化療緩釋粒子植入技術(shù)是一種新型腫瘤靶向治療技術(shù)，是比較理想的晚期惡性腫瘤的治療手段之一。目前臨床研究表明，內(nèi)鏡下抗癌化療緩釋粒子植入治療晚期消化道腫瘤取得了一定的成果[4-8]。我科對三年來收住的晚期消化道腫瘤患者30例，進行了內(nèi)鏡下抗癌化療緩釋粒子植入治療的研究，取得了良好的效果。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2012年11月至2015年11月收住院治療的晚期消化道腫瘤患者30例，男23例，女7例，年齡72～88(80.93±4.03)歲，其中腹痛22例，吞咽困難6例，不同程度的消瘦12例；胃鏡病理示食管鱗癌3例，賁門、胃腺癌23例，直腸腺癌4例。入組標準：①內(nèi)鏡檢查表現(xiàn)為彌漫浸潤型或隆起型病變；②生命體征平穩(wěn)，肝腎功能、凝血功能、血常規(guī)正常，存在遠處轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無外科手術(shù)指征；③患者或家屬拒絕接受全身化療、手術(shù)治療等其他治療方法，并簽署拒絕其他治療方法的知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 藥物與器械 藥物選擇蕪湖中人藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的中人氟安作為化療緩釋粒子，其有效成分為5-氟尿嘧啶(5-FU)。器械使用富士4400和富士4500電子胃腸鏡以及RC-GIE150型和RC-GIE180型專用消化內(nèi)鏡粒子植入器(山東創(chuàng)新醫(yī)療器械科技有限公司)。

1.2.2 植入方法 術(shù)前按胃腸鏡檢查要求進行胃腸道準備，插入內(nèi)鏡看見病變后常規(guī)使用生理鹽水沖洗腫瘤表面，充分暴露瘤體，經(jīng)內(nèi)鏡活檢孔將裝好粒子的植入器導入腫瘤部位，伸出植入器，對準瘤體，送出注射針，以45°～75°角度將針尖刺入瘤體，并在瘤體內(nèi)植入化療緩釋粒子，邊退邊植入，深度控制在0.5～1.0 cm，使用多點密集植入方法在病灶內(nèi)及病灶周圍均勻地植入粒子，植入間隔0.5～1.0 cm，植入順序按先遠端后近端、先下方后上方進行植入，以免因創(chuàng)面出血覆蓋病灶而影響后面的植入，每個穿刺點植入5～7粒粒子，每個病例植入300 mg的5-氟尿嘧啶粒子，注射時要避開潰瘍部位，防止穿孔的發(fā)生。術(shù)中出血使用去甲腎上腺素鹽水噴灑止血。

1.3 術(shù)后處置 術(shù)后予以禁食24 h，同時給予補液、止血治療，觀察有無嘔血及黑便的出現(xiàn)，復查血常規(guī)、肝腎功能。

1.4 療效評價標準及觀察指標 評價標準：評價按照WHO實體瘤近期療效評價標準評定[9]：①完全緩解(CR):經(jīng)治療病變徹底消失，且持續(xù)時間大于1個月；②部分緩解(PR):治療后其病變縮小且縮小程度≥50%，持續(xù)時間≥1個月；③穩(wěn)定(SD):治療后其病變縮小程度≤50%，或增大程度≤25%；④進展(PD):治療后病變增大程度≥25%。治療有效率為：(CR+PR+SD)/總病例數(shù)×100%。觀察指標：主要觀察患者的疼痛、消瘦、吞咽困難等癥狀，疼痛緩解率=(疼痛明顯緩解+完全緩解)/總疼痛病例數(shù)×100%。術(shù)后兩周復查血常規(guī)、肝腎功能，術(shù)后1個月行內(nèi)鏡復查，觀察并記錄腫瘤大小，并進行第二次治療，一共進行兩個療程的治療。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理，計量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示，采用獨立樣本t檢驗進行統(tǒng)計分析，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后癥狀對比 治療前腹痛22例，治療后自覺疼痛明顯緩解者14例，完全緩解3例，疼痛緩解率77.27%；治療前消瘦者12例，經(jīng)治療后體重不再下降者8例，有效率66.67%；治療前吞咽困難6例，治療后均不同程度的有所緩解。

2.2 治療后瘤體變化情況 經(jīng)過兩個療程的治療后，食管癌總有效率100%，賁門癌總有效率66.7%，胃癌總有效率85%，直腸癌總有效率75%。見表1、表2。

表1 治療前后臨床癥狀變化

表2 治療后瘤體變化情況(n)

2.3 對肝腎功能及血常規(guī)的影響 30例患者在治療前均常規(guī)檢查肝、腎功能、血常規(guī)及血凝指標，治療后兩周復查肝、腎功能及血常規(guī)，結(jié)果顯示治療前后5-氟尿嘧啶化療緩釋粒子均未產(chǎn)生肝腎功能的損害，亦未造成白細胞水平的下降，治療前后各項指標比較差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)。見表3。

表3 5-氟尿嘧啶化療緩釋粒子植入前及2周后肝腎功能、白細胞的變化情況 (x±s)

