李征寒++++++徐濱華++++++王晶++++++王葳

[摘要] 目的 觀察二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑聯(lián)合胰島素四次強(qiáng)化對(duì)脆性糖尿病患者血糖波動(dòng)的影響。 方法 選取2013年5月～2016年10月哈爾濱市第一醫(yī)院門診及住院的脆性糖尿病患者72例，所有患者給予胰島素四次強(qiáng)化（門冬胰島素/賴脯胰島素+甘精胰島素/地特胰島素）治療并采用CGMS連續(xù)監(jiān)測(cè)血糖3 d，3 d后依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為DPP-4組和對(duì)照組，每組36例。對(duì)照組繼續(xù)應(yīng)用上述降糖方案，DPP-4組則在此基礎(chǔ)上加用沙格列汀5 mg/d，分組前、分組后1～3 d及分組后13～15 d亦以CGMS連續(xù)監(jiān)測(cè)血糖。比較兩組血糖波動(dòng)[平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）、血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）、最大血糖波動(dòng)幅度（LAGE）、平均血糖水平（MBG）、血糖>10.0 mmol/L的時(shí)間百分率（PT10.0）、血糖<3.9 mmol/L時(shí)間百分率（PT3.9）]、胰島素用量以及基礎(chǔ)C肽（FC-P）水平。 結(jié)果 組內(nèi)比較：DPP-4組分組后1～3 d的MAGE、MBG、LAGE、PT10.0、PT3.9均較分組前降低（P < 0.05），分組后13～15 d各項(xiàng)血糖波動(dòng)指標(biāo)均較分組前明顯降低（P < 0.01）；對(duì)照組分組后1～3 d各項(xiàng)血糖波動(dòng)指標(biāo)較分組前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），分組后13～15 d的MBG、LAGE、PT10.0較分組前降低（P < 0.05）。組間比較：分組后1～3 d，DPP-4組MAGE、LAGE、PT10.0較對(duì)照組降低（P < 0.05）；分組后13～15 d，DPP-4組各項(xiàng)血糖波動(dòng)指標(biāo)均較對(duì)照組顯著降低（P < 0.05或P < 0.01）。DPP-4組分組后15 d胰島素用量均較分組前明顯減少（P < 0.01）；兩組分組后15 d胰島素用量比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）；兩組分組前后FC-P組間及組內(nèi)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 沙格列汀聯(lián)合胰島素四次強(qiáng)化可改善脆性糖尿病患者的血糖波動(dòng)。

[關(guān)鍵詞] 二肽基肽酶Ⅳ抑制劑；動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)；血糖波動(dòng)；脆性糖尿病

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）10（c）-0070-05

Effect of dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor on blood glucose fluctuation in patients with brittle diabetes mellitus by dynamic blood glucose monitoring system

LI Zhenghan XU Binhua▲ WANG Jing WANG Wei

Department of Endocrinology， the First Hospital of Harbin City， Heilongjiang Province， Harbin 150010， China

[Abstract] Objective To observe the effect of dipeptidyl peptidase Ⅳ （DPP-4） inhibitor on blood glucose fluctuation in patients with brittle diabetes mellitus by dynamic blood glucose monitoring system. Methods 72 cases of outpatient and hospitalized patients with brittle diabetes from May 2013 to October 2016 in the First Hospital of Harbin City were selected， all patients enrolled after giving four intensive insulin （Insulin Aspart/Insulin Lispro + Glargine Insulin/Insulin Detemir） treatment， then continuously monitored the blood glucose of the patients with CGMS for 3 days. After 3 days， the patients were divided into DPP-4 group and control group by random number table method， each group of 36 cases. The above hypoglycemic scheme was continued to use in control group， Shah Glenn Dean 5 mg/d was used in DPP-4 group on the basis of control group. All patients were continuously monitored with CGMS before grouping， 1-3 days after grouping and 13-15 days after grouping. Blood glucose fluctuation [mean blood glucose fluctuation range （MAGE）， standard deviation of blood glucose level （SDBG）， maximum blood glucose fluctuation range （LAGE）， mean blood glucose level （MBG）， blood glucose> 10.0 mmol/L time percentage （PT10.0）， blood glucose <3.9 mmol/L time percentage （PT3.9）]， the amount of insulin and C peptide level between two groups were compared. Results Intra-group comparison： after grouping of 1-3 d， MAGE， MBG， LAGE， PT10.0 and PT3.9 of DPP-4 group were lower than before grouping （P < 0.05）； after grouping of 13-15 d， the indicators of blood glucose fluctuations in DPP-4 group were lower than before grouping （P < 0.01）； there were no significant differences on blood glucose fluctuation indexes before grouping and after grouping of 1-3 d in control group （P > 0.05）； after grouping of 13-15 d， MBG， LAGE， PT10.0 in control group were lower than before grouping （P < 0.05）. Comparison among groups： after grouping of 1-3 d， MAGE， LAGE， PT10.0 of DPP-4 group were lower than those of control group （P < 0.05）； after grouping of 13-15 d， the indicators of blood glucose fluctuations in DPP-4 group were lower than those in control group （P < 0.05 or P < 0.01）. The dosage of insulin after grouping of 15 d in DPP-4 group was significantly lower than before grouping （P < 0.01）. There was a statistically significant difference on the amount of insulin between two groups after grouping of 15 d （P < 0.01）. There was no significant difference on FC-P before and after grouping between two groups both intra-group comparison and comparison among groups （P > 0.05）. Conclusion Shah Glenn Dean combined with insulin four times can improve blood glucose fluctuation in patients with fragile diabetes.endprint

