李小影，陳建勝，潘景業(yè)

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貝伐珠單抗聯(lián)合化療引起腎臟相關(guān)不良反應(yīng)的臨床觀察

李小影，陳建勝，潘景業(yè)

目的觀察晚期結(jié)直腸癌患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療后出現(xiàn)高血壓及蛋白尿的發(fā)生率。方法選取2012年1月至2016年12月我科收治的晚期結(jié)直腸癌患者64例，行貝伐珠單抗聯(lián)合化療。貝伐珠單抗用藥：第1天予5 mg/kg靜脈滴注30～90 min，以2周為1個周期；或第1天予7.5 mg/kg靜脈滴注30～90 min，以3周為1個周期。應(yīng)用貝伐珠單抗后定期監(jiān)測血壓，貝伐珠單抗每個周期給藥前48 h內(nèi)，行尿常規(guī)或24 h尿蛋白定量檢查。結(jié)果貝伐珠單抗聯(lián)合化療后患者高血壓發(fā)生率為26.6%，其中3級高血壓發(fā)生率為7.8%，4級高血壓發(fā)生率為1.6%。貝伐珠單抗聯(lián)合化療后患者蛋白尿的發(fā)生率為10.9%，其中3級蛋白尿的發(fā)生率為3.1%，無腎病綜合征發(fā)生。結(jié)論貝伐珠單抗聯(lián)合化療不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性較好，使用該藥過程中應(yīng)定期監(jiān)測及時處理發(fā)生的不良反應(yīng)。

貝伐珠單抗；不良反應(yīng)；高血壓；蛋白尿

結(jié)直腸癌是起源于結(jié)直腸黏膜上皮的惡性腫瘤，是臨床最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。隨著現(xiàn)代人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國目前每年新發(fā)的結(jié)直腸癌病例已超過25萬，死亡病例約14萬[1]。不同分期的結(jié)直腸癌患者應(yīng)用貝伐珠單抗治療已在臨床十分常見，貝伐珠單抗是重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的單克隆抗體，它的主要作用機制是通過與細胞表面的VEGF結(jié)合，從而阻斷VEGF與受體結(jié)合，之后進一步阻斷VEGF介導(dǎo)的下游信號通路，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[2]。目前該藥已經(jīng)過FDA批準與他藥聯(lián)合化療應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。

高血壓和蛋白尿是貝伐珠單抗在臨床應(yīng)用期間常見的與腎臟相關(guān)的不良反應(yīng)。高血壓的發(fā)生可增加蛋白尿的風險，蛋白尿的發(fā)生與腎臟損傷有關(guān)，2種腎臟相關(guān)不良反應(yīng)均需中途停止使用貝伐珠單抗，而這會影響患者的整體治療效果。因此筆者總結(jié)了2012年1月至2016年12月瑞安市中醫(yī)院晚期結(jié)直腸癌患者行貝伐珠單抗治療后出現(xiàn)高血壓及蛋白尿不良反應(yīng)的發(fā)生情況，以期提高療效降低不良反應(yīng)，為臨床提供更有價值的參考建議。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取瑞安市中醫(yī)院64例晚期結(jié)直腸癌患者，發(fā)病年齡31～65歲，中位年齡48歲。其中行結(jié)直腸癌根治術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移31例，未行根治性手術(shù)切除33例。所有患者均經(jīng)病理明確診斷，其中結(jié)腸癌47例，直腸癌17例。轉(zhuǎn)移部位經(jīng)B超、CT、MRI、骨ECT或穿刺活檢病理等檢查確診。所有患者均有應(yīng)用貝伐珠單抗治療指征，均無貝伐珠單抗治療禁忌證，所有患者隨訪至停用貝伐珠單抗治療后1個月。見表1。

