王婧雅 黃鼎智

改良FOLFOXIRI三線治療耐藥直腸癌肝轉(zhuǎn)移1例

王婧雅 黃鼎智

作者單位：300060 天津 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科；國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心；天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

直腸腫瘤；肝轉(zhuǎn)移；化療；耐藥

1 臨床資料

患者，男，55歲，2012年5月因便血伴CEA升高在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，腸鏡及CT發(fā)現(xiàn)距肛門8 cm直腸腫塊，遂行“直腸癌低位前切除術(shù)”，術(shù)中未見轉(zhuǎn)移，術(shù)后病理示：中高分化腺癌，侵及全層達(dá)漿膜外，斷端（-），腸系膜淋巴結(jié)（1/17）見癌轉(zhuǎn)移，術(shù)后分期T4aN1aM0，ⅢB期。于2012年7~12月在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行8個(gè)周期奧沙利鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，具體用藥：奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注，d1；亞葉酸鈣（CF）400 mg/m2，靜脈滴注，d1~5；替加氟 1 g/m2，靜脈滴注，d1~5，21 d 為 1 個(gè)周期，患者可耐受，未出現(xiàn)明顯神經(jīng)毒性。2013年3月CT發(fā)現(xiàn)左下肺0.4 cm小結(jié)節(jié)（后證實(shí)為轉(zhuǎn)移灶），2個(gè)月后復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)左下肺結(jié)節(jié)和右肺中葉新發(fā)直徑0.3 cm結(jié)節(jié)。5個(gè)月后，腹部彩超提示肝內(nèi)實(shí)性占位，大小2 cm×1.4 cm，伴CEA升高（16.33 ng/mL）。于2014年2月行FOLFIRI方案化療3個(gè)周期。復(fù)查MRI及CT提示肝轉(zhuǎn)移灶及肺部結(jié)節(jié)較前無明顯變化，療效評(píng)價(jià)穩(wěn)定。遂行“肝5段切除+膽囊切除術(shù)”，術(shù)后病理示：（肝）腺癌，符合直腸癌肝轉(zhuǎn)移，肝切端（-），膽囊：慢性炎癥。術(shù)后于2014年6月~9月行FOLFIRI方案化療9個(gè)周期，期間復(fù)查未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。停藥4個(gè)月后復(fù)查MRI及CT發(fā)現(xiàn)肝右葉1.9 cm×1.6 cm結(jié)節(jié)，雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，考慮肺轉(zhuǎn)移。因肝占位緊鄰肝右靜脈，無法射頻治療，患者拒絕再次手術(shù)和放療。隨后多次隨訪復(fù)查，發(fā)現(xiàn)肝右葉術(shù)區(qū)結(jié)節(jié)逐漸增大，雙肺轉(zhuǎn)移瘤增多增大（圖1A-C）?；驒z測(cè)HER-2（-），RAS基因突變。于2015年10月行改良FOLFOXIRI方案化療9個(gè)周期。具體用藥：伊立替康150 mg/m2，d1；奧沙利鉑60 mg/m2，d1；CF 200 mg/m2，d1；氟尿嘧啶 2 400 mg/m2持續(xù)46 h，每2周為1個(gè)周期?；熯^程順利，期間出現(xiàn)化療相關(guān)Ⅲ度腹瀉，經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)，第9個(gè)周期化療減量20%。化療后肝肺轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，第6個(gè)周期化療后復(fù)查評(píng)價(jià)為部分緩解，瘤體縮小30%（圖2A-C）。確認(rèn)患者無放療禁忌后，于2016年4月行肝臟病灶放療。其后隨訪無進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）超過10個(gè)月。

圖1 肝、肺轉(zhuǎn)移性MRI及CT檢查結(jié)果

圖2 FOLFOXIRI方案化療后肝、肺MRI及CT檢查結(jié)果

2 討論

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是臨床上較為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，肝臟和肺臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位。CRC肝轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)移灶行手術(shù)切除后2年生存率可提高至65%，但其中約75%的患者再次發(fā)生肝內(nèi)和肝外復(fù)發(fā)［1-2］。對(duì)于不可手術(shù)的轉(zhuǎn)移性CRC，化療是最主要的治療手段。但是有效的化療藥物極其有限，主要包括氟尿嘧啶及其衍生物（如卡培他濱）、伊立替康和奧沙利鉑三大類。研究［3-4］發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑為基礎(chǔ)和伊立替康為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案療效相似，可互為一二線方案。奧沙利鉑和伊立替康均耐藥后，解救治療的選擇較少。瑞戈非尼、TAS102等三線標(biāo)準(zhǔn)藥物未在中國(guó)上市，且療效欠佳。盡管西妥昔單抗和貝伐珠單抗已在中國(guó)上市，但西妥昔單抗價(jià)格高昂，且僅部分基因型適宜患者可選用。貝伐珠單抗依賴于有效細(xì)胞毒性藥物的配合，已耐藥的化療藥物與貝伐珠單抗聯(lián)合無效。因此尋找更具實(shí)用性的三線化療方案具有重要意義。

