溫 存 邵曉梅 方劍喬 房軍帆 杜俊英

（浙江中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院針灸神經(jīng)生物學實驗室， 杭州 310053）

·綜 述·

前扣帶皮層PKMζ在慢性痛伴發(fā)痛情緒中的作用研究進展 *

溫 存 邵曉梅 方劍喬 房軍帆 杜俊英△

（浙江中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院針灸神經(jīng)生物學實驗室， 杭州 310053）

慢性疼痛是臨床上常見的癥狀之一，通常伴隨不愉快的感覺和心理體驗。它既是一種生理反應(yīng)，也是一種主觀的自覺癥狀。慢性痛的發(fā)生發(fā)展通常會加重痛情緒，痛情緒則又會進一步加重疼痛，逐步形成疼痛與情緒的惡性循環(huán)。多項研究證明前扣帶皮層（anterior cingulated cortex, ACC）與慢性痛痛情緒有著密切的聯(lián)系。ACC內(nèi)蛋白激酶M （protein kinase M zeta, PKMζ）及其相關(guān)信號分子通路在慢性痛痛情緒的形成和維持中扮演著重要的角色。本綜述簡要回顧了該領(lǐng)域的主要研究進展，為治療慢性痛痛情緒提供了新的治療思路。

慢性痛；痛情緒；PKMζ；前扣帶皮層

疼痛是一種與組織損傷或潛在損傷相關(guān)的不愉快的主觀感覺和情緒體驗。它包含感覺分辨(sensory-discriminative component)和情緒反應(yīng)(affective-emotional component)兩種成分，其中痛的情緒反應(yīng)是與疼痛刺激密切相關(guān)的厭惡、焦慮、恐懼及迫切想終止疼痛刺激的愿望等，可分兩個階段：一是“痛不愉快感”(feeling of unpleasantness)，它是對痛刺激的即時反應(yīng)，又稱原發(fā)性不愉快(Primary unpleasantness)；二是繼發(fā)性不愉快(Secondary unpleasantness)，是一種直接與疼痛的遠期結(jié)局相關(guān)的情緒反應(yīng)，它和接受痛刺激時的背景環(huán)境、疼痛對未來生活的影響、長期經(jīng)受疼痛的恐懼等密切相關(guān)，其涉及疼痛、學習記憶，認知等因素，需要腦的高級中樞對這些相關(guān)信息的整合。臨床上慢性疼痛病人常由于長期疼痛導(dǎo)致失眠以及煩躁、焦慮、抑郁、緊張等負面情緒的產(chǎn)生[1,2]，這些情緒不僅會加重疼痛的感覺，而且長期受它們困擾，嚴重影響病人的生活質(zhì)量[3～6]，因此由疼痛特別是慢性痛導(dǎo)致的情緒問題越來越受到人們的關(guān)注，但由于合適的動物模型有限以及先進的技術(shù)手段還不完善，痛情緒特別是慢性痛誘發(fā)痛情緒的研究明顯落后于痛感覺的研究。近幾年，有研究員通過建立慢性炎性痛和慢性神經(jīng)病理性痛模型觀察痛的情緒成分對行為學的影響，發(fā)現(xiàn)動物在造模后一定時間后會產(chǎn)生諸如焦慮、抑郁、絕望等負面情緒[7～11]。動物行為學、電生理學等相關(guān)實驗研究表明，前扣帶皮層(anterior cingulated cortex, ACC)主要參與情感功能，在痛情緒成分的處理中起重要作用[12～15]，前扣帶皮層內(nèi)蛋白激酶M (protein kinase M zeta, PKMζ)及其相關(guān)信號分子通路可能通過增強突觸傳遞影響慢性痛痛情緒的產(chǎn)生及維持。本文將總結(jié)慢性痛伴發(fā)痛情緒的模型及ACC內(nèi)PKMζ在慢性痛伴發(fā)痛情緒中的作用研究進展。

1.慢性痛伴發(fā)痛情緒常用模型

研究者多用已有或已成熟的慢性痛模型伴發(fā)行為學改變作為慢性痛伴發(fā)痛情緒模型。慢性炎性痛常用造模試劑有完全弗氏佐劑(complete Freund's adjuvant, CFA)、甲醛液等。慢性神經(jīng)病理性痛常用的模型有坐骨神經(jīng)分支損傷(spared nerve injury,SNI)、部分坐骨神經(jīng)損傷模型(partial sciatic nerve injury, PSNI)部分脊神經(jīng)結(jié)扎模型(segmental spinal nerve ligation, SNL)、慢性坐骨神經(jīng)壓迫損傷(chronic constriction injury, CCI)等。慢性痛伴發(fā)痛情緒行為學改變常見的實驗方法有曠場實驗、高架O迷宮或十字迷宮實驗、糖水試驗、社交實驗、強迫游泳實驗等。這些行為學意義在于測試慢性痛嚙齒類動物所伴發(fā)的負面情緒如抑郁、焦慮的程度（見表1、2）。

