葉明全,童九翠,胡 驊,盛 鑫,杭榮華

1.皖南醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)信息學(xué)院，蕪湖 241002； 2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院臨床藥學(xué)部，蕪湖 241001； 3.皖南醫(yī)學(xué)院心理學(xué)教研室，蕪湖 241002；4.安徽省藥物臨床評價中心，蕪湖 241001

基于FP-Growth算法的精神障礙用藥ADR關(guān)聯(lián)挖掘與預(yù)警

葉明全1,童九翠2,4,胡 驊2,4,盛 鑫3,杭榮華3

1.皖南醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)信息學(xué)院，蕪湖 241002； 2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院臨床藥學(xué)部，蕪湖 241001； 3.皖南醫(yī)學(xué)院心理學(xué)教研室，蕪湖 241002；4.安徽省藥物臨床評價中心，蕪湖 241001

針對目前國內(nèi)精神障礙用藥ADR信號挖掘與自動預(yù)警存在的問題，將基于FP-Growth算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法引入ADR檢測和預(yù)警領(lǐng)域，提出基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的精神障礙用藥ADR預(yù)警系統(tǒng)框架。該系統(tǒng)針對精神障礙用藥ADR數(shù)據(jù)進行預(yù)處理，并利用FP-Growth算法較快地挖掘出隱含在ADR數(shù)據(jù)間的頻繁項集，生成一些合理、可靠的強關(guān)聯(lián)規(guī)則，從而為精神障礙用藥ADR關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘與預(yù)警系統(tǒng)提供一種新方法，為精神障礙用藥安全提供臨床決策依據(jù)。

藥品不良反應(yīng)；ADR預(yù)警系統(tǒng)；數(shù)據(jù)挖掘；關(guān)聯(lián)規(guī)則；FP-Growth算法

1 相關(guān)研究與問題提出

精神障礙(mental disorders)是指大腦機能活動發(fā)生紊亂而導(dǎo)致精神活動(認知、情感、行為和意志等)存在不同程度的障礙。其中，抑郁癥是一種常見的情感障礙，發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升的發(fā)展趨勢[1-3]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，抑郁癥已成為全世界第四大疾患，預(yù)計到2020年抑郁癥發(fā)病率可能成為僅次于冠心病的第二大疾病[1]。隨著醫(yī)藥衛(wèi)生科技的迅猛發(fā)展，抗精神障礙類藥品安全性研究日益受到國內(nèi)外藥物研究領(lǐng)域的重視[1-2]。近年來，因藥品不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction，ADR)而引起的藥品安全性事件頻頻見諸報端[4-6]。據(jù)WHO統(tǒng)計，因ADR住院的病人占住院總?cè)藬?shù)的5%～10%，而住院病人中發(fā)生ADR的比例為10%～20%，致死率達 0.24%～2.9%。ADR已經(jīng)嚴重威脅著人類的健康，成為一個嚴重的公共衛(wèi)生問題[4-13]。

藥品不良反應(yīng)(ADR)檢測是藥品上市后再評價、藥品風(fēng)險管理和藥物警戒的重要內(nèi)容，對其進行監(jiān)測的重要手段是自發(fā)呈報系統(tǒng)(Spontaneous Reporting System，SRS)[4-6]。從海量的ADR自發(fā)呈報數(shù)據(jù)中，快速準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)ADR信號，需要數(shù)據(jù)挖掘(Data Mining，DM)方法[5-13]。由于醫(yī)院電子病歷(Electronic Medical Records，EMR)和居民電子健康檔案(Electronic Health Records，EHR)中包含大量患者的臨床癥狀、生理生化指標(biāo)、電子處方等信息[14]，一些研究者融合ADR自發(fā)報告和電子病歷[7](或電子健康檔案[8-10])，開展ADR信號檢測與挖掘研究，發(fā)現(xiàn)一些潛在的藥品導(dǎo)致不良反應(yīng)。自Agawal于1993年提出經(jīng)典的關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘Apriori算法以來，關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘在DM研究領(lǐng)域引起廣泛的關(guān)注[15-18]。Apriori算法可以從大量數(shù)據(jù)中挖掘出有價值的數(shù)據(jù)項間潛在的內(nèi)在聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)滿足給定支持度和可信度閾值的多個數(shù)據(jù)項之間蘊涵的依賴關(guān)系。針對Apriori 算法生成候選項目集過大的問題，Han等提出一種基于頻繁模式樹(Frequent Pattern Tree，F(xiàn)P-Tree)生成頻繁項目集的FP-Growth算法，極大地提升生成頻繁項目集的效率[16]。一些研究者將多維關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘、因果關(guān)聯(lián)挖掘等應(yīng)用于ADR信號檢測與預(yù)警領(lǐng)域[11-13]，但針對精神障礙用藥ADR關(guān)聯(lián)挖掘與自動預(yù)警研究較少。