表1 64例晚期結(jié)直腸癌患者一般情況

注：ECOG評分：美國東部腫瘤協(xié)作組評分

1.2 治療方法 貝伐珠單抗(Bevacizumab，商品名Avastin，規(guī)格：100 mg 4 ml，注冊證號S20120068 Genentech Inc)第1天以5 mg/kg靜脈滴注30～90 min，以2周為1個周期；或第1天以7.5 mg/kg靜脈滴注30～90 min，以3周為1個周期。貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用至病情進展2次或出現(xiàn)Ⅲ度以上不良反應(yīng)，經(jīng)減量處理仍無法耐受為止。所有患者化療4個周期至20個周期不等，排除化療藥物造成有腎臟相關(guān)不良反應(yīng)的患者。每個周期評價藥物不良反應(yīng)，化療3個周期后評價療效。

1.3 療效評價及不良反應(yīng)監(jiān)測 (1)按實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)評價，分為完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、穩(wěn)定(stable disease, SD)、進展(progressive disease, PD)。若患者3個周期后評價為CR、PR及SD，應(yīng)在4周后再次重新測量腫瘤病灶，仍為CR、PR及SD的患者最后評定為CR、PR及SD。有效率(response rate, RR)為CR及PR的患者數(shù)占患者總數(shù)的百分比，疾病獲益率(disease control rate, DCR)為CR、PR及SD的患者數(shù)占患者總數(shù)的百分比，無進展生存期(progression free survival, PFS)為化療開始至腫瘤出現(xiàn)進展的時間。(2)不良反應(yīng)監(jiān)測方法。靜脈滴注貝伐珠單抗后每小時1次，連續(xù)監(jiān)測血壓3次，后每日定時監(jiān)測血壓。每個周期在貝伐珠單抗給藥前48 h內(nèi)，行尿常規(guī)檢查或24 h尿蛋白定量檢查，對于已出現(xiàn)高血壓或基礎(chǔ)血壓較高的患者加強監(jiān)測。不良反應(yīng)分級標準參考美國國立癌癥研究所常見不良事件標準(National Cancer Institute′s common terminology criteria，NCI-CTC)分級分為0～4級。1級高血壓指無癥狀一過性的(<24 h)血壓增高>20 mmHg(舒張壓)，或之前血壓處于正常范圍，但本次測量血壓>150/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，無需進行干預(yù)。2級高血壓指反復(fù)或持續(xù)性(>24 h)或出現(xiàn)癥狀，血壓增高>20 mmHg(舒張壓)或以前血壓處于正常范圍，但該次測量血壓>150/100mmHg，可使用一種抗高血壓藥物進行治療。3級高血壓指需要一種以上抗高血壓藥物或比以前更高強度的治療。4級高血壓指危及生命，例如出現(xiàn)高血壓危象。1級蛋白尿指尿蛋白+或24 h尿蛋白定量<1 g。2級蛋白尿指尿蛋白++～+++或1 g≤24 h尿蛋白定量≤2 g。3級蛋白尿指尿蛋白++++或24 h尿蛋白>2 g。4級蛋白尿指符合腎病綜合征診斷標準。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，2組數(shù)據(jù)間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 所有患者進入本研究時均為晚期結(jié)直腸癌，均有明確的貝伐珠單抗應(yīng)用的適應(yīng)證，無貝伐珠單抗使用的禁忌證，合并使用的化療藥物均無明顯腎臟相關(guān)不良反應(yīng)。64例患者共接受貝伐珠單抗靶向治療325個周期，平均每位患者治療約5個周期，全組患者均可評價療效及不良反應(yīng)。

2.2 近期療效 所有患者均可評價療效，其中CR 2例，PR 18例，SD 23例。所有患者平均PFS為10.6個月，總有效率為31.2%，總疾病控制率為67.2%。

2.3 不同情況結(jié)直腸癌患者高血壓及蛋白尿的發(fā)生率 所有患者經(jīng)貝伐珠單抗治療后，高血壓的發(fā)生率為26.6%，其中3級高血壓發(fā)生率為7.8%，4級高血壓發(fā)生率為1.6%。所有患者蛋白尿的發(fā)生率為10.9%，其中3級蛋白尿的發(fā)生率為3.1%，未發(fā)生腎病綜合征。見表2。

表2 不同情況結(jié)直腸癌患者高血壓及蛋白尿發(fā)生例數(shù)(例)