2.4 并發(fā)癥情況 治療后僅1例患者出現(xiàn)黑便，經(jīng)對癥治療后出血很快停止，未出現(xiàn)消化道穿孔等嚴重并發(fā)癥。

2.5 隨訪情況 術(shù)后每月電話或患者來院隨訪一次，了解患者的疼痛、吞咽困難、體重等情況，最短隨訪時間3個月，隨訪顯示近期療效肯定。目前生存的患者仍在隨訪中，從目前隨訪的結(jié)果來看，生活質(zhì)量及生存期有明顯的提高，其中2013年的1例直腸癌患者進行了6次植入治療，之后每月隨訪一次，目前仍健在，僅僅大便次數(shù)增多。

3 討 論

研究表明，消化道腫瘤早期缺乏特征性臨床癥狀，大部分是在體檢時發(fā)現(xiàn)，很多患者因各種癥狀來院就診，確診時已經(jīng)晚期，失去手術(shù)機會，因為吞咽困難、疼痛、睡眠差、精神恐懼或進食量少，對患者的機體功能造成嚴重影響，是晚期消化道腫瘤患者死亡的重要原因[10]。因此進一步優(yōu)化消化道惡性腫瘤的治療工作具有重要的意義。5-氟尿嘧啶是一種常用的抗腫瘤藥物，在消化道腫瘤的治療中應用較為普遍。在進入腫瘤后，5-氟尿嘧啶通過對DNA和RNA的合成進行抑制，進而對腫瘤細胞進行殺傷[11]。經(jīng)靜脈給藥結(jié)束后在體內(nèi)維持有效藥物濃度只有3～4 h，加上其對正常組織細胞和腫瘤組織細胞的作用選擇性很低，經(jīng)靜脈給藥全身毒副作用大，無法長時間持續(xù)給藥，療效有限[12]。

20世紀初就有人提出粒子植入化療(implantation chemotherapy, IC)又稱間質(zhì)化療的概念，是指將抗癌藥物負載于可降解或不可降解的賦形劑中(緩釋植入劑)，經(jīng)不同方式植入(注入)腫瘤組織、瘤周組織的間質(zhì)中或腫瘤切除后的瘤床，從而起到局部持久化療的目的，同時降低了系統(tǒng)的毒副反應，起到類似靶點(被動靶向)給藥的效果(間質(zhì)化療)[4]。內(nèi)鏡下粒子植入化療是指通過內(nèi)鏡活檢通道，在內(nèi)鏡直視下，借助專用粒子推注器將緩釋型化療粒子直接植入病灶， 從而對腫瘤局部達到高濃度緩釋化療的目的。這樣既可以提高腫瘤的局部控制，降低遠端轉(zhuǎn)移率，也可降低化療對人體的毒副作用及不良反應[5]。5-氟尿嘧啶化療緩釋粒子是目前我國唯一擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的化療藥物，是一種傳統(tǒng)、廣譜的代謝拮抗類抗腫瘤藥物，且被認為是治療實體瘤的首選藥物。內(nèi)鏡下植入5-氟尿嘧啶化療緩釋粒子可以在血運豐富的腫瘤周圍或者植藥周圍形成了一個高藥物濃度的區(qū)域，進而控制病變向周圍擴散，這是化療緩釋粒子發(fā)揮高療效、低毒性的關(guān)鍵[13-14]。

本研究通過內(nèi)鏡下5-氟尿嘧啶緩釋粒子植入治療晚期消化道腫瘤30例，對各類腫瘤均取得了顯著的療效，有效率達83.33%，術(shù)后1個月和術(shù)后2個月的治療效果與治療前相比均有顯著性差異(Plt;0.01)，吞咽困難緩解率達100%，疼痛緩解率77.27%，患者體重增加的比例達到66.67%，均有顯著性差異(Plt;0.05)。表明采用內(nèi)鏡下5-氟尿嘧啶化療緩釋粒子植入治療充分發(fā)揮了選擇性區(qū)域化療作用，使腫瘤細胞持續(xù)高濃度的殺傷[7]，患者瘤體變小，對周圍的壓迫減輕，可以顯著改善患者的疼痛、吞咽困難等癥狀，使患者的體重不再繼續(xù)下降，甚至增加，說明該項治療的近期療效良好。本研究中，30例患者植入治療前后的肝腎功能、白細胞的變化無顯著性差異(Pgt;0.05)。1例術(shù)后出現(xiàn)黑便，經(jīng)對癥治療后出血停止,說明該項治療無明顯的副作用。通過隨訪觀察結(jié)果來看，該項研究對患者的生活質(zhì)量有明顯的提高，近期療效得到肯定，遠期療效有待于進一步觀察和研究。說明內(nèi)鏡下化療緩釋粒子植入具有微創(chuàng)、安全、有效及并發(fā)癥低、毒副作用輕微等優(yōu)點，減輕了患者痛苦，提高了生活質(zhì)量，是一種較為安全的治療方案，值得進一步推廣。

[1] Ning Z, Chen D, Liu A, et al.Efficacy of chemotherapy combined with targeted arterial infusion of verapamil in patients with advanced gastric cancer[J].Cell Biochem Biophys,2014,68(1):195-200.

