王 萍，王梅林，李三強，馬靈筠，席守民(河南科技大學醫(yī)學院藥理學與醫(yī)學分子生物學重點實驗室，河南 洛陽 471023)

DNA修復基因XPC多態(tài)性與乳腺癌易感性關系的Meta分析

王 萍，王梅林，李三強，馬靈筠，席守民
(河南科技大學醫(yī)學院藥理學與醫(yī)學分子生物學重點實驗室，河南 洛陽 471023)

目的利用Meta分析探討DNA修復基因著色性干皮病基因組C(XPC)Ala499Val多態(tài)性與乳腺癌易感性的關系。方法通過PubMed、Embase、Web of Science和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，檢索XPC基因多態(tài)性與乳腺癌易感性相關的文獻。由2位研究者獨立篩選文獻并提取相關數(shù)據(jù)資料，采用STATA 12.0軟件進行Meta分析。結(jié)果按照納入標準，最終納入Meta分析的研究有9項。Meta分析結(jié)果顯示：XPC Ala499Val在純合子模型[(Val/Val)vs(Ala/Ala)]和隱性模型[(Val/Val)vs(Ala/Val+Ala/Ala)]下與乳腺癌易感性之間存在相關性(純合子模型：OR=1.21，95%CI:1.02～1.45；隱性模型：OR=1.23，95%CI:1.05～1.43)。結(jié)論XPC Ala499Val多態(tài)性與乳腺癌易感性之間存在相關，但上述結(jié)論尚需要大樣本量的研究予以驗證。

DNA修復基因；著色性干皮病基因組C；單核苷酸多態(tài)性；乳腺癌；Meta分析

乳腺癌是當今世界女性最常見的惡性腫瘤之一，在女性惡性腫瘤發(fā)病率中僅次于宮頸癌[1]，在女性新發(fā)腫瘤病例和死亡病例中分別占29%和14%[2]。月經(jīng)、生育史、體質(zhì)量指數(shù)和飲酒等因素在乳腺癌病因中起重要作用，遺傳易感性也是導致女性患乳腺癌的重要因素之一[3]。

核苷酸切除修復(nucleotide excision repair, NER)通路在去除各種DNA損傷過程中具有重要意義。著色性干皮病基因組C(xeroderma pigmentosum group C, XPC)是NER通路中重要組成部分之一，XPC基因定位于人類染色體3p25，包含有16個外顯子和15個內(nèi)含子，編碼一個含940個氨基酸殘基的蛋白質(zhì)[4]。XPC蛋白可以與HR23B結(jié)合形成XPC-HR23B復合物，參與NER過程中最初的DNA損傷部位的識別[5]。XPC第8外顯子第499位密碼子堿基C→T多態(tài)性可引起氨基酸Ala→Val替代。XPC基因的多態(tài)性會改變蛋白質(zhì)的功能，并影響損傷DNA的修復能力，從而導致遺傳不穩(wěn)定性和癌變的發(fā)生。近年來，已有多項研究[6-13]對DNA損傷修復基因XPC Ala499Val多態(tài)性同乳腺癌風險的關聯(lián)進行了研究，但結(jié)果并不一致，可能是由于單個研究的樣本量太小。因此，我們將XPC基因Ala499Val多態(tài)性與乳腺癌的相關研究進行Meta分析，以期對XPC基因多態(tài)性與乳腺癌風險的關系進行更準確的評價。

1 資料與方法

1.1文獻收集在PubMed、Embase和Web of Science數(shù)據(jù)庫中以XPC、xeroderma pigmentosum group C、breast cancer、breast neoplasm和polymorphism分別作為主題詞、自由詞進行文獻檢索；在中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(Chinese biomedical literature databases, CBM)以XPC、xeroderma pigmentosum group C、著色性干皮病基因組C、乳腺癌、乳腺腫瘤和單核苷酸多態(tài)性分別作為關鍵詞、主題詞和自由詞進行文獻檢索。檢索時間截止到2016年4月，并通過綜述文獻查找可能相關的文獻。

1.2納入排除標準文獻納入標準如下：1)研究是以分析XPC基因多態(tài)性與乳腺癌易感性關系為目標的病例對照研究；2)文獻提供基因型頻數(shù)，用以計算比數(shù)比(odds ratio,OR)及95%可信區(qū)間(95% confidence interval,95%CI)；3)對于非病例-對照研究、重復文獻以及無法進行數(shù)據(jù)提取的文獻予以剔除；4)對照組各基因型分布符合HWE定律。