[Key words] Dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor； Dynamic glucose monitoring system； Blood glucose fluctuation； Brittleness diabetes mellitus

脆性糖尿病于1934年由Woodyatt首先報(bào)道并命名[1]，常見(jiàn)于1型糖尿病及晚期2型糖尿病，是指在飲食、運(yùn)動(dòng)以及治療相對(duì)固定的前提下血糖出現(xiàn)不能解釋的劇烈波動(dòng)，出現(xiàn)血糖大幅度波動(dòng)的原因不僅與β細(xì)胞功能衰竭導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏有關(guān)，同時(shí)亦與α細(xì)胞不適當(dāng)分泌胰高血糖素有關(guān)。目前，脆性糖尿病的治療以胰島素替代治療為主，但單純的胰島素替代很難解決患者的血糖波動(dòng)問(wèn)題。近年來(lái)，二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑廣泛應(yīng)用于臨床，其不僅可以改善胰島β細(xì)胞功能，亦能抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，其獨(dú)特的作用機(jī)制為其應(yīng)用于脆性糖尿病的治療提供了理論依據(jù)。本研究以此為契機(jī)，旨在觀察DPP-4抑制劑對(duì)脆性糖尿病患者血糖波動(dòng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年5月～2016年10月哈爾濱市第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）門診及住院脆性糖尿病患者72例，其中男29例，女43例，1型糖尿病41例，晚期2型糖尿病31例，年齡（41.41±10.08）歲，病程（15.09±5.31）年。本研究患者知情且經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②簽署知情同意書(shū)。脆性糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：在一直保持恒定的進(jìn)食及運(yùn)動(dòng)量，胰島素用量和使用方式不變的情況下，仍出現(xiàn)：①空腹血糖（FPG）日差波動(dòng)>5.55 mmol/L，變動(dòng)百分率呈V型曲線；②日內(nèi)血糖波動(dòng)>11.1 mmol/L；③不能預(yù)期的低血糖發(fā)作；④頻繁出現(xiàn)尿酮體陽(yáng)性；⑤每日尿糖排出量>30 g[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎疾病、胃腸道疾病及嚴(yán)重高脂血癥者；②需要藥物治療的充血性心力衰竭和其他嚴(yán)重的心肺疾病者；③糖尿病急性并發(fā)癥者；④妊娠及哺乳期患者；⑤感染、應(yīng)激以及其他影響糖代謝疾病者。

1.2 研究方法

所有患者給予胰島素四次強(qiáng)化（餐時(shí)胰島素：門冬胰島素或賴脯胰島素，基礎(chǔ)胰島素：甘精胰島素或地特胰島素），3 d后依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為DPP-4組和對(duì)照組，每組36例。對(duì)照組繼續(xù)沿用胰島素四次強(qiáng)化方案，DPP-4組則在胰島素四次強(qiáng)化的基礎(chǔ)上口服沙格列?。ò贂r(shí)美施貴寶公司，商品名：安立澤，批號(hào)：J20110029）5 mg，qd，共15 d；所有入組患者在分組前（入組后1～3 d）、分組后1～3 d、分組后13～15 d采用美敦力動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（CGMS）進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

