郭雷鳴(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，河南 鄭州 450008)

EGFR-TKI聯(lián)合放療對晚期非小細胞肺癌EGFR-TKI治療后新發(fā)骨轉(zhuǎn)移的臨床療效

郭雷鳴
(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，河南 鄭州 450008)

目的探討表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療有效的晚期非小細胞肺癌患者新發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶(≤3個)經(jīng)局部放療聯(lián)合EGFR-TKI治療后的療效和安全性。方法22例晚期非小細胞肺癌經(jīng)EGFR-TKI治療后新發(fā)骨轉(zhuǎn)移(≤3個)患者，給予骨轉(zhuǎn)移病灶局部放療，并同時繼續(xù)口服EGFR-TKI類藥物，作為EGFR-TKI聯(lián)合放療組；23例晚期非小細胞肺癌經(jīng)EGFR-TKI治療后新發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者，給予常規(guī)化療聯(lián)合放療為放療組。所有患者均伴有19或21外顯子突變。2組治療均直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)。放療部位包括新發(fā)骨轉(zhuǎn)移或較前進展的骨轉(zhuǎn)移病灶。結(jié)果EGFR-TKI聯(lián)合放療組有效率為72.73%，明顯高于放療組的39.13%(P<0.05)。EGFR-TKI聯(lián)合放療組的疾病無進展生存時間、總生存時間、1 a生存率及KPS評分均高于放療組(P均<0.05)。2組患者的不良反應(yīng)相似，且均無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論EGFR-TKI類藥物治療有效的晚期非小細胞肺癌患者，新發(fā)骨轉(zhuǎn)移或較前進展后繼續(xù)口服EGFR-TKI類藥物聯(lián)合骨轉(zhuǎn)移病灶放療可能是安全有效的。

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；晚期非小細胞肺癌；骨轉(zhuǎn)移；放療

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌約占85%[1-2]。Ⅳ期非小細胞肺癌患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為30%～40%，一旦患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，5 a生存率<5%，中位總生存時間<10個月[3-4]。近年來，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI)在非小細胞肺癌治療中取得巨大進展，其具有高選擇性和低毒性的優(yōu)勢，已成為晚期非小細胞肺癌中EGFR突變患者的一線治療方案[5-7]。EGFR-TKI類藥物包括吉非替尼、厄洛替尼等。目前基礎(chǔ)研究[8-9]證實，EGFR-TKI具有放射增敏性，EGFR-TKI與放療聯(lián)合成為晚期非小細胞肺癌極具前景的治療模式。然而有研究[10]發(fā)現(xiàn)對于EGFR-TKI治療有效的晚期非小胞癌患者,約40%出現(xiàn)孤立骨轉(zhuǎn)移進展。那么對于這些患者是否能從EGFR-TKI治療獲益以及如何為這些患者制定有效的治療方案，尚未探討。本文旨在研究EGFR-TKI聯(lián)合放療對非小細胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床療效與安全性。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2013年1月至2017年1月于本院進行治療且經(jīng)病理確診的非小細胞肺癌行EGFR-TKI治療后出現(xiàn)新發(fā)骨轉(zhuǎn)移或較前進展(≤3個)患者55例。EGFR-TKI聯(lián)合放療組定義為給予新發(fā)或進展骨轉(zhuǎn)移病灶放療同期聯(lián)合EGFR-TKI，共22例，其中男8例，女14例；年齡(58.24±1.31)歲；病理類型：腺癌19例，其他3例；吸煙5例，未吸煙17例；KPS評分(73.21±4.64)分。放療組定義為全身化療聯(lián)合進展骨轉(zhuǎn)移病灶放療，共23例，其中男10例，女13例；年齡(54.72±114)歲；病理類型：腺癌20例，其他3例；吸煙6例，未吸煙17例；KPS評分(74.14±5.41)分。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法所有患者均給予放療。放療是采用醫(yī)科達直線加速器進行外照射，對新發(fā)骨轉(zhuǎn)移或較前進展病灶進行姑息性放療，根據(jù)CT、骨掃描及MRI圖像進行放療靶區(qū)設(shè)計，GTV勾畫基于CT、骨掃描及MRI圖像，CTV在GTV基礎(chǔ)上椎體部分上下各延長1個椎體，前后左右方向分別外擴1.5 cm；四肢、骨盆、肋骨部位三維方向在GTV基礎(chǔ)上外放1.5 cm，放療方案為30 Gy/10次或40 Gy/20次。放療計劃應(yīng)用Pinnacle3TM放療計劃系統(tǒng)制定。EGFR-TKI聯(lián)合放療組在新發(fā)或進展的骨轉(zhuǎn)移病灶放療過程中以及放療后讓患者繼續(xù)服用250 mg吉非替尼或150 mg厄洛替尼，每天1次，結(jié)束該治療的時間為患者有不耐受的不良反應(yīng)發(fā)生或疾病進展。放療組全身化療聯(lián)合新發(fā)或進展的骨轉(zhuǎn)移病灶局部放療，化療方案根據(jù)患者病理類型進行選擇，化療4～6周期。