1.3數(shù)據(jù)提取由2位研究者按照預先制定的納入和排除標準獨立篩選文獻，有爭議之處通過討論解決。提取的相關信息包括：文獻的第一作者、發(fā)表年份、研究對象的國家、種族、對照的來源及各個基因型的頻數(shù)。對于包含多個種族的研究，分別提取各個種族的數(shù)據(jù)。種族按高加索人、亞洲人和非洲人進行分類。如果文中未清楚說明受試者的種族，則將種族歸為混合種族。

1.4統(tǒng)計學處理利用OR值及對應的95%CI來評估XPCAla499Val多態(tài)性與乳腺癌易感性之間的關系。評估純合子模型[(Val/Val)vs(Ala/Ala)]、隱性模型[(Val/Val)vs(Ala/Val + Ala/Ala)]以及顯性模型[(Ala/Val+Val/Val)vs(Ala/Ala)]下XPCAla499Val多態(tài)性與乳腺癌的易感性。異質(zhì)性分析采用Q統(tǒng)計量的I2檢驗，雙側(cè)P>0.05認為各研究間不存在明顯的異質(zhì)性，采用固定效應模型(fixed effect model)合并數(shù)據(jù)；P<0.05認為各研究間存在明顯的異質(zhì)性，采用隨機效應模型合并數(shù)據(jù)，同時分析異質(zhì)性的來源并進行亞組分析。以各研究OR自然對數(shù)值的標準誤為橫坐標，OR值的自然對數(shù)為縱坐標，繪制漏斗圖描述發(fā)表偏倚，STATA軟件的線性回歸模型檢驗漏斗圖的對稱性，評估發(fā)表偏倚。在敏感性分析中將納入文獻逐一排除后計算合并OR值，判斷單一研究對Meta分析結(jié)果的影響，從而判斷結(jié)果的敏感性。

2 結(jié)果

2.1納入分析研究的一般資料根據(jù)文獻納入標準，共納入文獻8篇[6-13]，其中一篇文獻[9]包含2個種族，可單獨作為2項研究，因此共9項研究。其中病例組3 850例，對照組5 046例；來自高加索人群報道1項，非洲人群1項，亞洲人群2項，混合人群5項；以醫(yī)院為基礎的病例對照研究4項，以人群為基礎的病例對照研究5項。見表1。

2.2Meta分析結(jié)果Meta分析結(jié)果表明，XPC Ala499Val多態(tài)性與乳腺癌易感性之間在純合子模型和隱性模型下具有相關性(純合子模型：OR=1.21，95%CI：1.02～1.45；隱性模型：OR=1.23，95%CI:1.05～1.43)，而在顯性模型下無明顯相關性(顯性模型：OR=0.98，95%CI:0.90～1.07)。

2.3異質(zhì)性和敏感性分析結(jié)果異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明，XPC Ala499Val多態(tài)性與乳腺癌易感性在3個模型下均不存在明顯的異質(zhì)性(純合子模型:P=0.271，I2=0%；顯性模型:P=0.213，I2=0%；隱性模型:P=0.289，I2=0%)，因此利用固定效應模型合并OR值。敏感性分析，逐一剔除納入的各個研究，發(fā)現(xiàn)合并結(jié)果與總的結(jié)果類似。

2.4發(fā)表偏倚發(fā)表偏倚的識別，STATA12.0繪制漏斗圖各研究分布基本對稱，檢驗結(jié)果分別為：純合子模型，P=0.958；顯性模型，P= 0.595；隱性模型，P=0.817。說明該研究不存在明顯的發(fā)表偏倚，結(jié)論較可靠。

表1 納入研究的基本特征

3 討論

本文按照系統(tǒng)評價的方法對XPC基因Ala499Val位點的多態(tài)性與乳腺癌間的關系進行了Meta分析，結(jié)果表明DNA修復基因XPC Ala499Val單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌易感性間存在相關性，攜帶Val/Val基因型的人群可能是乳腺癌的易感人群。但該結(jié)論存在一定的局限性：1)9項研究中4項研究的病例樣本量少于200，因此單個研究所得到的結(jié)果可能會存在假陽性或假陰性；2)本研究納入的文獻均為公開發(fā)表的文獻，未發(fā)表的文獻以及用其他語言(除了英語和漢語)發(fā)表的研究被排除在外，可能會影響發(fā)表偏倚；3)由于各研究調(diào)整的因素不同，因此無法分析XPC基因多態(tài)性與其他因素如年齡、吸煙史、酗酒史、環(huán)境因素及生活習慣等的交互作用；4)由于缺少腫瘤分期的詳細信息，可能也會影響分析結(jié)果。

總體來說，DNA修復基因XPC Ala499Val單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌易感性間存在相關性。但是，需要用更大的樣本量及設計良好的試驗來驗證這個結(jié)果。

[1] 徐立國, 李惠翔.乳腺癌組織中ALDH1、CXCR4及ABCG2與其分子亞型的關系[J].腫瘤基礎與臨床, 2013, 26(5):387-389.

