孫愛紅，劉 媛，姜揚(yáng)文

急性白血病緩解期強(qiáng)化化療肺肝脾侵襲性真菌感染誤診為白血病浸潤(rùn)

孫愛紅，劉 媛，姜揚(yáng)文

目的探討急性白血病緩解期強(qiáng)化化療肺肝脾侵襲性真菌感染誤診為白血病浸潤(rùn)的原因及防范措施。方法對(duì)1例曾誤診為白血病浸潤(rùn)的t(8;21)急性白血病緩解期強(qiáng)化化療肺肝脾侵襲性真菌感染的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果患者因面色蒼白15 d，發(fā)熱3 d入院，經(jīng)相關(guān)檢查診斷t(8;21)急性白血病，經(jīng)6次化療后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏繼發(fā)感染，第7次化療前行腹部彩色多普勒超聲及CT檢查等提示肝脾白血病浸潤(rùn)，故繼續(xù)進(jìn)行化療，后患者出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)，經(jīng)胸部CT等相關(guān)檢查結(jié)合臨床表現(xiàn)診斷為肺、肝、脾侵襲性真菌感染，給予抗真菌治療，患者病情明顯好轉(zhuǎn)。結(jié)論經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)及鞏固、強(qiáng)化化療的急性白血病患者出現(xiàn)多發(fā)性病灶時(shí)需考慮感染，尤其真菌感染，而不能單純考慮白血病浸潤(rùn)。

白血??；真菌感染；誤診；白血病浸潤(rùn)

1 病例資料

女，34歲。因面色蒼白15 d，發(fā)熱3 d入院?；颊?5 d前出現(xiàn)面色蒼白，并感到乏力，未重視。3 d前出現(xiàn)發(fā)熱，無(wú)畏寒、咳嗽、氣急、胸悶及腹痛等。既往身體健康，否認(rèn)肝炎及結(jié)核等傳染病史，無(wú)呼吸、循環(huán)、消化及泌尿等系統(tǒng)疾病病史。查體：體溫38.7℃。意識(shí)清楚。頸軟。皮膚少許出血點(diǎn)。胸骨壓痛(+)。雙肺呼吸音粗。腹部查體無(wú)異常。查血白細(xì)胞21.4×109/L，血紅蛋白80 g/L，血小板36×109/L。白細(xì)胞分類：幼稚細(xì)胞0.32。骨髓涂片：增生明顯活躍，可見原始粒細(xì)胞62%，過(guò)氧化物酶(POX)(+)。白血病免疫分型：CD13(+)、CD33(+)、c-MPO(+)、CD34(+)、HLA-DR(+)。染色體t(8;21)?；蛲蛔儥z測(cè)：NPM1、c-kit、FLT3-ITD、DNMT3及CEBP等均為(-)。診斷：t(8;21)急性白血病。

入院后給予IA(去甲氧柔紅霉素20 mg，第1～3天；阿糖胞苷0.19 g，第1～7天) 方案誘導(dǎo)化療，同時(shí)給予粒細(xì)胞缺乏期抗感染及輸注血制品支持治療。化療間歇期第7天復(fù)查骨髓象顯示白血病細(xì)胞消失。給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)度過(guò)粒細(xì)胞缺乏期，血常規(guī)逐漸恢復(fù)正常，復(fù)查骨髓象完全緩解出院。后行2療程IA方案化療鞏固治療，過(guò)程順利，未出現(xiàn)真菌感染。后給予MAG[阿糖胞苷2 g/m2靜脈滴注12 h 1次，第1～2天；米托蒽醌10 mg/m2靜脈滴注每日1次，第1～2天；重組人粒細(xì)胞集落刺激因子每日300 μg，注：第4次化療]方案動(dòng)員外周血干細(xì)胞，采集數(shù)不足而放棄。第5及6療程化療給予中大劑量阿糖胞苷(3.6 g每12 h 1次，第1～5天)鞏固強(qiáng)化，化療前骨髓評(píng)估均為緩解期骨髓象，粒細(xì)胞缺乏感染給予廣譜抗生素如頭孢塞利、比阿培南治療，同時(shí)給予伏立康唑預(yù)防性抗真菌治療，鞘內(nèi)注射阿糖胞苷4次預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNS-L)。過(guò)程順利，未出現(xiàn)影像學(xué)證實(shí)的真菌感染，腰椎穿刺腦脊液檢查未見異常。