本文將基于FP-Growth算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法引入精神障礙用藥ADR預(yù)測預(yù)警領(lǐng)域，提出基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的ADR預(yù)警系統(tǒng)框架。該系統(tǒng)能夠通過ADR數(shù)據(jù)預(yù)處理、ADR預(yù)警規(guī)則生成和ADR預(yù)警信息發(fā)布等三大模塊，針對精神障礙用藥ADR數(shù)據(jù)進行預(yù)處理，并利用FP-Growth算法較快地挖掘出隱含在ADR數(shù)據(jù)間的頻繁項集，生成一些合理、可靠的強關(guān)聯(lián)規(guī)則，從而為精神障礙用藥ADR關(guān)聯(lián)挖掘與預(yù)警系統(tǒng)提供一種新方法，為精神障礙臨床用藥安全提供決策依據(jù)。

2 關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘FP-Growth算法

定義1設(shè)項集I={I1,I2,…,Im}是由m個不同項所構(gòu)成的集合，其中Ik(1≤k≤m)稱為一個項。

定義2設(shè)事務(wù)數(shù)據(jù)集D={T1,T2,…,Tn}是由n個不同事務(wù)(或交易)所構(gòu)成的集合，其中事務(wù)Ti(1≤i≤n)是項集I的一個子集，且Ti中存在一個唯一事務(wù)標(biāo)識號，記作TID。

定義3關(guān)聯(lián)規(guī)則R是形如A→B的蘊涵式，其中AI稱為關(guān)聯(lián)規(guī)則A→B的前提，BI稱為關(guān)聯(lián)規(guī)則A→B的結(jié)論，且A∩B=。

定義4關(guān)聯(lián)規(guī)則A→B的支持度Support (A→B)和置信度Confidence(A→B)分別定義為：

(1)

(2)

其中，Count(A)表示事務(wù)數(shù)據(jù)集D中包含A的事務(wù)數(shù)，|D|表示事務(wù)數(shù)據(jù)集D中事務(wù)總數(shù)。

定義5設(shè)關(guān)聯(lián)規(guī)則最小支持度和最小可信度分別為minS、minC，若關(guān)聯(lián)規(guī)則A→B同時滿足Support(A→B)≥minS和Confidence(A→B)≥ minC，則稱關(guān)聯(lián)規(guī)則A→B為強關(guān)聯(lián)規(guī)則。

關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘過程就是根據(jù)人為設(shè)定的兩個閾值minS和minC，首先找出事務(wù)數(shù)據(jù)集D中所有滿足最小支持度(minS)的頻繁項集；然后根據(jù)頻繁項集生成所有關(guān)聯(lián)規(guī)則，并篩選出所有滿足最小可信度(minC)的強關(guān)聯(lián)規(guī)則。

FP-Growth算法是針對Apriori算法需要生成大量候選短頻繁項集缺點而提出的一種關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘改進算法,其主要步驟：(1)根據(jù)事務(wù)數(shù)據(jù)集構(gòu)建頻繁模式樹(FP-Tree)；(2)根據(jù)FP-Tree遞歸挖掘頻繁項集。

構(gòu)建FP-Tree是通過兩次掃描事務(wù)數(shù)據(jù)集，將事務(wù)壓縮生成一個FP-Tree數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)。FP-Tree是一種特殊的前綴樹，由頻繁項頭表和項前綴樹構(gòu)成。其中，樹分支標(biāo)識項名，樹節(jié)點存儲后綴項，樹路徑表示項集。不同項集可以共用相同前綴的路徑，從而達到壓縮數(shù)據(jù)的目的。

