王 萍，王梅林，李三強(qiáng)，馬靈筠，席守民(河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 洛陽(yáng) 471023)

DNA修復(fù)基因XPC多態(tài)性與乳腺癌易感性關(guān)系的Meta分析

王 萍，王梅林，李三強(qiáng)，馬靈筠，席守民
(河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 洛陽(yáng) 471023)

目的利用Meta分析探討DNA修復(fù)基因著色性干皮病基因組C(XPC)Ala499Val多態(tài)性與乳腺癌易感性的關(guān)系。方法通過(guò)PubMed、Embase、Web of Science和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索XPC基因多態(tài)性與乳腺癌易感性相關(guān)的文獻(xiàn)。由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取相關(guān)數(shù)據(jù)資料，采用STATA 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果按照納入標(biāo)準(zhǔn)，最終納入Meta分析的研究有9項(xiàng)。Meta分析結(jié)果顯示：XPC Ala499Val在純合子模型[(Val/Val)vs(Ala/Ala)]和隱性模型[(Val/Val)vs(Ala/Val+Ala/Ala)]下與乳腺癌易感性之間存在相關(guān)性(純合子模型：OR=1.21，95%CI:1.02～1.45；隱性模型：OR=1.23，95%CI:1.05～1.43)。結(jié)論XPC Ala499Val多態(tài)性與乳腺癌易感性之間存在相關(guān)，但上述結(jié)論尚需要大樣本量的研究予以驗(yàn)證。

DNA修復(fù)基因；著色性干皮病基因組C；單核苷酸多態(tài)性；乳腺癌；Meta分析

乳腺癌是當(dāng)今世界女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在女性惡性腫瘤發(fā)病率中僅次于宮頸癌[1]，在女性新發(fā)腫瘤病例和死亡病例中分別占29%和14%[2]。月經(jīng)、生育史、體質(zhì)量指數(shù)和飲酒等因素在乳腺癌病因中起重要作用，遺傳易感性也是導(dǎo)致女性患乳腺癌的重要因素之一[3]。

核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair, NER)通路在去除各種DNA損傷過(guò)程中具有重要意義。著色性干皮病基因組C(xeroderma pigmentosum group C, XPC)是NER通路中重要組成部分之一，XPC基因定位于人類染色體3p25，包含有16個(gè)外顯子和15個(gè)內(nèi)含子，編碼一個(gè)含940個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)[4]。XPC蛋白可以與HR23B結(jié)合形成XPC-HR23B復(fù)合物，參與NER過(guò)程中最初的DNA損傷部位的識(shí)別[5]。XPC第8外顯子第499位密碼子堿基C→T多態(tài)性可引起氨基酸Ala→Val替代。XPC基因的多態(tài)性會(huì)改變蛋白質(zhì)的功能，并影響損傷DNA的修復(fù)能力，從而導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定性和癌變的發(fā)生。近年來(lái)，已有多項(xiàng)研究[6-13]對(duì)DNA損傷修復(fù)基因XPC Ala499Val多態(tài)性同乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了研究，但結(jié)果并不一致，可能是由于單個(gè)研究的樣本量太小。因此，我們將XPC基因Ala499Val多態(tài)性與乳腺癌的相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，以期對(duì)XPC基因多態(tài)性與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系進(jìn)行更準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)收集在PubMed、Embase和Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中以XPC、xeroderma pigmentosum group C、breast cancer、breast neoplasm和polymorphism分別作為主題詞、自由詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索；在中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(Chinese biomedical literature databases, CBM)以XPC、xeroderma pigmentosum group C、著色性干皮病基因組C、乳腺癌、乳腺腫瘤和單核苷酸多態(tài)性分別作為關(guān)鍵詞、主題詞和自由詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。檢索時(shí)間截止到2016年4月，并通過(guò)綜述文獻(xiàn)查找可能相關(guān)的文獻(xiàn)。