最后即第7次化療前評(píng)估，患者血常規(guī)及生化檢查未見異常。胸部CT檢查未發(fā)現(xiàn)異常，見圖1a。腹部彩色多普勒超聲檢查示肝脾白血病浸潤(rùn)。行腹部CT檢查仍提示肝脾白血病浸潤(rùn)可能，建議局部穿刺或動(dòng)態(tài)復(fù)查。復(fù)查骨髓象處于緩解期?；颊呒捌浼覍傥赐飧纹⒋┐?。故繼續(xù)給予中大劑量阿糖胞苷(3.6 g每12 h 1次，第1～5天)化療?；熼g歇第7天患者出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)，體溫39.9℃，無(wú)其他不適。心、肺及腹部查體未見異常。復(fù)查血白細(xì)胞0.7×109/L。半乳甘露聚糖抗原(GM)試驗(yàn)<0.5 ng/L；血培養(yǎng)2次均為(-)。胸部CT檢查示肺部紋理增多伴結(jié)節(jié)，見圖1b。診斷肺部感染,給予比阿培南(0.6 g 每12 h 1次靜脈滴注)。3 d后患者發(fā)熱無(wú)好轉(zhuǎn)聯(lián)合伏立康唑(首劑350 mg靜脈滴注治療，每12 h 1次，后給予300 mg靜脈滴注，每12 h 1次)治療，體溫?zé)o明顯下降，血培養(yǎng)未見異常?；熼g歇第14 天患者粒細(xì)胞缺乏恢復(fù)，體溫為38.3℃，仍無(wú)其他不適。治療期間行病毒檢測(cè)、GM試驗(yàn)均未見異常。復(fù)查胸部CT示肺、肝及脾等多發(fā)性白血病浸潤(rùn)病灶，見圖1c。頭顱CT檢查未見異常。建議行肺、肝及脾等部位穿刺?；颊呒捌浼覍偃晕赐獯┐虣z查。復(fù)查骨髓涂片及行染色體等檢查均未發(fā)現(xiàn)異常。結(jié)合臨床表現(xiàn)考慮為肺、肝、脾侵襲性真菌感染。調(diào)整抗真菌藥物為醋酸卡泊芬凈(首劑70 mg，后為50 mg 1日1次)，使用10 d仍發(fā)熱。再度復(fù)查胸部CT示肺部多發(fā)性病灶明顯，肝脾未見好轉(zhuǎn)，見圖1d。調(diào)整抗真菌藥物為泊沙康唑口服治療10 d，體溫正常，但胸部CT檢查仍示多發(fā)性病灶，見圖1e。繼續(xù)口服泊沙康唑治療1個(gè)月后給予氟康唑每日200 mg。口服氟康唑序貫治療2個(gè)月復(fù)查胸部CT顯示多發(fā)性病灶明顯較前吸收，見圖1f。繼續(xù)口服氟康唑9個(gè)月，現(xiàn)門診隨訪中。

2 討論

急性白血病患者一旦診斷明確，往往首選聯(lián)合化療，由于患者自身免疫力低下，反復(fù)化療導(dǎo)致骨髓抑制造成長(zhǎng)期粒細(xì)胞缺乏等，加之整個(gè)治療過(guò)程應(yīng)用多種廣譜抗生素以及化療藥，致使侵襲性真菌感染的發(fā)生率日益增高[1-8]。由于侵襲性真菌感染具有侵襲性及隱蔽性等特點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)檢查診斷非常困難，常通過(guò)臨床診斷。有效而及時(shí)的抗真菌治療已成為侵襲性真菌感染患者成功治療的重要保障。絕大多數(shù)侵襲性真菌感染患者適合擬診或采取經(jīng)驗(yàn)性治療，否則會(huì)失去救治的機(jī)會(huì)[9-12]。