記錄入組患者一般情況：性別、年齡、病程、體重指數(shù)（BMI），監(jiān)測(cè)膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、FPG、基礎(chǔ)C肽（FC-P）、胰島素用量及血糖變異性。

血糖變異性監(jiān)測(cè)：記錄平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）、血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）、平均血糖水平（MBG）、最大血糖波動(dòng)幅度（LAGE）、血糖>10.0 mmol/L的時(shí)間百分率（PT10.0）、血糖<3.9 mmol/L的時(shí)間百分率（PT3.9），其中MAGE為去除所有幅度未超過(guò)1個(gè)SDBG的血糖波動(dòng)后根據(jù)第1個(gè)有效波動(dòng)的方向計(jì)算血糖波動(dòng)幅度而得到的平均值，LAGE、PT10.0、PT3.9、MBG由CGMS軟件直接得出，MAGE、SDBG由CGMS分析計(jì)算軟件得出。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后兩樣本均數(shù)的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較

兩組一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

2.2 兩組分組前后血糖變異性監(jiān)測(cè)結(jié)果比較

組內(nèi)比較：DPP-4組分組后1～3 d的MAGE、MBG、LAGE、PT10.0、PT3.9均較分組前降低（P < 0.05），分組后13～15 d各項(xiàng)血糖波動(dòng)指標(biāo)均較分組前明顯降低（P < 0.01）；對(duì)照組分組后1～3 d各項(xiàng)血糖波動(dòng)指標(biāo)較分組前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），分組后13～15 d的MBG、LAGE、PT10.0較分組前降低（P < 0.05）。組間比較：分組后1～3 d，DPP-4組MAGE、LAGE、PT10.0較對(duì)照組降低（P < 0.05）；分組后13～15 d，DPP-4組各項(xiàng)血糖波動(dòng)指標(biāo)均較對(duì)照組顯著降低（P < 0.05或P < 0.01）。

2.3 兩組分組前后胰島素用量及基礎(chǔ)C肽水平比較

DPP-4組分組后15 d胰島素用量均較分組前明顯減少（P < 0.01）；兩組分組后15 d胰島素用量比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）；兩組分組前后FC-P組間及組內(nèi)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

研究顯示，糖尿病患者血糖的控制及糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展不僅與血糖整體水平有關(guān)，還與血糖波動(dòng)幅度及頻率顯著相關(guān)，且血糖波動(dòng)能更全面、真實(shí)地反映血糖的情況，成為獨(dú)立于HbA1c的另一個(gè)重要影響因素[3]。CGMS通過(guò)測(cè)定組織間液葡萄糖濃度，可間接反映全天24 h血糖的波動(dòng)，可發(fā)現(xiàn)不易被傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)手段檢測(cè)到的高血糖和低血糖，從而對(duì)血糖波動(dòng)的評(píng)價(jià)更為全面和客觀[4]。

由于內(nèi)源性胰島素的絕對(duì)缺乏，脆性糖尿病患者在治療上需要終生胰島素替代治療，但在胰島素的治療中，反復(fù)出現(xiàn)的高低血糖交替、體重增加以及長(zhǎng)期應(yīng)用胰島素可能產(chǎn)生的胰島素抵抗等，為脆性糖尿病治療帶來(lái)諸多障礙，上述原因?qū)е乱葝u功能差的患者血糖達(dá)標(biāo)率較低。以1型糖尿病為例，單純胰島素治療僅有17%的1型糖尿病患者HbA1c達(dá)到7.5%[5]，故為安全有效控制脆性糖尿病患者的血糖，需要不同的藥物從不同的機(jī)制來(lái)調(diào)控血糖水平。endprint

1975年，Unger和Orci提出了“雙激素假說(shuō)”，證實(shí)除了相對(duì)和絕對(duì)的胰島素分泌不足外，胰高血糖素的相對(duì)升高也是糖尿病進(jìn)程的關(guān)鍵因素[6]。Lee等[7]及Omar等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在Gcgr-/-小鼠中破壞β細(xì)胞，即使不給予胰島素替代治療，其血糖也可變?yōu)檎?；Jun等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在胰高血糖素受體缺乏的大鼠中，完全破壞β細(xì)胞無(wú)糖尿病發(fā)生，補(bǔ)給胰高血糖素受體后小鼠會(huì)出現(xiàn)高血糖，減少胰高血糖素受體后血糖恢復(fù)正常。這些研究均表明，胰高血糖素在血糖的調(diào)節(jié)中起著重要作用。

