王彩玲 王俊生 周靜

GS方案一線化療后替吉奧維持治療晚期胰腺癌的療效和安全性

王彩玲 王俊生 周靜

作者單位：455000 安陽 河南安陽市腫瘤醫(yī)院內(nèi)六科

目的觀察晚期胰腺癌GS方案（吉西他濱+替吉奧）一線化療疾病控制后替吉奧單藥維持治療的療效和安全性。方法41例晚期胰腺癌患者經(jīng)GS方案化療達(dá)疾病控制后隨機(jī)分為替吉奧組20例和對照組21例，替吉奧組繼續(xù)替吉奧原劑量維持治療直至疾病進(jìn)展，對照組僅定期復(fù)查，每2個(gè)周期評價(jià)療效。觀察兩組療效及不良反應(yīng)。結(jié)果替吉奧組中位無進(jìn)展生存期為6.8個(gè)月，中位總生存期為8.9個(gè)月；對照組中位無進(jìn)展生存期為4.1個(gè)月，中位總生存期為5.7個(gè)月，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者常見不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和消化道反應(yīng)，以Ⅰ～Ⅱ度為主，其中替吉奧組白細(xì)胞降低、延遲性腹瀉、惡心嘔吐及手足綜合征發(fā)生率與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論GS方案一線化療后替吉奧維持治療晚期胰腺癌具有良好的療效與耐受性，值得臨床推廣應(yīng)用。

胰腺腫瘤；晚期；吉西他濱；維持治療；臨床療效

胰腺癌是消化道常見的惡性腫瘤之一，起病隱匿，早期癥狀不典型，85%的患者確診時(shí)已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［1］，失去手術(shù)根治切除的機(jī)會。化療在晚期胰腺癌治療中備受重視，化療后有效率及生存率均得以提高。本研究觀察GS方案（吉西他濱+替吉奧）一線化療疾病控制后替吉奧單藥維持治療晚期胰腺癌的療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年4月至2015年8月河南安陽市腫瘤醫(yī)院收治的晚期胰腺癌患者，所有患者均采用GS方案化療4個(gè)周期后獲疾病控制，影像學(xué)檢查至少有1個(gè)可測量病灶，ECOG評分＜2分，血常規(guī)、肝腎功能及心電圖等檢查均正常，無化療禁忌證，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。共41例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，化療4個(gè)周期后，將41例患者隨機(jī)分為2組，其中替吉奧組20例，對照組21例。替吉奧組男性12例，女性8例，年齡43～70歲，中位年齡54歲；ECOG評分 0分9例，1分11例；手術(shù) 17例，未手術(shù)3例；肝轉(zhuǎn)移18例，腹腔轉(zhuǎn)移7例。對照組男性15例，女性6例，年齡45～71歲，中位年齡57歲；ECOG評分 0分12例，1分9例；手術(shù)15例，未手術(shù)6例；肝轉(zhuǎn)移13例，腹腔轉(zhuǎn)移10例，兩組患者性別、年齡、ECOG評分及轉(zhuǎn)移部位等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究均征得患者知情同意。

1.2 治療方法

所有患者均采用GS方案一線化療：吉西他濱1 000 mg/m2，d1、d8；替吉奧（S-1）d1～14，2 次/d，早晚口服給藥，按體表面積＜1.25 m2予40 mg/次；體表面積≥1.25 m2但＜1.5 m2予50 mg/次；體表面積≥1.5 m2予60 mg/次；21 d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期。對照組40 d后來院復(fù)查，必要時(shí)給予止痛等對癥處理；替吉奧組繼續(xù)原劑量口服替吉奧維持化療，口服托烷司瓊膠囊止吐，嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)者給予甲強(qiáng)龍和托烷司瓊注射液治療?；熎陂g白細(xì)胞發(fā)生Ⅲ~Ⅳ度骨髓抑制，給予造血細(xì)胞集落刺激因子；血小板發(fā)生Ⅲ~Ⅳ度骨髓抑制，予重組人血小板生成素；每連續(xù)用藥2個(gè)周期后評價(jià)療效，直至疾病進(jìn)展。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

近期客觀療效按WHO實(shí)體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。疾病有效率（RR）＝（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。無進(jìn)展生存期為患者首次用藥至疾病進(jìn)展的時(shí)間，總生存時(shí)間為首次用藥至死亡的時(shí)間。毒副反應(yīng)按照美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC）3.0版進(jìn)行評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法，組間比較行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

替吉奧組獲CR 0例、PR 4例、SD 14例、PD 2例，疾病有效率為20%，疾病控制率為90%；對照組獲CR 0例，PR 0例，SD 7例，PD 14例，疾病有效率為 0，疾病控制率為33.3%，兩組疾病有效率及疾病控制率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 不良反應(yīng)

兩組患者常見不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、消化道反應(yīng)，其中替吉奧組白細(xì)胞降低、延遲性腹瀉、惡心嘔吐及手足綜合征發(fā)生率與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但多以Ⅰ～Ⅱ級為主，患者均可耐受。替吉奧組發(fā)生Ⅲ度血小板下降2例，經(jīng)升血小板治療后恢復(fù)。兩組均無治療相關(guān)死亡患者。見表1。