[2] SIEGEL RL, MILLER KD, JEMAL A.Cancer statistics, 2015 [J].CA Cancer J Clin,2015, 65(1):5-29.

[3] MAVADDAT N, ANTONIOU AC, EASTON DF, et al.Genetic susceptibility to breast cancer [J].Mol Oncol, 2010, 4(3):174-191.

[4] LI L, PETERSON C,LEGERSKI R.Sequence of the mouse XPC cDNA and genomic structure of the human XPC gene [J].Nucleic Acids Res,1996, 24(6):1026-1028.

[5] SUGASAWA K, NG JM, MASUTANI C,et al.Xeroderma pigmentosum group C protein complex is the initiator of global genome nucleotide excision repair [J].Mol Cell, 1998,2(2):223-232.

[6] SHEN J, DESAI M, AGRAWAL M,et al.Polymorphisms in nucleotide excision repair genes and DNA repair capacity phenotype in sisters discordant for breast cancer [J].Cancer Epidem Biomark,2006, 15(9):1614-1619.

[7] JORGENSEN TJ, VISVANATHAN K, RUCZINSKI I,et al.Breast cancer risk is not associated with polymorphic forms of xeroderma pigmentosum genes in a cohort of women from Washington County, Maryland [J].Breast Cancer Res Treat,2007, 101(1):65-71.

[8] SHEN J, GAMMON MD, TERRY MB, et al.Xeroderma pigmentosum complementation group C genotypes/diplotypes play no independent or interaction role with polycyclic aromatic hydrocarbons-DNA adducts for breast cancer risk [J].Eur JCancer,2008,44(5):710-717.

[9] SMITH TR, LEVINE EA, FREIMANIS RI,et al.Polygenic model of DNA repair genetic polymorphisms in human breast cancer risk [J].Carcinogenesis,2008, 29(11):2132-2138.

[10] ROBERTS MR, SHIELDS PG, AMBROSONE CB, et al.Single-nucleotide polymorphisms in DNA repair genes and association with breast cancer risk in the web study [J].Carcinogenesis, 2011, 32(8):1223-1230.

[11] 吳茵茵, 馬新源, 姚開顏, 等.XPC基因Lys939Gln和Ala499Val多態(tài)性與乳腺癌易感性的關聯(lián)研究[J].浙江大學學報(醫(yī)學版), 2011, 40(3):252-258.

[12] YANG X, LIU D, WU H, et al.Association of XPC polymorphisms with susceptibility and clinical outcome to chemotherapy in breast cancer patients.[J]Cancer Sci, 2012,103(7):1207-1214.

[13] PEREZ-MAYORAL J, PACHECO-TORRES AL, MORALES L, et al.Genetic polymorphisms in RAD23B and XPC modulate DNA repair capacity and breast cancer risk in Puerto Rican women [J].Mol Carcinog,2013,52 (S1):E127-E138.

MetaAnalysisofAssociationBetweenPolymorphismofXPCandSusceptibilityofBreastCancer

WANG Ping, WANG Meilin, LI Sanqiang, MA Lingjun, XI Shoumin
(TheKeyLaboratoryofPharmacologyandMedicalMolecularBiology，MedicalCollege，HenanUniversityofScienceandTechnology，Luoyang471023,China)

ObjectiveTo study the association between xeroderma pigmentosum group C(XPC) Ala499Val polymorphism and susceptibility of breast cancer by meta-analysis.MethodsLiteratures were searched from PubMed, Embase, Web of Science and Chinese Biomedical Literature databases.The literatures were independently screened by two investigators, and Meta analysis was performed by using STATA 12.0 software.ResultsA total of 9 studies were included in the final Meta analysis according to the inclusion criteria.The results of Meta analysis showed that, XPC Ala499Val was associated with increased susceptibility of breast cancer under the homozygous model (OR=1.21, 95%CI: 1.02-1.45) and the recessive model (OR=1.23, 95%CI: 1.05-1.43).ConclusionXPC Ala499Val polymorphism may contribute to the breast cancer risk, which needs further validation in single large studies.

DNA repair gene; xeroderma pigmentosum group C; single nucleotide polymorphism; breast cancer; Meta analysis

王萍(1987-)，女，博士，講師，主要從事生物化學與分子生物學的研究。E-mail：glorywangping@163.com

席守民(1968-)，男，碩士，教授，主要從事生物化學與分子生物學的研究。E-mail：xishoumin1968@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.05.017

R737.9

A

1673-5412(2017)05-0424-03

2016-09-20)