構(gòu)建FP-Tree的主要步驟如下：

Step1第一遍掃描事務(wù)數(shù)據(jù)集，找出頻繁1-項集L1，按按支持度降序排序。

Step2第二遍掃描事務(wù)數(shù)據(jù)集，以“Null”為根節(jié)點，構(gòu)建FP-Tree：

(1)對每個事務(wù)，過濾不頻繁集，剩下的頻繁項集按L1順序排序；

(2)將每個事務(wù)中頻繁1-項集插入到FP-Tree中，并共用相同前綴；

(3)增加一個頻繁項頭表，連接FP-Tree中相同事務(wù)項，并按照其支持度降序排序。

FP-Tree遞歸挖掘頻繁項集主要過程是通過通過FP-Tree構(gòu)建每個事務(wù)項的條件模式基(Conditional Pattern Base，CPB)、條件頻繁模式樹(conditional FP-Tree)，遞歸挖掘條件FP-Tree獲取所有的頻繁項集,其主要步驟為：

Step1從頻繁項頭表最下面的事務(wù)項開始構(gòu)造每個事務(wù)項的CPB：順著頻繁項頭表中事務(wù)項的鏈表，尋找所有包含該事務(wù)項的前綴路徑，構(gòu)造該事務(wù)項的CPB，并將CPB的頻繁度(計數(shù))設(shè)為該路徑上事務(wù)項的頻繁度(計數(shù))。

Step2構(gòu)建條件FP-Tree：累加每個CPB上事務(wù)項的頻繁度(計數(shù))，過濾低于給定閾值的事務(wù)項，構(gòu)造條件FP-Tree。

Step3獲取所有的頻繁項集：遞歸挖掘每個條件FP-Tree，累加后綴頻繁項集，直到FP-Tree為空或FP-Tree只含一條路徑。

3 基于FP-Growth算法的精神障礙用藥ADR預(yù)警系統(tǒng)

基于FP-Growth關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘算法的ADR預(yù)警工作可分為兩個核心過程：(1)根據(jù)ADR歷史數(shù)據(jù)生成ADR預(yù)警規(guī)則；(2)根據(jù)ADR預(yù)測數(shù)據(jù)發(fā)布預(yù)警信息。

圖1所示為本文提出的基于FP-Growth算法的精神障礙用藥ADR預(yù)警系統(tǒng)框架，主要包括ADR數(shù)據(jù)預(yù)處理、ADR預(yù)警規(guī)則生成和ADR預(yù)警信息發(fā)布三大模塊。

(1)ADR數(shù)據(jù)預(yù)處理模塊：通過數(shù)據(jù)清理、數(shù)據(jù)集成、數(shù)據(jù)變換和數(shù)據(jù)歸約等技術(shù)對精神障礙用藥ADR原始數(shù)據(jù)進行預(yù)處理，改善ADR數(shù)據(jù)質(zhì)量，便于后續(xù)數(shù)據(jù)挖掘工作。

圖1 基于FP-Growth算法的ADR預(yù)警系統(tǒng)框架

(2)ADR預(yù)警規(guī)則生成模塊：由FP-Growth算法對ADR預(yù)處理數(shù)據(jù)進行挖掘，根據(jù)預(yù)警系統(tǒng)設(shè)置最小支持度閾值minS和最小可信度閾值minC，自動生成ADR預(yù)警關(guān)聯(lián)規(guī)則。同時，根據(jù)更新的歷史數(shù)據(jù)動態(tài)生成ADR預(yù)警關(guān)聯(lián)規(guī)則庫。

(3)ADR預(yù)警信息發(fā)布模塊：根據(jù)ADR預(yù)警關(guān)聯(lián)規(guī)則對用戶輸入的精神障礙用藥信息進行預(yù)測判斷，發(fā)布相應(yīng)的預(yù)警信息。

4 實驗結(jié)果及分析

本實驗研究所采用的數(shù)據(jù)來源于某醫(yī)院2012～2016年精神障礙患者用藥后發(fā)生的藥品不良反應(yīng)(ADR)報告進行預(yù)處理，剔除無效和錯誤數(shù)據(jù)，最后保留1 916份報告，得到1 916個事務(wù)組成的事務(wù)數(shù)據(jù)集，用于關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘，其中每份報告(事務(wù))涉及的信息包括患者性別、患者年齡、原患疾病、精神障礙用藥名稱、藥品不良反應(yīng)(ADR)名稱、藥品不良反應(yīng)(ADR)程度、藥品不良反應(yīng)(ADR)結(jié)果等數(shù)據(jù)項，如表1所示。