2. ACC與痛情緒關(guān)系

表2 慢性神經(jīng)性病理伴發(fā)的痛情緒

（1）ACC概況

ACC位于胼胝體上方，覆蓋胼胝體全長，是大腦皮層內(nèi)側(cè)痛皮層中的區(qū)域之一，接受來自脊髓傷害性刺激。可分為吻側(cè)(rostral Anterior Cingulate Cortext, rACC)和尾側(cè)(caudal Anterior Cingulate Cortext, cACC)。rACC指圍繞于胼胝體膝周圍的部分，而cACC則指胼胝體膝后部相對應(yīng)的部分。rACC是主要產(chǎn)生情緒和自主反應(yīng)的部位，cACC則是ACC運動區(qū)和痛相關(guān)區(qū)所在部位[23]。Min[24]認為ACC能整合來自杏仁核直接或間接的焦慮信號的投射。張玉秋[25]等采用熒光金逆標法發(fā)現(xiàn)許多核團都有纖維投射到ACC，而這些核團又大都接受來自脊髓傷害性或持續(xù)刺激性信息的傳入；其中來自丘腦中線內(nèi)核群和髓板內(nèi)核群是接受來自脊髓的傷害性信息傳入主要核團，且這些投射更多地到達rACC而不是cACC。ACC與這些腦區(qū)廣泛的纖維聯(lián)系，提示它不但能從丘腦等核團接受痛信息，還能接受周圍環(huán)境的信息，實現(xiàn)痛信息與周圍環(huán)境信息的雙重匯聚，構(gòu)成了rACC參與痛情緒反應(yīng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

（2）ACC與痛情緒

人類腦功能成像研究顯示ACC不但參與痛的情緒反應(yīng)，而且能編碼情緒反應(yīng)的強度[26]。有早期報道指出外科消融ACC和周圍皮層組織能減少疼痛相關(guān)不良情緒而不影響人對傷害性刺激的強度和位置的區(qū)分[27]。

Johansen[28]等發(fā)現(xiàn)興奮性毒損毀大鼠rACC可減少由甲醛液誘導(dǎo)的條件位置回避行為(Formalininduced Conditioned Place Avoidance , F-CPA)，但不影響甲醛液誘發(fā)的傷害性行為，這表明ACC參與由傷害性刺激引起的F-CPA。高永靜[29]等用改良過的F-CPA自動記錄系統(tǒng)對雙側(cè)損毀ACC的大鼠進行F-CPA，發(fā)現(xiàn)大鼠條件位置回避的程度明顯減輕。Donahue[30]等研究發(fā)現(xiàn)，電解損毀ACC明顯減低甲醛液引起的第二時相痛反應(yīng)，但對第一時相反應(yīng)無影響。進一步分析顯示，導(dǎo)致第二時相綜合痛反應(yīng)評分降低的原因是大鼠的舔爪時間縮短，抬腿時間沒有顯著變化。然而，舔爪行為更多地是反映大鼠對傷害性刺激的不愉快的情緒成分，抬腿現(xiàn)象則主要反映的是刺激的強度。因此，ACC損毀影響的是痛的情緒反應(yīng)，而非痛的感覺成分。

3. PKMζ與痛情緒

（1）PKMζ概述

Hernandez[31]等研究發(fā)現(xiàn)PKMζ是非典型蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)的亞型，由于PKMζ的活化不依賴鈣離子且對甘油二酯和佛波酯不敏感而被列入非典型蛋白。PKMζ是PKC蛋白水解的碎片，相當于全長PKCζ蛋白的獨立催化域，缺乏調(diào)節(jié)域，無自身抑制功能，因此具有固有活性。這個ζ基因由兩個外顯啟動子產(chǎn)生兩套RNAs：一套是全長的PKCζmRNA，另一套是PKMζmRNA。兩者比較，PKMζmRNA的5’末端有PKCζmRNA不存在的獨立序列，而3’末端兩者相同?？傊琍KMζ是由PKCζ基因內(nèi)部啟動子啟動轉(zhuǎn)錄，自身PKMζmRNA翻譯而成的分子[32]。