1.3觀察指標(biāo)依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準對2組患者的臨床療效及生存時間進行評定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。以CR+PR計算總有效率。無進展生存時間:自骨轉(zhuǎn)移進展確診日期至腫瘤進展或死亡時間，此次隨訪時間為4 a?？偵鏁r間定義為確診骨轉(zhuǎn)移進展日期至任何原因死亡或末次隨訪的時間。同時對2組患者的生活質(zhì)量及不良反應(yīng)進行觀察記錄，生活質(zhì)量評價參考KPS評分。

2 結(jié)果

2.12組患者的臨床療效比較EGFR-TKI聯(lián)合放療組有效率為72.73%，明顯高于放療組的39.13%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者的臨床療效比較 n(%)

2.22組患者生存情況比較EGFR-TKI聯(lián)合放療組的中位疾病無進展生存時間、總生存時間、1 a生存率及KPS評分分別為14.00(95%CI：11.57～16.43)個月、21.50(95%CI：16.46～26.54)個月、81.82%、(83.45±6.57)分，均高于放療組的8.00(95%CI：5.55～10.45)個月、14(95%CI：9.74～18.26)個月、43.48%、(78.29±7.79)分，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。

2.32組患者不良反應(yīng)比較2組患者的不良反應(yīng)相似，且均無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。見表2。

表2 2組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

WHO統(tǒng)計顯示，全球范圍內(nèi)，肺癌是發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌約占全部肺癌的85%。有研究[11-14]指出超過90%的惡性腫瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移，遠處轉(zhuǎn)移也是肺癌患者死亡的主要原因。骨轉(zhuǎn)移在肺癌患者中十分常見，骨是血行轉(zhuǎn)移的主要部位之一，大約30%～40%的肺癌患者會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，這些患者中位總生存時間約為8～10個月[15]，經(jīng)過治療后1 a生存率也僅為40%～50%[16]。

肺癌骨轉(zhuǎn)移的部位常見于脊柱和軀干骨近端，脊柱骨約占50%，股骨約占20%，肋骨和胸骨約占12%。骨轉(zhuǎn)移提示預(yù)后不良，這些患者容易發(fā)生骨相關(guān)事件，如骨骼疼痛、脊髓壓迫、病理性骨折、高巧血癥等并發(fā)癥，肺癌骨轉(zhuǎn)移患者若發(fā)生骨相關(guān)事件，將明顯縮短患者的生存時間。肺癌骨轉(zhuǎn)移通常表現(xiàn)為溶骨性破壞[17]，臨床上可以出現(xiàn)頑固性骨痛，當(dāng)骨的強度減弱時會發(fā)生病理性骨折，椎體轉(zhuǎn)移時還會造成局部凹陷或膨脹引起脊髓壓迫，壓迫神經(jīng)導(dǎo)致功能障，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，并成為肺癌患者迅速死亡的重要因素。

隨著新一代化療藥物及靶向治療藥物的問世，非小細胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者擁有更多的治療選擇，EGFR-TKI通過完全阻斷EGFR-TKI細胞內(nèi)連接三磷酸腺苷的區(qū)域，阻止EGFR效應(yīng)器的自體磷酸化，抑制其激活[18]，從而對腫瘤細胞的增殖、生長、存活等多條信號傳導(dǎo)通路起到阻斷作用[19]。EGFR-TKI治療有益于19或21外顯子突變的非小細胞癌患者，然而研究發(fā)現(xiàn)，晚期非小細胞癌患者在EGFR-TKI治療過程中往往易于發(fā)生孤立的骨轉(zhuǎn)移病灶[10],在臨床工作中亦常見類似現(xiàn)象。那么對于此類患者應(yīng)該如何選擇治療方案，以及此類患者是否能從EGFR-TKI聯(lián)合骨轉(zhuǎn)移病灶放療中獲益，處于尚未研究階段。