注：ECOG評分：美國東部腫瘤協(xié)作組評分

3 討論

在目前世界上進行的應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的關(guān)鍵性臨床試驗中，其中報道貝伐珠單抗聯(lián)合化療組患者3～4級高血壓的發(fā)生率為4%～11%，3～4級蛋白尿發(fā)生率<1%。所有有適應(yīng)證的患者進行化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療期間，高血壓的發(fā)生率為34%，其中3～4級高血壓的發(fā)生率為0.4%～17.9%，4級高血壓的發(fā)生率為1%。所有有適應(yīng)證的患者進行化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療期間，出現(xiàn)各級蛋白尿的發(fā)生率為0.7%～38%，其中3級蛋白尿的發(fā)生率<3%，4級蛋白尿(腎病綜合征)的發(fā)生率為1.4%。在國內(nèi)進行的貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于晚期結(jié)直腸癌的臨床研究中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組患者的高血壓發(fā)生率為15.6%，其中3級高血壓發(fā)生率為3.5%。蛋白尿的發(fā)生率為17%，其中3級蛋白尿發(fā)生率為1.4%[3-5]。

關(guān)于晚期結(jié)直腸癌患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合治療后出現(xiàn)高血壓，其機制目前尚未明確。文獻中提出的有以下理論機制：(1)與NO信號通路抑制有關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子作用于血管內(nèi)皮細胞后，可以增加NO合成酶的形成，從而使NO合成增加?；颊呓?jīng)藥物作用，NO信號通路受抑制，NO合成減少而影響了血管平滑肌細胞順應(yīng)性，并激活了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起了腎臟尿鈉排泄減少，血鈉增高，進而導(dǎo)致了高血壓的發(fā)生[6-7]。(2)與抑制新生血管形成有關(guān)。貝伐珠單抗除了抑制腫瘤的新生血管外，還可降低外周組織和器官中的微血管密度。血管內(nèi)皮生長因子減少，從而血管內(nèi)皮的反應(yīng)性下降，進而造成了外周血管的阻力增加，導(dǎo)致血壓升高[8-9]。(3)與增加血栓發(fā)生的風險有關(guān)。應(yīng)用貝伐珠單抗后可促進腎小球微血管血栓的形成，從而使腎小球入球和出球小動脈的兩側(cè)血管張力失去平衡，其刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)而增加了外周血循環(huán)的阻力，進而導(dǎo)致血壓升高[9]。研究認為應(yīng)用貝伐珠單抗治療后出現(xiàn)蛋白尿的發(fā)生機制：(1)與抗血管內(nèi)皮生長因子治療后引起腎小球濾過屏障損傷有關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子由腎小囊臟層上皮細胞產(chǎn)生，通過血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2)作用于內(nèi)皮細胞而維持正常的濾過功能[10-11]。當血管內(nèi)皮生長因子的分泌受到抑制后，引起內(nèi)皮細胞腫脹、脫落、腎小囊上皮細胞功能異常，同時形成血栓性微血管病變[12]，導(dǎo)致正常濾過功能喪失，腎小球濾液中的蛋白質(zhì)增多。當?shù)鞍踪|(zhì)的量超過腎小管的重吸收能力，導(dǎo)致腎小管上皮細胞內(nèi)所含的蛋白水解酶丟失，進而引起腎小管功能障礙，重吸收能力降低，最終即導(dǎo)致蛋白尿，嚴重者可引起腎病綜合征[13]。(2)其他部分原因也與貝伐珠單抗引起高血壓相關(guān)。出現(xiàn)蛋白尿的患者往往同時也有高血壓的發(fā)生，貝伐珠單抗治療后出現(xiàn)蛋白尿，因該類患者多為晚期惡性腫瘤而極少行腎臟活檢明確病因，據(jù)文獻報道，行腎病理活檢的該類患者主要表現(xiàn)為血栓性微血管病變[12]。