（2）ACC內(nèi)PKMζ與痛情緒

Min[33,34]研究發(fā)現(xiàn)，慢性痛會導(dǎo)致突觸的數(shù)量增加，功效發(fā)生改變，引起突觸可塑性的變化，進而增強神經(jīng)元之間的信息傳遞。這種突觸表現(xiàn)形式為長時程增強(long-term potentiation, LTP)，可發(fā)生在皮質(zhì)區(qū)如ACC內(nèi)。有學者研究發(fā)現(xiàn)PKMζ對ACC內(nèi)維持慢性疼痛誘導(dǎo)的突觸可塑性改變、參與LTP的維持是充分且必要[35]，說明ACC內(nèi)PKMζ在慢性痛中的作用可能是通過調(diào)控LTP來實現(xiàn)。Li[36]等研究發(fā)現(xiàn)小鼠周圍神經(jīng)損傷導(dǎo)致ACC腦區(qū)內(nèi)PKMζ被激活；進一步研究發(fā)現(xiàn)PKMζ可明顯增強和維持對疼痛的敏感性，并在情緒化恐懼記憶中發(fā)揮了重要作用。此外，他們還發(fā)現(xiàn)ACC內(nèi)微注射PKMζ抑制劑ZIP可消除這種長時程增強效應(yīng)，有效阻斷痛覺情緒行為的產(chǎn)生。因此，PKMζ很可能是慢性痛伴發(fā)痛情緒的一個重要因素，可以作為治療慢性痛伴發(fā)痛情緒的一個靶點。

（3） ACC內(nèi)PKMζ相關(guān)通路和痛情緒

① 慢性痛中PKMζ相關(guān)分子信號通路：研究發(fā)現(xiàn)，PKMζ具有維持突觸增強的作用，是慢性痛發(fā)病機制的關(guān)鍵效應(yīng)分子，且與PKMζ相關(guān)信號分子傳遞這種突觸作用還參與慢性痛伴發(fā)痛情緒的過程。興奮性氨基酸尤其是谷氨酸在ACC突觸傳遞和信號處理中有重要作用[27]。各種不同類型的氨基酸受體在ACC內(nèi)都存在，包括α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑-丙酸受體(α-amino-3-hydrox-y-5-methyl-4-isoxazole-propionate-receptors,AMPARs)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate, NMDAR)、紅藻氨酸受體(kainate receptors, KA)和促代謝型谷氨酸受體(metabotropic Glutamate Receptor, mGluR)[37]。在慢性痛信息的傳遞中，PKMζ受體是NMDA下游通路的關(guān)鍵信號蛋白[32]。雷留根[38]等研究發(fā)現(xiàn)通過ACC內(nèi)注射NMDA受體拮抗劑2-氨基-5-磷?；焖狨?2-amino-5-phosphonovaleric acid, AP-5)可明顯降低F-CPA，而注射非NMDA受體拮抗劑二硝基喹酮(6,7-dinitroquinoxaline-2,3-dione, DNQX)對F-CPA行為未觀察到明顯效應(yīng)，從形態(tài)上證明了NMDA受體參與痛情緒的調(diào)制。任文華[39]等對大鼠雙側(cè)rACC微量注射不同劑量的Gly位點(NMDA受體激動劑結(jié)合位點之一)選擇性拮抗劑后發(fā)現(xiàn)條件訓(xùn)練前20 min 0.2和2 mM濃度的7-Cl-KYNA完全阻斷F-CPA的形成。與此類似的是雙側(cè)rACC注射D-型絲氨酸氧化酶DAAO（降解NMDA受體的內(nèi)源性激動劑）也可明顯阻斷F-CPA的形成，再次證明ACC內(nèi)NMDA受體可以調(diào)節(jié)慢性痛痛情緒。

PKMζ下游信號靶點在慢性痛痛情緒的發(fā)病機制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。其包括四個亞基：GluR1-4 ACC內(nèi)興奮性傳遞主要由谷氨酸AMPA受體進行，少量KA受體也參與了調(diào)節(jié)[40]。有研究證明慢性痛模型ACC突觸后膜的AMPAR表達增強[41]。外周神經(jīng)損傷后，PKMζ抑制劑ZIP能選擇性減少ACC突觸后膜的AMPAR亞基GluR1表達，表明PKMζ可能通過ACC內(nèi)AMPAR來發(fā)揮其功能。