靶向治療藥物具有高效、低毒的特點，且腫瘤細胞的放射敏感性與EGFR的表達水平呈負相關(guān)，使放療聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療理論上成為可能，因此有可能會提高晚期患者的生存時間。近年來研究[20]證實EGFR-TKI聯(lián)合放療不但可以解決放療后期腫瘤的放射抵抗以及EGFR-TKI繼發(fā)耐藥，還可以增加對腫瘤殺傷能力，同時不良反應(yīng)較同步放化療輕。在本研究中發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI聯(lián)合新發(fā)或進展骨轉(zhuǎn)移病灶放療能有效提高非小細胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的治療有效率，相比化療聯(lián)合放療治療有效率從39.13%提高至72.73%。2組患者的生存情況比較也發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI聯(lián)合放療組的中位疾病無進展生存時間、總生存時間、1 a生存率及KPS評分分別為14.00(95%CI：11.57～16.43)個月、21.50(95%CI：16.46～26.54)個月、81.82%、(83.45±6.57)分，均高于放療組的8.00(95%CI：5.55～10.45)個月、14(95%CI：9.74～18.26)個月、43.48%、(78.29±7.79)分。而2組患者的不良反應(yīng)相似，且均無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。以上可證實EGFR-TKI聯(lián)合放療治療對晚期非小細胞肺癌骨轉(zhuǎn)移治療有益?；A(chǔ)研究[21]也證實EGFR-TKI放射增敏效應(yīng)可能通過以下機制實現(xiàn)：引起細胞周期阻滯；誘導(dǎo)細胞凋亡；降低放射抗拒；抑制放射損傷的再修復(fù)等多種途徑。因此，EGFR-TKI聯(lián)合放療成為晚期非小細胞肺癌極具前景的治療模式。

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EfficacyofEGFR-TKICombinedwithRadiotherapyintheTreatmentofBoneMetastasesofAdvancedNon-small-cellLungCancerTreatedwithEGFR-TKI

GUO Leiming
(DepartmentofRadiotherapy,theCancerHospitalAffiliatedtoZhengzhouUniversity,Zhengzhou450008,China)

ObjectiveTo explore the safety and efficacy of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKI) combined with radiotherapy in the treatment of bone metastases (≤3) of advanced non-small-cell lung cancer treated with EGFR-TKI.MethodsTwenty-two cases of bone metastases (≤3) of advanced non-small-cell lung cancer treated with EGFR-TKI were treated with EGFR-TKI combined with radiotherapy (the EGFR-TKI combined with radiotherapy group), and 23 cases of bone metastases (≤3) of advanced non-small-cell lung cancer treated with EGFR-TKI were treated with chemotherapy combined with radiotherapy (the control group).All the patients had mutation on exons 19 or 21.ResultsThe response rate was 72.73% in the EGFR-TKI combined with radiotherapy group, and was 39.13% in the control group (P<0.05); the progression-free survival time, the overall survival time, the 1-year survival rate and the KPS score were higher than those in the control group (P<0.05).The toxicities of two groups had no obvious difference (P>0.05).ConclusionEGFR-TKI combined with radiotherapy is safe and effect in the treatment of bone metastases (≤3) of advanced non-small-cell lung cancer treated with EGFR-TKI.

epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors; advanced non-small-cell lung cancer; bone metastasis; radiotherapy

國家自然科學(xué)基金資助項目(編號：81372436)；鄭州市技術(shù)研究與開發(fā)經(jīng)費支持項目(編號：121PCXTD524)；河南省衛(wèi)生廳省部共建項目(編號：201201009)

郭雷鳴(1980-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤放療工作。E-mail：guoguo19801128@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.05.011

R734.2；R730.58

A

1673-5412(2017)05-0403-04

2017-03-20)