任建枝，韓冬梅，馬彩輝，耿潔，李萍，沙愛國

(解放軍第一七四醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，廈門 361002)

改良長方案聯(lián)合國產(chǎn)HMG的控制性促排卵方案的臨床結(jié)局與經(jīng)濟(jì)性評價

任建枝*，韓冬梅，馬彩輝，耿潔，李萍，沙愛國

(解放軍第一七四醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，廈門 361002)

目的 探討改良長方案降調(diào)節(jié)聯(lián)合國產(chǎn)人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)的控制性促排卵(COH)方案對體外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕的有效性與經(jīng)濟(jì)性。 方法 回顧性研究改良長方案的9 063個IVF-ET新鮮胚胎移植周期。根據(jù)促排卵藥啟動日血清黃體生成素(LH)水平及促排卵過程中卵泡生長速度及LH水平變化決定患者使用何種促性腺激素(Gn)藥物。最終根據(jù)患者使用Gn的劑型將患者分為兩組：僅使用重組卵泡刺激素(rFSH)為rFSH組；使用HMG或HMG和rFSH聯(lián)合使用者為HMG組。比較兩組促排卵藥物的效果及助孕結(jié)局。 結(jié)果 比較兩組最終結(jié)果：rFSH組患者年齡較輕、不育年限較短(P<0.05)。HMG組Gn使用天數(shù)及使用總量多，但費用[(2935.28±1 711.64)元vs.(8 413.78±2 049.22)元]明顯低(P<0.001)。rFSH組的獲卵數(shù)、胚胎數(shù)增多，但中重度OHSS發(fā)生率(2.62%vs.5.09%)也增高(P<0.01)。兩組間HCG日子宮內(nèi)膜厚度、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、臨床妊娠率、胚胎種植率及早期流產(chǎn)率均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。 結(jié)論 使用GnRH-a降調(diào)節(jié)后，當(dāng)血清LH≤1 U/L時，使用國產(chǎn)HMG促排卵也可以獲得較好的臨床效果，并且減少促排卵藥物的費用。

體外受精-胚胎移植； 促性腺激素釋放激素激動劑； 人絕經(jīng)期促性腺激素； 臨床結(jié)局； 經(jīng)濟(jì)性

(JReprodMed2017，26(11)：1100-1103)

促排卵治療是體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術(shù)治療各環(huán)節(jié)中重要環(huán)節(jié)之一，募集到適量高質(zhì)量的卵母細(xì)胞是輔助生育技術(shù)獲得成功的重要保障。目前，在輔助生育技術(shù)控制性促排卵(COH)中，認(rèn)為黃體期應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)降調(diào)后再促排卵的長方案是“金標(biāo)準(zhǔn)”方案[1]。但我院從2008年開始在卵巢儲備功能較好的患者中使用改良長方案[2-3]，取得了較高并穩(wěn)定的臨床妊娠率及活產(chǎn)率。期間也發(fā)現(xiàn)：大劑量的GnRH-a降調(diào)后，血清黃體生成素(LH) 水平較低，這部分患者通過使用國產(chǎn)人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)促排卵，以彌補體內(nèi)LH水平不足，取得較好的臨床結(jié)局，同時大大減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本文將結(jié)果總結(jié)介紹。

資料和方法

一、研究對象

收集2008年1月至2016年12月在本院生殖醫(yī)學(xué)中心接受IVF-ET患者的資料并進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：均采用我中心改良長方案[2-3]促排卵。

二、方法

1.COH方案：均為改良長方案[2-3]：月經(jīng)來潮第1或2天，陰道超聲了解竇卵泡大小及個數(shù)，竇卵泡直徑<0.6 mm，雙側(cè)卵巢竇卵泡≥5個，肌肉注射GnRH-a(達(dá)菲林，博福-益普生，法國)3.75 mg行垂體降調(diào)節(jié)。GnRH-a后第28～35天測定血FSH、LH、E2、抗苗勒管激素(AMH)水平。根據(jù)促性腺激素(Gn)啟動日血清LH水平?jīng)Q定患者使用國產(chǎn)HMG(珠海麗珠醫(yī)藥)或是重組卵泡刺激素(rFSH，默克雪蘭諾，德國)促排卵。如Gn啟動日血LH≤1 U/L時，僅使用HMG啟動，中途根據(jù)卵泡生長速度及LH水平調(diào)整用藥，如果卵泡生長速度正常且LH水平持續(xù)≤1 U/L則繼續(xù)使用HMG，必要時調(diào)整劑量；如果卵泡生長速度較慢或LH水平>1 U/L時可改為HMG和rFSH聯(lián)合用藥或全部使用rFSH。如啟動日血LH>1 U/L時，用rFSH啟動，中途根據(jù)卵泡生長速度及LH水平調(diào)整用藥，如果卵泡生長速度正常且LH水平持續(xù)>1 U/L則繼續(xù)使用rFSH；如果卵泡生長速度較慢或LH水平≤1 U/L時可改為HMG和rFSH聯(lián)合用藥或全部使用HMG。最終根據(jù)患者使用Gn的劑型將患者分為兩組：僅使用rFSH者為rFSH組；使用HMG或HMG和rFSH聯(lián)合使用者為HMG組。Gn 起始劑量為112.5～225 U。間斷性行陰道B超監(jiān)測卵泡、抽血查E2及LH，當(dāng)有2個卵泡直徑≥17 mm或1個卵泡直徑≥18 mm時，停止注射Gn，肌肉注射人絨毛膜促性腺激素(HCG，珠海麗珠醫(yī)藥) 5 000～10 000 U，HCG注射后34～36 h取卵。

