梁飛海，劉政甲，高英銘，張 川，林風(fēng)武*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 胸外科，吉林 長春130033;2.吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 兒科)

硬化性肺泡細(xì)胞瘤合并肺腺癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

梁飛海1，劉政甲1，高英銘1，張 川2，林風(fēng)武1*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 胸外科，吉林 長春130033;2.吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 兒科)

硬化性肺泡細(xì)胞瘤是一種發(fā)病率低的良性腫瘤，其發(fā)病主要對象是亞洲女性[1]，由Liebow和Hubble在1956年首次提出[2]，2015年之前稱為肺硬化性血管瘤。但在2015年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)將原本屬于混雜性腫瘤中的肺硬化性血管瘤歸到肺腺瘤中，并將肺硬化性血管瘤改名為硬化性肺泡細(xì)胞瘤[3]。而其與肺腺癌合并出現(xiàn)的病例十分罕見。本文對本院胸外科收治的1例硬化性肺泡細(xì)胞瘤合并肺腺癌的女性患者的臨床資料進(jìn)行分析，總結(jié)其特點及診療過程，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女性，63歲，因“行胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺雙陰影3天”于2016年4月11日收入吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院胸外科。胸部CT可見右肺上葉前段片狀磨玻璃影(圖1)及右肺中葉外側(cè)段圓形結(jié)節(jié)樣高密度影(圖2)，既往無吸煙及飲酒史，無手術(shù)、創(chuàng)傷及過敏史，無肺癌家族史。PET-CT檢查提示右肺上葉前段磨玻璃影為惡性腫瘤可能性大，右肺中葉外側(cè)段圓形結(jié)節(jié)樣高密度影，考慮為良性改變可能?；颊呷朐?周后行手術(shù)治療，術(shù)中探查觸及并見右肺中葉外側(cè)段結(jié)節(jié)，質(zhì)韌，大小約1.5×1.5 cm；右肺上葉前段可觸及不同于正常肺組織的區(qū)域，大小約1.5×1.0 cm；予行胸腔鏡下右肺上葉切除術(shù)、右肺中葉楔形切除術(shù)并清掃相關(guān)淋巴結(jié)。術(shù)中切除的病變經(jīng)快速冰凍切片，病理提示:①(右肺上葉結(jié)節(jié))為腺癌，局部貼壁生長；②(右肺中葉結(jié)節(jié))考慮為硬化性肺泡細(xì)胞瘤。術(shù)后石蠟切片病理結(jié)果：A鏡下見病變中心區(qū)纖維組織增生，其間見癌細(xì)胞排列呈腺管樣結(jié)構(gòu)，浸潤性生長，細(xì)胞異型性明顯并可見核分裂象，周圍間質(zhì)纖維反應(yīng)，炎細(xì)胞浸潤 (圖3)；免疫組化提示：TTF-1(+)、NapsinA(+)、ALK(1A4)、EGFR(弱+)、Ki67(灶狀2%+)、CK7(+)、P53(-)；診斷為肺腺癌(未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌)；B鏡下可見乳頭狀結(jié)構(gòu)、實性細(xì)胞區(qū)、硬化性改變，并可見肺泡上皮細(xì)胞增生、集聚，細(xì)胞核大深染，部分?jǐn)U大的肺泡腔內(nèi)可見出血，類似“血管瘤”樣結(jié)構(gòu)；免疫組化提示：EMA(+)、TTF-1(+)、 CK(部分+)、PR(大部分+)、Ki67(lt;1%+)；診斷為硬化性肺泡細(xì)胞瘤。患者術(shù)后病情恢復(fù)順利，于術(shù)后2周出院。術(shù)后定期復(fù)查，胸部CT術(shù)后3月(圖4)及8月(圖5)均未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，隨訪1年，也無相關(guān)并發(fā)癥。