表1 兩組不良反應(yīng)比較［n（%）］

2.3 生存情況

替吉奧組共化療113個(gè)周期，中位無進(jìn)展生存期為 6.8 個(gè)月（95%CI：6.43～7.18），中位總生存期為 8.9個(gè)月（95%CI：8.14～9.46）。對照組中位無進(jìn)展生存期為 4.1 個(gè)月（95%CI：3.95～4.23），中位總生存期為5.7 個(gè)月（95%CI：5.15～6.25），兩組無進(jìn)展生存和總生存曲線比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見圖1、圖2。

圖1 兩組無進(jìn)展生存曲線比較

圖2 兩組總生存曲線比較

3 討論

胰腺癌發(fā)病率和死亡率在我國呈持續(xù)上升趨勢［2］，發(fā)病率居第6位，可能與環(huán)境、生活習(xí)慣、遺傳易感性等因素有關(guān)［3］。大約80%的患者確診時(shí)已屬中晚期，僅20%的患者有手術(shù)治療機(jī)會［4］，然而即使手術(shù)，多數(shù)患者仍面臨復(fù)發(fā)。對于晚期及術(shù)后復(fù)發(fā)的胰腺癌患者，化療成為主要的治療手段，選擇療效可靠、耐受良好的治療方案，對提高患者生活質(zhì)量、延長生存期具有重要意義。

吉西他濱是一種人工合成的嘧啶核苷類似物，研究發(fā)現(xiàn)其對多種腫瘤有效，臨床多用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、食管癌、膀胱癌及胰腺癌等腫瘤治療［5-6］。單藥吉西他濱治療晚期胰腺癌客觀緩解率為5.4%～19.0%，疾病控制率為23%～40%［7-8］。吉西他濱單藥曾被推薦為一線治療胰腺癌的首選用藥［9］。替吉奧是第三代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑。研究表明，替吉奧單藥治療晚期胰腺癌的療效不低于吉西他濱［10］，而吉西他濱和替吉奧具有協(xié)同抗腫瘤活性［11］，且不存在交叉性毒性。有研究顯示替吉奧能改善吉西他濱難治性胰腺癌患者的預(yù)后［12］。推測GS方案或可提高晚期胰腺癌療效及安全性。

目前晚期胰腺癌有效的化療方案較少，化療后緩解期較短，疾病進(jìn)展較快。國外研究顯示，吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案治療晚期胰腺癌的無疾病進(jìn)展期為5.7個(gè)月，中位生存期為9.4～10.1個(gè)月［13-14］。而國內(nèi)研究表明GS方案治療晚期胰腺癌有效率達(dá)44.0%～46.2%，無疾病進(jìn)展期為4.6個(gè)月，中位生存期為6.1個(gè)月［15］。本研究對照組中位無進(jìn)展生存期為4.1個(gè)月，中位總生存期為5.7個(gè)月，與國內(nèi)研究結(jié)果相近，但與國外仍有一定差距，考慮與患者體質(zhì)、用藥劑量或納入研究的病例數(shù)較少有關(guān)。目前有關(guān)晚期胰腺癌患者一線化療疾病得到控制后應(yīng)用維持化療的臨床隨機(jī)對照研究較少，本研究采用GS方案一線化療獲疾病緩解后替吉奧單藥維持治療，中位無進(jìn)展生存期為6.8個(gè)月，中位總生存期為8.9個(gè)月，與對照組相比，中位無進(jìn)展生存期和中位總生存期明顯提高。

兩組不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制，替吉奧維持治療不良反應(yīng)發(fā)生率較高，其中白細(xì)胞降低、消化道反應(yīng)及手足綜合征發(fā)生率兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但多為Ⅰ～Ⅱ級，患者均可耐受，未影響后續(xù)治療，均無治療相關(guān)死亡患者。說明GS方案化療后替吉奧維持治療晚期胰腺癌可取得良好療效，安全、可行。但本研究樣本量較少，有關(guān)結(jié)論尚需進(jìn)一步研究。

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Efficacy and safety of maintenance chemotherapy with S-1 following treatment with gemcitabine and S-1 for advanced pancreatic cancer

Wang Cailing，Wang Junsheng，Zhou Jing（Department of Medical，Anyang Tumor Hospital，Anyang 455000，P.R.China）

ObjectiveTo observe efficacy and side effects of S-1 maintenance chemotherapy for patients with advanced pancreatic cancer initially treated with gemcitabine and S-1.MethodsA total of 41 patients with advanced pancreatic cancer

gemcitabine and S-1 as first-line therapy，and then they were randomly divided into a group that received maintenance therapy with S-1 alone until progression of disease（n=20），and a control group that was merely observed（n=21）.Every two cycles，efficacy and adverse reactions were compared between the two groups.ResultsMedian progression-free survival was 6.8 months in the S-1 group and 4.1 months in the control group.Median overall survival was 8.9 months in the S-1 group and 5.7 months in the control group.The differences between the two groups were significant（Plt;0.05）.The main adverse reactions included bone marrow aplasia and gastrointestinal reactions，most of which were grade Ⅰ-Ⅱ.Patients in the S-1 group showed significantly higher rates of low leucocyte neutrophil，nausea/vomiting and hand-foot syndrome（P＜0.05）.Conclusions Maintenance chemotherapy with S-1 alone following initial therapy with gemcitabine and S-1 is safe and effective in patients with advanced pancreatic cancer.

Pancreatic neoplasms；Advanced stage；Gemcitabine；Maintenance chemotherapy；Clinical effects

R735.9

A

1674-5671（2017）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.05.11

［2017-05-23收稿］［2017-07-24修回］［編輯 羅惠予］