2.取卵、體外受精、胚胎移植和黃體支持：經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)取卵術(shù)，IVF受精，取卵后72 h選擇1～2個胚胎移植。取卵日開始每天注射黃體酮(P，浙江仙琚制藥)60 mg或黃體酮凝膠(默克雪蘭諾，德國)90 mg置于陰道給予黃體支持。

3.妊娠診斷：移植后4周，B超下見孕囊及原始心管搏動，診斷為臨床妊娠。早期流產(chǎn)定義為妊娠 12 周以前的流產(chǎn)。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、患者一般情況資料

共移植周期9 063周期，其中全部使用HMG 6 681周期，占總周期的73.73%；聯(lián)合應(yīng)用rFSH和HMG 1 989周期，占總周期21.95%；故使用HMG劑型(HMG組)的周期數(shù)為8 670周期，占總周期的95.67%；全部使用rFSH(rFSH組) 393周期，占總周期的4.33%。rFSH組患者的年齡較輕、不育年限較短，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。兩組患者基礎(chǔ)FSH及E2無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

二、促排卵藥使用情況

HMG組降調(diào)時間較長、啟動日LH水平低、Gn天數(shù)及總量多，但藥費明顯低，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.001)。兩組間Gn啟動劑量無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

三、實驗室及臨床結(jié)局

兩組間HCG日子宮內(nèi)膜厚度、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、臨床妊娠率、胚胎種植率及早期流產(chǎn)率均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);rFSH組的獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、胚胎數(shù)有增多，且中重度OHSS發(fā)生率增高，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)(表3)。

表1 兩組患者一般資料比較(-±s)

注：與rFSH組比較，#P<0.05，*P<0.001

表2 兩組患者促排卵藥使用情況比較(-±s)

注：與rFSH組比較，*P<0.001

表3 兩組患者臨床結(jié)局的比較(-±s)

注：與rFSH組比較，#P<0.01，*P<0.001

討 論

始基卵泡啟動生長受到內(nèi)分泌和旁、自分泌機(jī)制的調(diào)控，其中FSH、LH兩種促性腺激素對卵泡發(fā)育的調(diào)控以及類固醇激素的生成至關(guān)重要[4]。根據(jù)“兩細(xì)胞兩促性腺激素理論”，LH具有協(xié)同F(xiàn)SH促進(jìn)卵泡發(fā)育和卵母細(xì)胞成熟的作用。在自然月經(jīng)周期的卵泡發(fā)育過程中，卵泡早期，LH 與卵泡膜細(xì)胞受體結(jié)合后，將膽固醇轉(zhuǎn)化為雄激素，為雌激素合成提供底物；而卵泡發(fā)育中、晚期，隨著顆粒細(xì)胞上LH受體增加，LH 的作用增大，對LH的生理性需求也增加。

隨著人類輔助生育技術(shù)的需求與發(fā)展，促排卵藥物也有了很大的改進(jìn)。rFSH 和HMG是目前兩種常用的促排卵藥物，這兩種藥物成分不同，有各自的藥物特性。HMG是從絕經(jīng)期婦女尿液中提取的，每支含75 U FSH與75 U LH活性；而rFSH為基因重組、純度高，僅含有FSH活性，消除了LH的含量。高LH環(huán)境，可致卵母細(xì)胞提早黃素化，降低臨床妊娠率，因而也限制了HMG 在IVF-ET的促排卵過程中的應(yīng)用。在采用GnRH-a降調(diào)的COH方案中，使用GnRH-a的主要目的是抑制早發(fā)的內(nèi)源性LH峰，防止提前排卵及卵母細(xì)胞過早黃素化。然而在臨床應(yīng)用過程中，有時會出現(xiàn)垂體降調(diào)節(jié)過深的情況。在本文的改良長方案中，大多數(shù)患者降調(diào)后LH的水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于自然周期卵泡生長期血清LH水平。Lahoud等[5]報道，垂體降調(diào)后過低的LH水平，可使得獲卵數(shù)、受精率、臨床妊娠率及新生兒出生率降低，同時流產(chǎn)率增加。Weghofer等[6]研究表明，在GnRH-a長方案使用含LH成分的HMG較無LH成分的rFSH促排卵可獲得更高比例的二倍體胚胎，提示當(dāng)內(nèi)源性LH被抑制過低，單一FSH促排卵可能致體內(nèi)LH相對缺乏而負(fù)面影響胚胎的整倍性。這些研究表明：使用GnRH-a降調(diào)節(jié)方案COH過程中，由于存在“LH 治療窗”，LH 濃度低于閾值可對卵母細(xì)胞的發(fā)育和胚胎著床產(chǎn)生不利影響，促排卵過程中需要適量添加LH制劑[7]。故Tesarik等[8]建議：在卵泡期LH<1 U/L患者中添加LH制劑，將增加卵母細(xì)胞的成熟度、提高卵母細(xì)胞和胚胎的質(zhì)量。