表1 精神障礙用藥ADR預(yù)處理數(shù)據(jù)集

為了探索精神障礙用藥中藥品不良反應(yīng)(ADR) 與用藥人群(性別、年齡、原患疾病等)、藥品之間的關(guān)聯(lián)性，通過多次試驗來合理設(shè)置FP-Growth 算法中兩個閾值：最小支持度minS和最小可信度minC，可獲取合理且有價值的強關(guān)聯(lián)規(guī)則，生成預(yù)警規(guī)則庫：(1)當(dāng)minS=0.01和minC=0.81時可以獲取12條強關(guān)聯(lián)規(guī)則，如表2 所示；(2)當(dāng)minS=0.02和minC=0.81時可以獲取5 條強關(guān)聯(lián)規(guī)則，如表3 所示。

表2 精神障礙用藥ADR的關(guān)聯(lián)規(guī)則表(minS=0.01，minC=0.81)

根據(jù)表2和表3的預(yù)警規(guī)則庫，可構(gòu)建滿足不同最小支持度(minS)和最小可信度(minC)閾值下的精神障礙患者用藥ADR預(yù)警系統(tǒng)。該系統(tǒng)可從用藥人群(涉及患者性別、患者年齡、原患疾病)和用藥藥品名等四個維度進行預(yù)警。當(dāng)輸入用藥人群、用藥藥品名等信息時，可與預(yù)警規(guī)則庫進行匹配，輸出預(yù)警信息，為臨床醫(yī)生或藥師提供臨床用藥決策支持，從而實現(xiàn)針對不同用藥人群應(yīng)謹慎用藥。

表3 精神障礙用藥ADR的關(guān)聯(lián)規(guī)則表(minS=0.02，minC=0.81)

預(yù)警系統(tǒng)可以根據(jù)最小支持度(minS)和最小置信度(minC)閾值的設(shè)置，提供不同級別的預(yù)警信息。例如，當(dāng)系統(tǒng)輸入“精神分裂癥”女性患者用藥時，ADR預(yù)警結(jié)果分別如下。

(1)根據(jù)表2提供的預(yù)警規(guī)則庫，可輸出2條預(yù)警信息：一是(性別=“女”，原患疾病=“精神分裂癥”，年齡=“40～50”，用藥名=“利培酮片”→ADR=“錐體外系反應(yīng)”，33，0.83)，表示性別=“女”、年齡=“40～50”且原患疾病=“精神分裂癥”的患者服用“利培酮片”有83%的可能性發(fā)生“錐體外系反應(yīng)”，預(yù)警支持度是1.7%，預(yù)警準(zhǔn)確度是83%；二是(性別=“女”，原患疾病=“精神分裂癥”，用藥名=“阿立哌唑片”→ADR=“錐體外系反應(yīng)”，48，0.81)，表示性別=“女”且原患疾病=“精神分裂癥”的患者服用“阿立哌唑片”有81%的可能性發(fā)生“錐體外系反應(yīng)”，預(yù)警支持度是2.5%，預(yù)警準(zhǔn)確度是81%。

(2)根據(jù)表3提供的預(yù)警規(guī)則庫，僅僅輸出1條預(yù)警信息，即(性別=“女”，原患疾病=“精神分裂癥”，用藥名=“阿立哌唑片”→ADR=“錐體外系反應(yīng)”，48，0.81)。

5 結(jié)束語

本文通過基于FP-Growth算法的ADR關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘，構(gòu)建基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的精神障礙用藥ADR預(yù)警系統(tǒng)，應(yīng)用某醫(yī)院精神障礙用藥真實數(shù)據(jù)進行實證研究，通過設(shè)置兩個合理閾值(最小支持度minS和最小置信度minC)進行精神障礙用藥相關(guān)性的關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘，可以快速生成精神障礙用藥ADR關(guān)聯(lián)規(guī)則庫：(1)minS=0.01和minC=0.81時可得12條強關(guān)聯(lián)規(guī)則；(2)minS=0.02和minC=0.81時可得5條強關(guān)聯(lián)規(guī)則。通過獲取的強關(guān)聯(lián)規(guī)則可實現(xiàn)精神障礙用藥ADR主動檢測和自動預(yù)警，對臨床合理用藥、安全用藥能起到重要指導(dǎo)及預(yù)警作用。另外，由于醫(yī)院電子病歷和居民電子健康檔案是ADR 信號挖掘和預(yù)警的重要數(shù)據(jù)來源，因此，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在線實時分析上述數(shù)據(jù)，實現(xiàn)ADR風(fēng)險評價與預(yù)警是藥事管理及臨床用藥決策的重要基礎(chǔ)，也是下一步研究的重點。

[1]蔣平,劉紅梅,任娟娟,等.聯(lián)合用藥精神障礙患者氯氮平血藥濃度監(jiān)測[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2013,34(7):759-763