目前廣泛應(yīng)用于臨床的降糖藥物DPP-4抑制劑，通過(guò)抑制DPP-4對(duì)胰高血糖素樣肽-1及葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽的降解，不僅能刺激胰島β細(xì)胞而增加胰島素分泌，亦能通過(guò)抑制α細(xì)胞而降低胰高血糖素水平[10]，其獨(dú)特的作用機(jī)制是將DPP-4抑制劑應(yīng)用于胰島功能較差的糖尿病患者提供了理論支持。2001年日本學(xué)者Kutohe等首次報(bào)道了3例1型糖尿病患者在原有胰島素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合西格列汀治療半年，其血糖水平得到有效控制[11]，該項(xiàng)研究引起了業(yè)界學(xué)者對(duì)DPP-4抑制劑治療胰島素絕對(duì)缺乏的糖尿病的廣泛關(guān)注；Zhao等[12]將成人隱匿性免疫性糖尿病患者分別給予西格列汀和胰島素聯(lián)合治療以及單純應(yīng)用胰島素治療，兩組患者經(jīng)1年隨訪發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用DPP-4抑制劑組患者血糖控制更為理想；劉巍等[1]報(bào)道了一例脆性糖尿病患者加用DPP-4抑制劑（西格列?。┖螅陲嬍澈瓦\(yùn)動(dòng)狀態(tài)沒(méi)有改變的情況下，其血糖控制水平及波動(dòng)幅度均獲明顯改善；研究顯示，沙格列汀可改善胰島功能較差的2型糖尿病患者血糖波動(dòng)，且不增加低血糖事件的發(fā)生[13-14]；陳吉海等[15]給1型糖尿病患者應(yīng)用DPP-4抑制劑1～2 d后即發(fā)現(xiàn)其平均血糖出現(xiàn)下降趨勢(shì)，在觀察周期內(nèi)血糖水平明顯控制且胰島素劑量顯著降低。本研究中，DPP-4組患者在加用沙格列汀1～3 d后血糖有所改善，13～15 d后該項(xiàng)改善更為明顯，且胰島素用量較對(duì)照組以及治療前均明顯減少，上述結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相一致；另外，本研究中患者應(yīng)用沙格列汀后血清FC-P未見(jiàn)明顯改善，該結(jié)果提示，其血糖的改善與促進(jìn)胰島素內(nèi)源性分泌無(wú)關(guān)，推測(cè)可能與沙格列汀改善α細(xì)胞功能、抑制胰高血糖素分泌以及改善胰島素抵抗有關(guān)。

Farngren等[16]研究表明，DPP-4抑制劑可以改善1型糖尿病患者的α細(xì)胞功能，接受DPP-4抑制劑治療4周，可有效降低1型糖尿病患者餐后胰高血糖素水平。Utzschneider等[17]研究認(rèn)為，DPP-4抑制劑可能會(huì)改善胰島素抵抗。我們將在后續(xù)研究中，對(duì)上述結(jié)果加以進(jìn)一步證實(shí)。本研究中，PT10.0和PT3.9均得到顯著改善，減少了患者的血糖波動(dòng)，降低了低血糖發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑還具有獨(dú)立于胰高血糖素樣肽-1之外的抗炎作用，其可通過(guò)調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞活化、趨化作用、DNA合成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子產(chǎn)生和信號(hào)激活參與非特異性炎性反應(yīng)[18]，故推測(cè)DPP-4抑制劑對(duì)血糖的良好控制亦與其抗炎作用有關(guān)。

通過(guò)本研究，進(jìn)一步證實(shí)了DPP-4抑制劑對(duì)脆性糖尿病血糖控制的有效性和安全性，該類藥物的應(yīng)用突破了原有治療的局限性，為脆性糖尿病治療開(kāi)辟新的途徑。但目前DPP-4抑制劑治療脆性糖尿病尚未被指南所推薦，未來(lái)仍需大規(guī)模的前瞻性研究或臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證在該領(lǐng)域應(yīng)用的效果和安全性。

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