梁福俐　蘇曉靈

【摘要】長(zhǎng)期處于高原低氧環(huán)境，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)一系列病理生理改變，甚至可累及全身各系統(tǒng)疾病，其中以心血管疾呼吸系統(tǒng)危害多見(jiàn)。低氧引起的交感神經(jīng)興奮紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮損傷、HPA軸及糖脂代謝異常等均可誘導(dǎo)心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。本文主要敘述其作用機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】低氧；心血管疾病；交感神經(jīng)

【中圖分類號(hào)】R54 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2017.10..02

低氧是高原環(huán)境的主要特點(diǎn)之一。健康人群進(jìn)入高海拔地區(qū)，由于對(duì)低氧不完全適應(yīng)，長(zhǎng)期發(fā)展可累及全身多器官系統(tǒng)，出現(xiàn)病理性變化，其中以心血管和呼吸系統(tǒng)危害最為嚴(yán)重。研究發(fā)現(xiàn)，低氧可通過(guò)影響交感神經(jīng)興奮性、氧化應(yīng)激、離子通道、炎癥、血管內(nèi)皮功能、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）、糖脂代謝等反應(yīng)引起心血管疾病，包括高血壓、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭等，嚴(yán)重影響人類身心健康及生活質(zhì)量；其中以急性左心衰竭、急性心肌梗死、高血壓危象、惡性心律失常發(fā)病最為急驟，病情兇險(xiǎn)，視為人類的致死性疾病，故有必要展開(kāi)討論。本文就目前研究發(fā)現(xiàn)的低氧可能誘發(fā)心血管疾病機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

1 交感神經(jīng)興奮紊亂

缺氧可使機(jī)體通過(guò)刺激位于頸動(dòng)脈體和主動(dòng)脈弓的化學(xué)感受器反射性地興奮交感神經(jīng)[1]。交感神經(jīng)興奮時(shí)，主要表現(xiàn)為血漿兒茶酚胺包括腎上腺素、去甲腎上腺素及多巴胺分泌增加。兒茶酚胺主要作用于α和β兩種受體，通過(guò)興奮α受體引起血管收縮，外周阻力增加；通過(guò)興奮β受體引起心臟心率加快、收縮力增強(qiáng)和傳導(dǎo)性增加，即正性變時(shí)、變力及變傳導(dǎo)作用，升高血壓[2]。正常情況下，與副交感神經(jīng)兩者相互作用可使血壓處于動(dòng)態(tài)平衡。但是低氧條件下，化學(xué)感受器接受到低氧分壓的信號(hào)刺激，通過(guò)竇神經(jīng)和迷走神經(jīng)影響心血管神經(jīng)元的活動(dòng)，間接地引起外周血管阻力、心臟排血量及心臟射血分?jǐn)?shù)增加，進(jìn)而使血壓升高，可引起高血壓病。

2 氧化應(yīng)激反應(yīng)

有研究認(rèn)為[3-4]氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)是低氧影響機(jī)體生理功能的重要機(jī)制之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低氧可導(dǎo)致小鼠的線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）功能異常，氧自由基生成增加，提示與低氧誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。MPTP的異?？捎绊懢€粒體膜的通透性，促進(jìn)MPTP開(kāi)放、釋放CytC，導(dǎo)致線粒體的能量代謝障礙等而誘發(fā)細(xì)胞凋亡[5]，可發(fā)生心力衰竭。另外，脂質(zhì)過(guò)度氧化可導(dǎo)致蛋白巰基不可逆地性轉(zhuǎn)化，引起蛋白功能的損傷。

3 離子通道途徑

缺氧可通過(guò)影響離子通道，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的離子分布異常，心肌細(xì)胞內(nèi)K+減少，Na+增加，靜息電位減小，使其與閾電位之間的差距縮短，進(jìn)而引起心肌的興奮性和自律性增高，傳導(dǎo)性減慢，容易發(fā)生傳導(dǎo)阻滯等多種心律失常。大量研究表明，慢性低氧會(huì)降低K+通道的活性，使膜內(nèi)負(fù)電位變正，細(xì)胞膜去極化，Ca2+通道開(kāi)放，造成細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，同時(shí)激活三磷酸肌醇（IP3），使肌漿網(wǎng)釋放Ca2+增加，導(dǎo)致細(xì)胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高，肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白出現(xiàn)收縮偶聯(lián)，心肌收縮力增強(qiáng)，導(dǎo)致低氧性肺血管平滑肌收縮和肺動(dòng)脈高壓。

4 炎癥反應(yīng)

低氧條件可使低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）活性增加，進(jìn)而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。有研究證明，在炎癥反應(yīng)過(guò)程中，敲除HIF-1基因后，白細(xì)胞滲出消失，T淋巴細(xì)胞功能降低，B淋巴細(xì)胞發(fā)育遲緩，從而說(shuō)明HIF-1在炎癥反應(yīng)中扮演著重要角色。HIF-1在低氧應(yīng)答啟動(dòng)子協(xié)助下，誘導(dǎo)核因子（NF-κB）的轉(zhuǎn)錄。

目前研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素（IL-1β、IL-8）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等炎癥介質(zhì)均能激活HIF-1α，提高其轉(zhuǎn)錄活性。低氧條件下，這些促炎因子水平明顯升高，可直接或間接損傷心血管系統(tǒng)。IL-1β作為最主要的促炎細(xì)胞因子，可通過(guò)誘導(dǎo)其他炎癥因子的釋放，造成局部和全身的慢性炎癥，引起機(jī)體組織的廣泛性損傷。TNF-α在細(xì)胞壞死或凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起重要作用，也可通過(guò)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)改變、細(xì)胞膜及細(xì)胞器損害等。

5 內(nèi)皮損傷

低氧可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)自由基、活性氧等物質(zhì)的釋放增加，加重血管內(nèi)皮損傷。損傷的內(nèi)皮細(xì)胞可使血管舒張因子如一氧化氮（NO）、前列環(huán)素（PGI2）等釋放減少，血管收縮因子如血管緊張素（AngⅡ）、內(nèi)皮素（ET）等釋放增多。NO在低氧條件下可與與活性氧結(jié)合成活性氮導(dǎo)致細(xì)胞毒性作用，并使MPTP開(kāi)放，參與氧化應(yīng)激反應(yīng)引起組織損傷，同時(shí)釋放凋亡相關(guān)蛋白，引起細(xì)胞凋亡；而PGI2除舒張血管作用外還可抑制血小板聚集：兩者釋放減少，可誘發(fā)高血壓、AS等疾病的形成。具有強(qiáng)烈縮血管作用的AngⅡ，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的合成，也可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，直接導(dǎo)致心肌重塑，其介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)對(duì)心血管系統(tǒng)疾病有著重要作用。

綜上所述，低氧可通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)高血壓、AS、心律失常等心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，但是目前臨床尚無(wú)有效的治療措施來(lái)改善低氧引起的相關(guān)疾病。通過(guò)調(diào)節(jié)交感神經(jīng)興奮性、抑制氧化應(yīng)激、降低炎癥反應(yīng)、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等途徑，減輕低氧所造成的損傷，可對(duì)心血管疾病起到預(yù)防和治療作用。因此低氧與心血管疾病的發(fā)病機(jī)制就目前的研究來(lái)看，其中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)還尚需進(jìn)一步研究，有望為改善心血管疾病的預(yù)后提供新方向。

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本文編輯：李 豆endprint