圖1 胸部CT見右肺上葉前段片狀磨玻璃影，邊界尚清， 密度不均，可見分葉及毛刺

圖2 胸部CT見右肺中葉外側(cè)段圓形結(jié)節(jié)樣高密度影， 邊界清，密度均勻，表面似有包膜

2 討論

硬化性肺泡細(xì)胞瘤是一種實質(zhì)性良性腫瘤，生長緩慢，女性發(fā)病率偏高，平均發(fā)病年齡約為46歲[1]，約占所有肺良性腫瘤的11%[4]。硬化性肺泡細(xì)胞瘤的病因起源一直是個有爭議的話題，既往大多數(shù)權(quán)威人士認(rèn)為它是一種與肺上皮細(xì)胞(Ⅱ型細(xì)胞)相關(guān)的腫瘤，后經(jīng)證實其是來源于原始呼吸道上皮的真性腫瘤[5,6]。該病患者一般無臨床癥狀，有臨床癥狀的常為咯血、咳嗽、胸痛等，但缺乏特異性，常在體檢時偶然發(fā)現(xiàn)，與早期肺腺癌相似。胸部CT常表現(xiàn)為多位于肺周邊的孤立性結(jié)節(jié)，呈圓形或不規(guī)則形，表面似有包膜，與周圍肺組織界限清楚，少見分葉及毛刺，偶有囊性變及瘤內(nèi)鈣化，密度較均勻，增強后有明顯的強化，縱隔淋巴結(jié)腫大少見，典型CT表現(xiàn)可為邊界清楚的圓形或類圓形結(jié)節(jié)或團(tuán)塊影或為磨玻璃影[7,8]。與此同時，肺腺癌的影像學(xué)特點是磨玻璃影或有毛刺的結(jié)節(jié)[9]，所以當(dāng)硬化性肺泡細(xì)胞瘤的CT表現(xiàn)為圓形或類圓形結(jié)節(jié)或團(tuán)塊影時，二者早期CT可辨別出不同(如本文病例)，但仍需病理學(xué)證據(jù)進(jìn)一步鑒別。因此，術(shù)前CT檢查難于確診,即便其影像學(xué)特點為典型良性肺腫瘤的表現(xiàn),但仍缺乏特異性，不足以和肺腺癌等其他孤立性肺結(jié)節(jié)鑒別。且術(shù)前不易獲得明確的病理診斷，而術(shù)中冰凍切片病理學(xué)檢查有一定的錯誤率和延遲診斷率，可能是由于冰凍切片導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)的變化和細(xì)胞成分難以區(qū)分，還可能是因為該腫瘤發(fā)生率低，部分醫(yī)生對其認(rèn)識不足以及相關(guān)檢查的局限性，進(jìn)而可能會導(dǎo)致一部分患者接受不必要的擴大切除[4,10]。這提示我們不要盲目遵從術(shù)中冰凍切片病理學(xué)檢查，也要重視臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、大體等綜合全面的分析，以免出現(xiàn)不必要的擴大切除或者切除范圍不夠，尤其是合并肺腺癌等其他孤立性肺結(jié)節(jié)時。而在PET或PET-CT檢查中，硬化性肺泡細(xì)胞瘤一般呈低到輕度放射性攝取,標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUV)與病灶直徑呈正相關(guān)，當(dāng)腫瘤直徑gt;4 cm時，SUVmax常gt;2.5，易被誤診為惡性腫瘤，在伴隨形態(tài)不規(guī)則或伴有縱隔淋巴結(jié)腫大時與肺癌難以鑒別[4,7]。這說明硬化性肺泡細(xì)胞瘤具有低度惡性腫瘤的特點，約有2-4%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[11]，偶有發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至胃的報道，同時出現(xiàn)在雙肺極少。鑒于硬化性肺泡細(xì)胞瘤存在局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能，且與肺腺癌可能存在相同的分子基因改變，如在遺傳位點TOP1和DNMT3L中雜合性缺失頻率與肺腺癌相似，提示二者間可能存在一定的聯(lián)系[12]，不除外是二者合并出現(xiàn)的基因基礎(chǔ)。鏡下病理表現(xiàn)至少由乳頭狀結(jié)構(gòu)、實性細(xì)胞區(qū)、肺泡內(nèi)出血、硬化性變化4種特征中的3種組成[13]，主要細(xì)胞有表面立方細(xì)胞和多角形細(xì)胞兩種[6]，與肺腺癌明顯不同，仍是硬化性肺泡細(xì)胞瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。在硬化性肺泡細(xì)胞瘤中原始未分化呼吸道上皮細(xì)胞具有多能分化特性，并存在Ⅱ型肺泡上皮腺瘤樣變、不典型增生及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生聚集成微瘤等病理現(xiàn)象，而這些異常增生的細(xì)胞可能是其合并肺腺癌的病理基礎(chǔ)[14,15]。所以其免疫組化分析與肺腺癌有一定共性的表現(xiàn)，如均可有TTF-1、Napsin A、CK7及突觸素(Syn)等陽性表現(xiàn)，不同的是在硬化性肺泡細(xì)胞瘤的兩種主要細(xì)胞中有EMA及波形蛋白陽性表現(xiàn)[5,9,16]，而在肺腺癌中Napsin A已成為其新的免疫組化標(biāo)志物[17]，這還說明二者均具有一定神經(jīng)內(nèi)分泌功能，也證實了硬化性肺泡細(xì)胞瘤是來源于原始呼吸道上皮細(xì)胞[5,16]。同時，TTF-1和Napsin A與肺腺癌患者生存有關(guān)[17]，或許對于二者合并同時出現(xiàn)于同一患者時，對患者預(yù)后有一定的意義。它的主要鑒別診斷包括：肺腺癌、炎性假瘤、錯構(gòu)瘤、轉(zhuǎn)移瘤、結(jié)核球、巨淋巴增生癥、曲霉菌球等[18]。因此，確診硬化型肺泡細(xì)胞瘤的最有效方法是結(jié)合其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、大體、組織學(xué)及免疫組化檢查進(jìn)行綜合分析[10]。目前，手術(shù)切除是硬化性肺泡細(xì)胞瘤首選且唯一有效的治療方法，手術(shù)方式以完整切除腫瘤同時盡可能保留肺組織為原則；另有報道稱，局部切除及肺葉切除的預(yù)后無明顯差異；無需常規(guī)行縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)[4,13,19]。