本例為急性白血病(M2b)緩解期患者，誘導(dǎo)、鞏固化療及自體造血干細(xì)胞動(dòng)員期均出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏后發(fā)熱，給予G-CSF、廣譜抗感染及輸血支持治療度過(guò)粒細(xì)胞缺乏[13-15]?；颊咔皫状位熀笮夭緾T檢查未見明顯異常，經(jīng)經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌及抗真菌治療，血常規(guī)恢復(fù)后，體溫正常。第7次化療前患者腹部彩色多普勒超聲檢查示肝脾白血病浸潤(rùn)，腹部CT檢查也提示肝脾白血病浸潤(rùn)可能，考慮白血病浸潤(rùn)，但考慮到患者為M2b，盡管復(fù)查骨髓象處于緩解期，但不能排除骨髓外白血病，故繼續(xù)選擇中大劑量阿糖胞苷化療，但化療后患者仍發(fā)熱，按照既往經(jīng)驗(yàn)給予多種抗生素及抗真菌(伏立康唑及醋酸卡泊芬凈等)藥物治療無(wú)效，調(diào)整為泊沙康唑后序貫氟康唑治療后復(fù)查胸部CT顯示多發(fā)性病灶明顯較前吸收。有文獻(xiàn)報(bào)道，患者具備宿主因素(粒細(xì)胞缺乏持續(xù)10 d以上)及臨床主要標(biāo)準(zhǔn)與次要標(biāo)準(zhǔn)(CT檢查可見異常病變[16-17]；持續(xù)發(fā)熱超過(guò)96 h，合理廣譜抗生素治療無(wú)效)為臨床侵襲性真菌感染擬診病例[18]。

該患者第7次化療前腹部彩色多普勒超聲及CT檢查示肝脾白血病浸潤(rùn)，而胸部CT檢查未見異常，盡管復(fù)查骨髓象處于緩解期，但接診醫(yī)生習(xí)慣性思維，加之過(guò)于依賴臨床影像學(xué)檢查結(jié)果，認(rèn)為患者為急性白血病髓外浸潤(rùn)，故繼續(xù)化療。值得注意的是，該患者第7次化療前評(píng)估及化療間歇期患者及其家屬均未同意行肝脾活組織病理檢查，這也是導(dǎo)致該例侵襲性真菌感染誤診的原因之一。

本例侵襲性真菌感染過(guò)程中，并沒有出現(xiàn)感染部位相應(yīng)癥狀及體征，GM試驗(yàn)多次陰性，導(dǎo)致侵襲性真菌感染診斷依據(jù)不充分，針對(duì)性治療不夠強(qiáng)，初期治療效果欠佳。侵襲性真菌感染的傳播途徑多為血行傳播，本例使用伏立康唑以及醋酸卡泊芬凈抗真菌治療時(shí)無(wú)明顯效果，而改用泊沙康唑序貫氟康唑治療，體溫恢復(fù)正常，不能排除對(duì)伏立康唑及醋酸卡泊芬凈不敏感的真菌感染[18-19]。因此，我們認(rèn)為對(duì)于免疫功能低下的患者，應(yīng)及時(shí)實(shí)施全面檢查，以便能早期發(fā)現(xiàn)隱匿性、少見部位的真菌感染，及時(shí)治療，減少病死率[20]。

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225001 江蘇 揚(yáng)州，蘇北人民醫(yī)院血液科

R733.7

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1002-3429(2017)11-0016-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.11.005

2017-09-28 修回時(shí)間：2017-10-15)