基于以上理論，本文根據(jù)患者Gn啟動日及促排卵過程中LH水平?jīng)Q定Gn使用劑型，當(dāng)LH≤1 U/L時，僅使用國產(chǎn)HMG促排卵，HMG中的LH成分對于保證維持卵泡發(fā)育所需的正常血清LH濃度有重要作用。在本研究中，rFSH組患者一般情況較HMG組好，故rFSH組的獲卵數(shù)、胚胎數(shù)較HMG組增多，但最終得到的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、臨床妊娠率、胚胎種植率與HMG組相比無統(tǒng)計學(xué)差異。由于rFSH組獲卵數(shù)增加，導(dǎo)致OHSS發(fā)生率也增高。盡管HMG組Gn使用天數(shù)較rFSH組增加了0.6 d且Gn總量增多了192 U，但由于rFSH與國產(chǎn)HMG這兩種藥物的價格相差懸殊，國產(chǎn)HMG的價格僅為 rFSH 的 1/10，HMG組藥費(2 935.28元/人)僅是rFSH組(8 413.78元/人)的1/3，在相同促排卵結(jié)局的情況下充分顯示了國產(chǎn)HMG的價格優(yōu)勢。

Andersen等[9]在2006年對731例行IVF助孕患者開展前瞻性隨機(jī)對照研究，比較了rFSH和高純HMG的使用效果，結(jié)果顯示rFSH組獲卵數(shù)較多，但是HMG組的優(yōu)質(zhì)胚胎率更高，兩組患者的臨床妊娠率及新生兒出生率無統(tǒng)計學(xué)差異。Coomarasamy等[10]Meta分析了2 159例患者，認(rèn)為使用HMG患者的新生兒出生率比使用rFSH者高出4%。近年Sahmay等[11]回顧性研究2 798名患者，認(rèn)為這兩種藥物的療效是相似的。本結(jié)果與上述研究結(jié)局一致。上述文獻(xiàn)[9-11]使用的HMG均為高純度的HMG，價格仍與rFSH相似，而本文使用的國產(chǎn)HMG價格則低很多。

總之，本研究表明，改良長方案聯(lián)合國產(chǎn)HMG在卵巢儲備功能良好的患者中可以達(dá)到與rFSH相媲美的臨床結(jié)局。在采用GnRH-a降調(diào)的COH方案中，若出現(xiàn)LH水平過低時，僅使用國產(chǎn)HMG促排卵，即可得到較好的臨床結(jié)局，又因其價格低廉，可以降低患者的就醫(yī)成本，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力，可為卵巢儲備功能良好患者多一種選擇。

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[編輯：谷炤]

Clinical outcomes and economic evaluation of a modified long down-regulation combined with domestic HMG in controlled ovarian hyperstimulation of IVF-ET

RENJian-zhi*，HANGDong-mei，MACai-hui，GENGJie，LIPing，SHAAi-guo

ReproductiveMedicineCenter，the174thHospitalofPLA，Xiamen361002

Objective：To investigate the effectiveness and economical efficiency of controlled ovarian hyperstimulation(COH) by using a modified long down-regulation protocol combined with domestic HMG in IVF-ET.

Methods：The data of 9 063 IVF-ET fresh embryo transfer cycles with modified long regimens were retrospectively analyzed.What kind of Gn would be used is according to the serum LH level on gonadotropin(Gn) starting day，the follicle growth velocity and the changes of LH levels during ovulation induction process.The patients were divided into two groups according to the type of Gn used：the patients used only recombinant FSH(rFSH) in rFSH group；the patients administrated HMG or the combination of HMG and rFSH in HMG group.The effectiveness of two kinds of ovulation induction regimens and clinical outcome were compared between the two groups.

Results：Compared the two groups，the patients in rFSH group were younger and had shorter infertile duration(P<0.05).The duration and dosage of Gn used were more(P<0.05)，but the cost of Gn was significantly less[(2 935.28±1 711.64) vs.(8 413.78±2 049.22) RMB]in HMG group(P<0.001).The number of oocytes retrieved and embryos was significantly higher，however，the incidence of moderate and severe OHSS was significantly increased in rFSH group(P<0.01).There were no significant differences in endometrial thickness on HCG day，fertilization rate，high quality embryos，clinical pregnancy rate，implantation rate and early abortion rate between two groups(P>0.05).

Conclusions：After GnRH-a down-regulation，Usage of domestic HMG for ovarian hyperstimulation can get better clinical outcome and reduce the cost of Gn when LH≤1 U/L.

IVF-ET； GnRH agonist； HMG； Clinical outcome； Economical efficiency

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.11.010

2017-08-10；

2017-08-17

任建枝，女，江西鉛山人，碩士，主任醫(yī)師，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*

)