1.2納入排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)如下：1)研究是以分析XPC基因多態(tài)性與乳腺癌易感性關(guān)系為目標(biāo)的病例對(duì)照研究；2)文獻(xiàn)提供基因型頻數(shù)，用以計(jì)算比數(shù)比(odds ratio,OR)及95%可信區(qū)間(95% confidence interval,95%CI)；3)對(duì)于非病例-對(duì)照研究、重復(fù)文獻(xiàn)以及無(wú)法進(jìn)行數(shù)據(jù)提取的文獻(xiàn)予以剔除；4)對(duì)照組各基因型分布符合HWE定律。

1.3數(shù)據(jù)提取由2位研究者按照預(yù)先制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，有爭(zhēng)議之處通過(guò)討論解決。提取的相關(guān)信息包括：文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象的國(guó)家、種族、對(duì)照的來(lái)源及各個(gè)基因型的頻數(shù)。對(duì)于包含多個(gè)種族的研究，分別提取各個(gè)種族的數(shù)據(jù)。種族按高加索人、亞洲人和非洲人進(jìn)行分類。如果文中未清楚說(shuō)明受試者的種族，則將種族歸為混合種族。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理利用OR值及對(duì)應(yīng)的95%CI來(lái)評(píng)估XPCAla499Val多態(tài)性與乳腺癌易感性之間的關(guān)系。評(píng)估純合子模型[(Val/Val)vs(Ala/Ala)]、隱性模型[(Val/Val)vs(Ala/Val + Ala/Ala)]以及顯性模型[(Ala/Val+Val/Val)vs(Ala/Ala)]下XPCAla499Val多態(tài)性與乳腺癌的易感性。異質(zhì)性分析采用Q統(tǒng)計(jì)量的I2檢驗(yàn)，雙側(cè)P>0.05認(rèn)為各研究間不存在明顯的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)合并數(shù)據(jù)；P<0.05認(rèn)為各研究間存在明顯的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，同時(shí)分析異質(zhì)性的來(lái)源并進(jìn)行亞組分析。以各研究OR自然對(duì)數(shù)值的標(biāo)準(zhǔn)誤為橫坐標(biāo)，OR值的自然對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)，繪制漏斗圖描述發(fā)表偏倚，STATA軟件的線性回歸模型檢驗(yàn)漏斗圖的對(duì)稱性，評(píng)估發(fā)表偏倚。在敏感性分析中將納入文獻(xiàn)逐一排除后計(jì)算合并OR值，判斷單一研究對(duì)Meta分析結(jié)果的影響，從而判斷結(jié)果的敏感性。

2 結(jié)果

2.1納入分析研究的一般資料根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，共納入文獻(xiàn)8篇[6-13]，其中一篇文獻(xiàn)[9]包含2個(gè)種族，可單獨(dú)作為2項(xiàng)研究，因此共9項(xiàng)研究。其中病例組3 850例，對(duì)照組5 046例；來(lái)自高加索人群報(bào)道1項(xiàng)，非洲人群1項(xiàng)，亞洲人群2項(xiàng)，混合人群5項(xiàng)；以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究4項(xiàng)，以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究5項(xiàng)。見(jiàn)表1。

2.2Meta分析結(jié)果Meta分析結(jié)果表明，XPC Ala499Val多態(tài)性與乳腺癌易感性之間在純合子模型和隱性模型下具有相關(guān)性(純合子模型：OR=1.21，95%CI：1.02～1.45；隱性模型：OR=1.23，95%CI:1.05～1.43)，而在顯性模型下無(wú)明顯相關(guān)性(顯性模型：OR=0.98，95%CI:0.90～1.07)。