[3] Lee SS, Chung HY, Kwon OK, et al.Quality of Life in cancer survivors 5 years or more after total gastrectomy:a case-control study[J].Int J Surg,2014,12(7):700-705.

[4] 胡文江,向良宏,林 立,等.內(nèi)鏡下植入緩釋化療粒子治療中晚期食管癌的臨床價值[J].臨床消化病雜志,2014,26(1):44-46.

[5] 梁 瑋,鄧萬銀,方艷燕,等.內(nèi)鏡超聲下植入化療粒子治療進展期胃癌的臨床研究[J].中華消化內(nèi)鏡雜志,2010,27(10):529-531.

[6] Wolinsky JB, Colson YL, Grinstaff MW.Local drug delivery strategies for cancer treatment: gels, nanoparticles, polymeric films, rods, and wafers[J].J Control Release,2012,159(1):14-26.

[7] Babu A, Templeton AK, Munshi A, et al.Nanodrug delivery systems: a promising technology for detection, diagnosis, and treatment of cancer[J].AAPS Pharm Sci Tech,2014,15(3):709-721.

[8] Tong R, Chiang HH, Kohane DS.Photoswitchable nanoparticles for in vivo cancer chemotherapy[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2013,110(47):19048-19053.

[9] 傅 念,吳 清,陽學風，等.內(nèi)鏡下氟尿嘧啶緩釋化療粒子植入治療晚期消化道腫瘤的短期療效觀察[J].中國綜合臨床,2011,27(1):75-77.

[10] 楊慧君,常麗麗,梁 勇,等.內(nèi)鏡下化療粒子植入對晚期消化道腫瘤患者近期生命質(zhì)量的影響[J].臨床誤診誤治,2013,26(12):87-89.

[11] 吳蓓雯,曹偉新,費旭峰.328例消化道惡性腫瘤患者營養(yǎng)狀況評價[J].上海交通大學學報:醫(yī)學版,2007,27(5):604-606.

[12] Muto O, Sawada T, Kotanagi K, et al.Modified administration schedule of docetaxel,cisplatin,and fluorouracil for advanced or recurrent gastric cancer with gastrointestinal stenosis[J].Gan To Kagaku Ryoho,2014,41(10):1227-1230.

[13] Shen YA, Shyu IL, Lu M, et al. Bypassing the EPR effect with a nanomedicine harboring a sustained-release function allows better tumor control[J].Int J Nanomedicine.2015，10:2485-2502.

[14] Cheng M, Chen H, Wang Y, et al. Optimized synthesis of glycyrrhetinic acid-modified chitosan 5-fluorouracil nanoparticles and their characteristics[J].Int J Nanomedicine.2014，9:695-710.

[15] Devulapally R, Paulmurugan R.Polymer nanoparticles for drug and small silencing RNA delivery to treat cancers of different phenotypes[J].Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol,2014,6(1):40-60.

[16] 何淑燕,姚愛群,江淮芝,等.內(nèi)鏡下5-FU化療緩釋粒子植入治療食管癌的術(shù)中配合[J].中華全科醫(yī)學,2013,11(11):1813-1814.

Efficacyofendoscopicimplantationwithsustained-releaseparticleforchemotherapyofadvancedgastrointestinaltumors

SHENXiang,ZHANGHui,WANGWanliang,LIUPing,FANGYuan,ZHOUYun,QINQing,CHENFengqin

(DepartmentofGastroenterology,WuhuNO.1People′sHospital,WuHu,AnHui241000,China)

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of endoscopic implantation with sustained-release particle (5-fluorouracil) for chemotherapy of advanced gastrointestinal tumors.MethodsThirty patients with advanced gastrointestinal tumors were enrolled. Endoscopic intensive implantation with sustained-release particle for chemotherapy was conducted in the tumor nodules and infiltration. The tumor size, clinical symptoms , liver and kidney function, and complete blood count before the treatment were compared with those indices after treatment.ResultsOf 30 patients after treatment, complete remission was not observed in any cases, partial remission in 12 cases, stable in 13 cases and progress in 5 cases. The effective rate was 83.33%(25/30). No complications including severe bleeding and perforation occurred. Postoperative melena was only found in 1 case. After treatment, the pain of patients were relieved obviously, and the remission rate was 77.27% (17/22). There were no significant differences between liver and kidney function, and complete blood count before and after treatment.ConclusionEndoscopic implantation with sustained-release particle for chemotherapy is a new approach for advanced gastrointestinal tumors, can effectively improve the clinical symptoms of patients, can elevate the local control rate of the tumor, alleviates the pain of patients, and is safe and reliable. It is worthy of clinical promotion and application.

Sustained-release particle for chemotherapy; Advanced gastrointestinal tumors; Endoscopic implantation

安徽省蕪湖市科技計劃項目(編號：2012hm32-2)

R 735

B

1673-6575(2016)05-04

10.11864/j.issn.1673.2017.05.10

2017-06-26

2017-08-20)