[2]杭榮華,李業(yè)平,吳明飛,等.門診精神分裂癥患者藥物治療的依從性與不良反應(yīng)、社會支持的關(guān)系[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2014,19(8):912-915

[3]金家飛,徐姍,王艷霞.角色壓力、工作家庭沖突和心理抑郁的中美比較：社會支持的調(diào)節(jié)作用[J].心理學(xué)報,2014,46(8):1144-1160

[4]胡驊,謝海棠,徐喆,等.藥品不良反應(yīng)綜合分析系統(tǒng)ADRCAS的開發(fā)應(yīng)用[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2014,19(6):712-716

[5]馮變玲,楊世民,賀小紅,等.藥品不良反應(yīng)多維關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘及預(yù)警模型構(gòu)建[J].中國藥事,2012,26(10):1076-1082

[6]Sakaeda T,Tamon A,Kadoyama K,et al.Data mining of the public version of the FDA adverse event reporting system [J].International Journal of Medical Sciences,2013,10(7):796-803

[7]Eriksson R,Werge T,Jensen LJ,et al.Dose-specific adverse drug reaction identification in electronic patient records:temporal data mining in an inpatient psychiatric population[J].Drug Safety,2014,37(5):237-247

[8]RaveHarpaz,SantiagoVilar,WilliamDuMouchel,et al.Combing signals from spontaneous reports and electronic health records for detection of adverse drug reactions[J].Journal of the American Medical Informatics Association,2013,20(3):413-419

[9]Pacurariu AC,Straus SM,Trifirò G,et al.Useful interplay between spontaneous ADR reports and electronic healthcare records in signal detection[J].Drug Safety,2015,38(12):1201-1210

[10]Jin H,Chen J,He H,et al.Signaling potential adverse drug reactions from administrative health databases[J].IEEE Transactions on Knowledge and Data Engineering,2009,22(6):839-853

[11]Chazard E,Ficheur G,Bernonville S,et al.Data mining to generate adverse drug events detection rules[J].IEEE Transactions on Information Technology in Biomedicine,2011,15(6):823-830

[12]Ji Y,Ying H,Dews P,et al.A potential causal association mining algorithm for screening adverse drug reactions in postmarketing surveillance[J].IEEE Transactions on Information Technology in Biomedicine,2011,15(3):428-437

[13]Ji Y,Ying H,Tran J,et al.A method for mining infrequent causal associations and its application in finding adverse drug reaction signal pairs[J].IEEE Transactions on Knowledge and Data Engineering,2012,99(4):721-733

[14]吳信東,葉明全,胡東輝,等.普適醫(yī)療信息管理與服務(wù)的關(guān)鍵技術(shù)與挑戰(zhàn).計算機學(xué)報,2012,35(5):827-845

[15]金洲,王儒敬.基于信息熵的興趣度規(guī)則挖掘算法[J].模式識別與人工智能,2014,27(6):524-532

[16]Han J,Pei J,Yin Y,et al.Mining frequent patterns without candidate generation:A frequent-pattern tree approach[J].Data Mining and Knowledge Discovery,2004,8(1):53-87

[17]張啟徽.關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘中查找頻繁項集的改進算法[J].統(tǒng)計與決策,2015(4):32-35

[18]申彥,宋順林,朱玉全.基于磁盤表存儲FP-TREE的關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘算法[J].計算機研究與發(fā)展,2012,49(6):1313-1322

(責(zé)任編輯：汪材印)

10.3969/j.issn.1673-2006.2017.10.026

2017-07-25

國家自然科學(xué)基金“基于粒計算的腦核磁共振圖像分割研究”(61672386)；教育部人文社會科學(xué)研究規(guī)劃基金“健康大數(shù)據(jù)下藥品不良反應(yīng)風(fēng)險評價與預(yù)警研究”(16YJAZH071)；安徽省自然科學(xué)基金“基于MR圖像的腦腫瘤計算機輔助診斷關(guān)鍵技術(shù)研究”(1708085MF142)；皖南醫(yī)學(xué)院中青年科研基金“藥物不良反應(yīng)綜合分析系統(tǒng)的應(yīng)用推廣”(WK2016F19)。

葉明全(1973-)，安徽當(dāng)涂人，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：數(shù)據(jù)挖掘與機器學(xué)習(xí)、醫(yī)學(xué)決策支持系統(tǒng)、健康醫(yī)療與心理大數(shù)據(jù)處理。

TP311

A

1673-2006(2017)10-0099-04