2.3異質(zhì)性和敏感性分析結(jié)果異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明，XPC Ala499Val多態(tài)性與乳腺癌易感性在3個(gè)模型下均不存在明顯的異質(zhì)性(純合子模型:P=0.271，I2=0%；顯性模型:P=0.213，I2=0%；隱性模型:P=0.289，I2=0%)，因此利用固定效應(yīng)模型合并OR值。敏感性分析，逐一剔除納入的各個(gè)研究，發(fā)現(xiàn)合并結(jié)果與總的結(jié)果類似。

2.4發(fā)表偏倚發(fā)表偏倚的識(shí)別，STATA12.0繪制漏斗圖各研究分布基本對(duì)稱，檢驗(yàn)結(jié)果分別為：純合子模型，P=0.958；顯性模型，P= 0.595；隱性模型，P=0.817。說(shuō)明該研究不存在明顯的發(fā)表偏倚，結(jié)論較可靠。

表1 納入研究的基本特征

3 討論

本文按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)XPC基因Ala499Val位點(diǎn)的多態(tài)性與乳腺癌間的關(guān)系進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果表明DNA修復(fù)基因XPC Ala499Val單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌易感性間存在相關(guān)性，攜帶Val/Val基因型的人群可能是乳腺癌的易感人群。但該結(jié)論存在一定的局限性：1)9項(xiàng)研究中4項(xiàng)研究的病例樣本量少于200，因此單個(gè)研究所得到的結(jié)果可能會(huì)存在假陽(yáng)性或假陰性；2)本研究納入的文獻(xiàn)均為公開發(fā)表的文獻(xiàn)，未發(fā)表的文獻(xiàn)以及用其他語(yǔ)言(除了英語(yǔ)和漢語(yǔ))發(fā)表的研究被排除在外，可能會(huì)影響發(fā)表偏倚；3)由于各研究調(diào)整的因素不同，因此無(wú)法分析XPC基因多態(tài)性與其他因素如年齡、吸煙史、酗酒史、環(huán)境因素及生活習(xí)慣等的交互作用；4)由于缺少腫瘤分期的詳細(xì)信息，可能也會(huì)影響分析結(jié)果。

總體來(lái)說(shuō)，DNA修復(fù)基因XPC Ala499Val單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌易感性間存在相關(guān)性。但是，需要用更大的樣本量及設(shè)計(jì)良好的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證這個(gè)結(jié)果。

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MetaAnalysisofAssociationBetweenPolymorphismofXPCandSusceptibilityofBreastCancer

WANG Ping, WANG Meilin, LI Sanqiang, MA Lingjun, XI Shoumin
(TheKeyLaboratoryofPharmacologyandMedicalMolecularBiology，MedicalCollege，HenanUniversityofScienceandTechnology，Luoyang471023,China)

ObjectiveTo study the association between xeroderma pigmentosum group C(XPC) Ala499Val polymorphism and susceptibility of breast cancer by meta-analysis.MethodsLiteratures were searched from PubMed, Embase, Web of Science and Chinese Biomedical Literature databases.The literatures were independently screened by two investigators, and Meta analysis was performed by using STATA 12.0 software.ResultsA total of 9 studies were included in the final Meta analysis according to the inclusion criteria.The results of Meta analysis showed that, XPC Ala499Val was associated with increased susceptibility of breast cancer under the homozygous model (OR=1.21, 95%CI: 1.02-1.45) and the recessive model (OR=1.23, 95%CI: 1.05-1.43).ConclusionXPC Ala499Val polymorphism may contribute to the breast cancer risk, which needs further validation in single large studies.

DNA repair gene; xeroderma pigmentosum group C; single nucleotide polymorphism; breast cancer; Meta analysis

王萍(1987-)，女，博士，講師，主要從事生物化學(xué)與分子生物學(xué)的研究。E-mail：glorywangping@163.com

席守民(1968-)，男，碩士，教授，主要從事生物化學(xué)與分子生物學(xué)的研究。E-mail：xishoumin1968@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.05.017

R737.9

A

1673-5412(2017)05-0424-03

2016-09-20)