PKMζ上游信號蛋白腺苷酸環(huán)化酶1 (calmodulin stimulated adenylyl cyclase1, AC1)在ACC腦區(qū)許多層的扣帶回神經(jīng)元高度表達。目前認為AC1成為慢性痛的治療靶點的理由有三個[42]：①AC1主要表達在神經(jīng)元上而非內(nèi)臟細胞上；②AC1是由鈣-鈣調(diào)蛋白依賴的方式激活；③AC1是NMDAR下游信號的作用物質(zhì)，有助于皮層和脊髓的慢性痛相關(guān)神經(jīng)可塑性的形成和發(fā)展。因此，隨著慢性痛的發(fā)展需要LTP不斷持續(xù)進行，而改變AC1對慢性痛突出可塑性的影響從而阻止LTP對慢性痛引起的損傷至關(guān)重要。

②ACC內(nèi)相關(guān)GluR1-PKMζ通路與痛情緒的聯(lián)系：已有研究發(fā)現(xiàn)，ACC內(nèi)痛覺相關(guān)突觸傳遞過程可能主要是由AMPA受體亞基GluR1介導(dǎo)[43]。有研究證明，GluR1基因敲除小鼠，ACC區(qū)域的長時程增強（是病理性疼痛形成的主要原因）消失[44]。作為GluR1的上游物質(zhì)，PKMζ在LTP的長期維持是充分必要的[45]。關(guān)于PKMζ和LTP的關(guān)系，有學者證明，無論是離體實驗還是活體實驗，PKCζ假底物抑制肽ZIP通過抑制PKMζ活性來消除LTP[46,47]。為進一步研究PKMζ活性的消除是否依賴于ZIP，Lenora[48]等用PKMζ和PKCζ敲除小鼠進行試驗，發(fā)現(xiàn)它們的神經(jīng)突觸傳遞功能和LTP形成和維持功能正常，并且這些小鼠海馬區(qū)的學習和記憶工作表現(xiàn)正常，因此ZIP的作用不是直接通過PKMζ來實現(xiàn)。PKMζ磷酸化狀態(tài)和LTP同步開啟，并鞏固于晚期LTP。LTP的形成需要GluR1亞基插入細胞膜。Li[36]等研究員用峰值縮放的非平穩(wěn)波動分析對大量神經(jīng)進行研究，發(fā)現(xiàn)ZIP產(chǎn)生大量的抑制興奮性突觸后電流，且那些被激活的通道下降至65±11% pA，然而AMPA受體單一電導(dǎo)未受任何影響。這些結(jié)果表明在慢性痛中，PKMζ通過增加ACC內(nèi)AMPARs亞基GluR1來發(fā)揮作用[49]。

4. PKMζ與慢性痛痛情緒展望

綜上所述，ACC內(nèi)PKMζ通過突觸間信號分子相互作用參與并維持了慢性痛誘導(dǎo)的痛情緒過程。有關(guān)ACC內(nèi)參與疼痛與情緒相關(guān)調(diào)制因素很多，它們之間必定存在著錯綜復(fù)雜的有機聯(lián)系。鑒于興奮性氨基酸廣泛參與多種形式的學習記憶過程及慢性痛引起的長時程可塑性變化，我們有理由相信ACC內(nèi)興奮性氨基酸受體可能參與介導(dǎo)痛厭惡情緒和相關(guān)記憶的形成[50]。隨著科學研究的深入，大量神經(jīng)生物學研究發(fā)現(xiàn)PKMζ在慢性痛突觸可塑性維持中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其信號通路可能是[51]：動作電位→谷氨酸鹽釋放→NMDA受體受體激活→內(nèi)流→將信號傳給AC1→PKMζ磷酸化→增加AMPA受體（GluR1亞型）→引起慢性痛行為及痛情緒。因此，抑制PKMζ表達可能是一個新的治療慢性痛的神經(jīng)機制。然而ACC內(nèi)PKMζ與周圍神經(jīng)系統(tǒng)之間的調(diào)節(jié)是否與LTP密切相關(guān)，是否有直接調(diào)節(jié)慢性痛痛情緒的可能性以及相關(guān)神經(jīng)分子之間是否存在相互制約和影響還有待深入研究。此外，對PKMζ的與痛情緒有關(guān)的認知也局限于長時程增強突觸效應(yīng)，且兩者并未有直接關(guān)聯(lián)。因此對深入研究神經(jīng)生物學機制和針對慢性痛痛情緒治療手段還有待進一步研究。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.05.010

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