本研究通過對本院收治的64例晚期結(jié)直腸癌患者進行了貝伐珠單抗相關(guān)的高血壓及蛋白尿的發(fā)生率統(tǒng)計，統(tǒng)計結(jié)果與文獻報道基本一致。但因不良反應(yīng)發(fā)生率較低，并未發(fā)現(xiàn)高血壓與蛋白尿的發(fā)生與各亞組(包括有無接受根治性手術(shù)切除、原發(fā)腫瘤部位、聯(lián)合化療方案、貝伐珠單抗用法、給藥階段及患者的一般狀況和疾病狀態(tài))有相關(guān)性。但Zhu X等[14]進行的Meta分析提示，在應(yīng)用小劑量的貝伐珠單抗(3.0、5.0或7.5 mg/kg，2周為1個周期)治療時，高血壓發(fā)生的相對風險比為3.0，而應(yīng)用大劑量貝伐珠單抗(10或15 mg/kg，2周為1個周期)治療時，高血壓發(fā)生的相對風險比升至7.5。因此對高齡(>75歲)和接受大劑量貝伐珠單抗治療患者需密切監(jiān)測血壓情況，這可能與患者的血管順應(yīng)性有關(guān)。此外高血壓和蛋白尿的發(fā)生還可能與療效呈正相關(guān)。

目前晚期結(jié)直腸癌患者中斷貝伐珠單抗治療的主要原因為病情進展或反復(fù)出現(xiàn)3級及以上的不良反應(yīng)。因此臨床加強對不良反應(yīng)的預(yù)防、監(jiān)測和及時處理，可以讓患者更好地接受貝伐珠單抗長期維持治療。從本研究結(jié)果看，高血壓是患者行貝伐珠單抗治療后出現(xiàn)的最常見的不良反應(yīng)，而蛋白尿的發(fā)生往往也與高血壓密切相關(guān)，因此加強患者的血壓監(jiān)測并及時處理至關(guān)重要。對于已出現(xiàn)高血壓及蛋白尿的患者，常規(guī)處理均可控制良好，對化療周期的進行影響較小，安全性較高。在良好地預(yù)防、嚴格地監(jiān)測、及時地處理高血壓及蛋白尿后，貝伐珠單抗在臨床的應(yīng)用將更為廣泛和持久。

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(本文編輯：甘輝亮，邊冬冬)

Clinicalobservationoftheadversereactionsonkidneyinducedbybevacizumabcombinedwithchemotherapy

LiXiaoying,ChenJiansheng,PanJingye

(DepartmentofNephrology,RuianHospitalofTraditionalChineseMedicien,Ruian325200,China)

ObjectiveTo observe the adverse effects of bevacizumab combined with chemotherapy on the incidence of hypertension and proteinuria in the patients with advanced colorectal cancer.MethodsSixty-four patients with advanced colorectal cancer, who

medical care in our department of the hospital from January 2012 to December 2016, were enrolled for the study. The patients were treated with bevacizumab combined with chemotherapy. The treatment profiles of bevacizumab medication were: venous dropping at a dosage of 5 mg/kg for a duration of 30～90 minutes was administered the first day, with 2 weeks as a treatment cycle; or venous dropping at a dosage of 7.5 mg/kg for a duration of 30～90 minutes was given the first day, with 3 weeks as a treatment cycle. Following medication of bevacizumab, blood pressure was detected regularly. Forty-eight hours before each treatment cycle, urine routines or 24 hour quantitative urine protein were detected.ResultsThe incidence of hypertension for the patients treated with bevacizumab combined with chemotherapy was 26.6%, of which the incidence of grade 3 hypertension was 7.8% and that of grade 4 hypertension was 1.6%. After combined treatment of bevacizumab and chemotherapy, the incidence of proteinuria was 10.9%, of which the incidence of grade 3 proteinuria was 3.1%, but without the occurrence of nephrotic syndromes.ConclusionAdverse drug reactions in the combined use of bevacizumab and chemotherapy were relatively low, with good safety. Nevertheless, regular monitoring of hypertension and proteinuria should be made for the sake of safety.

Bevacizumab; Adverse reactions; Hypertension; Proteinuria

R979.19

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2017.05.017

325200 浙江 瑞安，瑞安市中醫(yī)院腎內(nèi)科(李小影、陳建勝)；溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院急診科(潘景業(yè))

潘景業(yè)，電子信箱：panjingye@wzhospital.cn

2017-07-02)