有研究［5］顯示氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合伊立替康和奧沙利鉑（FOLFOXIRI）方案較兩藥聯(lián)合方案的近期療效更佳，可相對(duì)延長(zhǎng)PFS和OS。在Ychou等［6］和Assenat［7］的藥物臨床試驗(yàn)中也證明結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的病灶對(duì)FOLFOXIRI方案有較高應(yīng)答，對(duì)于無法進(jìn)行肝切除術(shù)的患者，術(shù)前用該方案化療可提升其轉(zhuǎn)化率和切除率，PFS和OS平均達(dá)到了14.1個(gè)月和48.8個(gè)月。FOLFOXIRI的良好療效與氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康的協(xié)同效應(yīng)相關(guān)，有可能克服癌細(xì)胞的耐藥性。本例患者既往奧沙利鉑和伊立替康均耐藥，但三線應(yīng)用FOLFOXIRI仍然取得了部分緩解，PFS超過10個(gè)月。與之相似，Gholam等［8］使用奧沙利鉑聯(lián)合伊立替康和氟尿嘧啶三藥方案三線治療77例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌獲得了82%的疾病控制率和5.5個(gè)月的疾病進(jìn)展時(shí)間。

需要指出的是FOLFOXIRI方案標(biāo)準(zhǔn)劑量不良反應(yīng)較大，中國(guó)患者難以耐受。本例患者FOLFOXIRI方案各藥劑量均下調(diào)，耐受性良好。Guion-Dusserre等［9］使用FOLFIRINOX方案治療34例70歲及以上的老年胰腺癌或結(jié)直腸癌患者，75%的患者采用減量化療，耐受性良好，神經(jīng)毒性、腹瀉等不良反應(yīng)程度和發(fā)生率與Ychou等［6］研究中年輕患者相當(dāng)，提示改良三藥方案具有良好的安全性和療效，或可成為奧沙利鉑和伊立替康耐藥結(jié)直腸癌三線治療的選擇。

［1］Bentrem DJ，Dematteo RP，Blumgart LH.Surgical therapy for metastatic disease to the liver［J］.Annu Rev Med，2005，56（1）：139-156.

［2］Adam R，Avisar E，Ariche A，et al.Five-year survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal［J］.Ann Surg Oncol，2001，8（4）：347-353.

［3］Ocvirk J，Brodowicz T，Wrba F，et al.Cetuximab plus FOLFOX6 or FOLFIRI in metastatic colorectal cancer：CECOG trial［J］.World J Gastroenterol，2010，16（25）：3133-3143.

［4］Kennecke H，Yin Y，Lim H，et al.593peffect of resection of metastasis（rom）and all 3，4 and 5 active agents in metastatic colorectal cancer（mcrc）between 1995-2010［J］.Annals of Oncology，2014，25（suppl 4）：iv202-iv203.

［5］Falcone A，Ricci S，Brunetti I，et al.Phase III trial of infusional fluorouracil，leucovorin，oxaliplatin，and irinotecan（FOLFOXIRI） compared with infusional fluorouracil，leucovorin，and irinotecan（FOLFIRI）as first-line treatment for metastatic colorectal cancer：the Gruppo Oncologico Nord Ovest［J］.J Clin Oncol，2007，25（13）：1670-1676.

［6］Ychou M，Viret F，Kramar A，et al.Tritherapy with fluorouracil/leucovorin，irinotecan and oxaliplatin（FOLFIRINOX）：aphase Ⅱ study in colorectal cancer patients with non-resectable liver metastases［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2008，62（2）：195-201.

［7］Assenat E.FOLFIRINOX for the treatment of colorectal cancer：latest evidence from clinical trials［J］.Colorectal Cancer，2012，1（3）：181-184.

［8］Gholam D，Giacchetti S，Brezault-Bonnet C，et al.Chronomodulated irinotecan，oxaliplatin，and leucovorin-modulated 5-Fluorouracil as ambulatory salvage therapy in patients with irinotecan-and oxaliplatin-resistant metastatic colorectal cancer［J］.Oncologist，2006，11（10）：1072-1080.

［9］Guion-Dusserre JF，Bertaut A，Ghiringhelli F，et al.Folfirinox in elderly patients with pancreatic or colorectal cancer-tolerance and efficacy［J］.World J Gastroenterol，2016，22（42）：9378-9386.

R735.3+7

A

1674-5671（2017）05-03

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.05.08

黃鼎智。E-mail：dingzhih72@163.com

［2017-07-05收稿］［2017-08-01修回］［編輯 江德吉］