圖3鏡下見病變中心區(qū)纖維組織增生，瘤細(xì)胞浸潤性生長，其間見癌細(xì)胞排列呈腺管樣結(jié)構(gòu)

圖4術(shù)后3月胸部CT提示右肺上葉缺如，右肺上葉、中葉病變完全切除，剩余右肺中葉復(fù)張良好，可見少許炎癥條索樣密度影，未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的征象

圖5術(shù)后8月胸部CT提示，與術(shù)后3月胸部CT對比，未見明顯變化，也無腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的征象

綜上所述，結(jié)合本文病例，對于硬化性肺泡細(xì)胞瘤合并肺腺癌的患者，早期難于鑒別，難以判斷二者之間有無相關(guān)性，且患者預(yù)后難以評估，及早手術(shù)并行病理學(xué)檢查是避免漏診誤診的可靠途徑[20]；手術(shù)切除范圍以肺腺癌治療為主，如早期肺癌行解剖性肺切除術(shù)[21]，術(shù)中需行縱隔淋巴結(jié)清掃，術(shù)后長期隨訪。

[1]Ruiz D L C D,Lafont R M,Ruiz D L C M.Pneumocytoma (formerly known as sclerosing hemangioma of the lung):a rare cause of chest pain[J].Arch Bronconeumol,2013,49(6):276.

[2]LIEBOW A A,HUBBELL D S.Sclerosing hemangioma (histiocytoma,xanthoma) of the lung[J].Cancer,1956,9(1):53.

[3]陳真?zhèn)?滕曉東.2015版WHO肺腫瘤組織學(xué)分類解讀[J].中華腫瘤防治雜志,2016，1:60.

[4]馮飛躍,程貴余,高樹庚,等.肺硬化性血管瘤的診斷和手術(shù)治療[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2012,92(17):1190.

[5]Wang E,Lin D,Wang Y,et al.Immunohistochemical and ultrastructural markers suggest different origins for cuboidal and polygonal cells in pulmonary sclerosing hemangioma[J].Human Pathology,2004,35(4):503.

[6]王 妍,戴順東,王恩華.所謂肺硬化性血管瘤組織中兩種主要細(xì)胞的基因表達(dá)差異及意義[J].中國肺癌雜志,2007，6:466.

[7]董有文,徐文貴.硬化性肺泡細(xì)胞瘤的影像及臨床特征研究進(jìn)展[J].天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2016，5:463.

[8]Shin S Y,Kim M Y,Oh S Y,et al.Pulmonary Sclerosing Pneumocytoma of the Lung:CT Characteristics in a Large Series of a Tertiary Referral Center[J].Medicine,2015,94(4):e498.

[9]Hissong E,Rao R.Pneumocytoma (sclerosing hemangioma),a potential pitfall[J].Diagnostic Cytopathology,2017,45(8):744.

[10]楊曉榮,譚娜,張?zhí)K園,等.硬化型肺泡細(xì)胞瘤52例臨床病理特征回顧性分析[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2016，12:1880.

[11]Miyagawa-Hayashino A,Tazelaar H D,Langel D J,et al.Pulmonary sclerosing hemangioma with lymph node metastases:report of 4 cases[J].Arch Pathol Lab Med,2003,127(3):321.

[12]Lee H J,Jang S J,Chun S,et al.Comparison of genetic and epigenetic alterations at 11 tumor suppressor loci in pulmonary sclerosing hemangioma and adenocarcinoma[J].Experimental Lung Research,2011,37(6):344.

[13]鞏書磊,張曙光,李培文,等.硬化性肺細(xì)胞瘤34例臨床特點分析[J].山東醫(yī)藥,2015(42):65.

[14]Liu W,Tian X Y,Li Y,et al.Coexistence of pulmonary sclerosing hemangioma and primary adenocarcinoma in the same nodule of lung[J].Diagn Pathol,2011,6:41.

[15]張志豪,郭大為,肖懷清,等.右上肺硬化性血管瘤合并高分化腺癌1例[J].武警醫(yī)學(xué),2012，5:432.

[16]Zhou L,Sun C,Huang Y,et al.Pulmonary sclerosing hemangioma with a rare symptom:A case report and review of the literature[J].Molecular and Clinical Oncology,2016.

[17]馬云帆,范夢穎,陳克能.肺鱗癌與肺腺癌的免疫組化指標(biāo)的診斷及預(yù)后意義[J].中國肺癌雜志,2014，6:506.

[18]李正軍,董寶明,蔡定萍,等.硬化性肺泡細(xì)胞瘤的CT表現(xiàn)與病理對照研究[J].實用放射學(xué)雜志,2016,32(10):1525.

[19]Park J S,Kim K,Shin S,et al.Surgery for Pulmonary Sclerosing Hemangioma:Lobectomy versus Limited Resection[J].The Korean Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery,2011,44(1):39.

[20]王堯影,張觀宇.肺硬化性血管瘤合并肺腺癌臨床病理觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2011，1:51.

[21]王 麗.中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)解讀[J].世界臨床藥物,2016,35(7):433.

*通訊作者

1007-4287(2017)11-2021-03

2016-12-18)