翁鷺娜，宋婧，洪穎，張盈（.廈門市食品藥品質(zhì)量檢驗(yàn)研究院，福建廈門60；.廈門大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，福建廈門6005；.福建省食品藥品質(zhì)量檢驗(yàn)研究院，福州5000）

葡萄糖依諾沙星注射液的異常毒性檢查與體外溶血反應(yīng)研究

翁鷺娜1＊，宋婧2，洪穎1，張盈3（1.廈門市食品藥品質(zhì)量檢驗(yàn)研究院，福建廈門361012；2.廈門大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，福建廈門361005；3.福建省食品藥品質(zhì)量檢驗(yàn)研究院，福州350001）

目的：對(duì)葡萄糖依諾沙星注射液進(jìn)行異常毒性檢查和體外溶血反應(yīng)研究，為其安全用藥提供參考。方法：根據(jù)2015年版《中國(guó)藥典》（二部）附錄中“異常毒性檢查法”，使用小鼠進(jìn)行葡萄糖依諾沙星注射液半數(shù)致死量（LD50）的測(cè)定和異常毒性限值的設(shè)定。根據(jù)2015年版《中國(guó)藥典》（二部）附錄中“溶血與凝聚檢查法”，使用兔血進(jìn)行體外溶血和凝聚反應(yīng)的研究。結(jié)果：測(cè)得葡萄糖依諾沙星注射液對(duì)小鼠的LD50為248.9 mg/kg，其異常毒性檢查項(xiàng)設(shè)定的限值為28.4 mg/kg，按此限值檢查結(jié)果均符合相關(guān)規(guī)定。以臨床最大劑量（0.2 g/100 mL）進(jìn)行溶血與凝聚反應(yīng)的檢查結(jié)果均符合規(guī)定。結(jié)論：為減少臨床不良反應(yīng)和確保質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可行性，葡萄糖依諾沙星注射液的異常毒性檢查限值應(yīng)設(shè)定為28.4 mg/kg。

葡萄糖依諾沙星注射液；異常毒性；溶血反應(yīng)；體外

依諾沙星屬于第三代氟喹諾酮類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌能力強(qiáng)、體內(nèi)吸收分布廣等特點(diǎn)[1]，在臨床上廣泛用于敏感菌所致的咽喉、支氣管、肺、尿路、前列腺等部位感染[2-4]。但由于依諾沙星具有光敏毒性，作為注射液靜脈給藥時(shí)易引起患者皮膚紅腫、疼痛等，嚴(yán)重時(shí)易引起靜脈炎[5-6]，因此根據(jù)國(guó)家藥品計(jì)劃抽驗(yàn)《國(guó)家藥品計(jì)劃抽驗(yàn)項(xiàng)目任務(wù)書》對(duì)于依諾沙星注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高工作的要求，筆者重新考察了依諾沙星注射液的異常毒性，并對(duì)其體外溶血反應(yīng)進(jìn)行了研究，初步評(píng)價(jià)依諾沙星注射液的安全性，以期為其臨床使用提供參考。

1 材料

1.1 藥品與試劑

葡萄糖依諾沙星注射液（國(guó)內(nèi)A公司，共11批，對(duì)應(yīng)批號(hào)、規(guī)格詳見(jiàn)表1）；5%葡萄糖注射液（浙江國(guó)境藥業(yè)有限公司，批號(hào)：B14052702，規(guī)格：250 mL∶12.5 g）；0.9%氯化鈉注射液（江西科倫藥業(yè)有限公司，批號(hào)：B130127G2，規(guī)格：100 mL∶9 g）。

表1 葡萄糖依諾沙星注射液的批號(hào)、規(guī)格Tab1 Specifications，batch number of Gluconate enoxacin injection

1.2 動(dòng)物

普通級(jí)新西蘭兔，♀，體質(zhì)量2～3 kg，購(gòu)自上海市松江區(qū)松聯(lián)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物場(chǎng)，動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)為SCXK（滬）2012-0011；SPF級(jí)ICR小鼠，♀♂各半，體質(zhì)量18～22 g，購(gòu)自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司，動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)為SCXK（滬）2012-0002。

2 方法與結(jié)果

2.1 異常毒性檢查

2.1.1 半數(shù)致死量（LD50）的測(cè)定取小鼠50只，分成5組，以序號(hào)命名，每組10只，♀♂各半，實(shí)驗(yàn)前禁食6 h，自由飲水。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定依諾沙星的LD50范圍，以5%葡萄糖注射液為溶劑制備質(zhì)量濃度分別為17.5、14.9、12.6、10.7、9.1 mg/mL的葡萄糖依諾沙星注射液溶液。各組小鼠尾iv上述不同質(zhì)量濃度的葡萄糖依諾沙星注射液溶液，給藥體積均為0.02 mL/g。嚴(yán)密觀察給藥后72 h內(nèi)小鼠的反應(yīng)及死亡情況，記錄死亡只數(shù)[7-8]。結(jié)果顯示，給藥后部分小鼠出現(xiàn)呼吸急促、四肢抽搐的中毒癥狀，其中26只小鼠給藥后1 min內(nèi)驚厥死亡，剩余小鼠繼續(xù)觀察。第2天后，剩余小鼠情況良好，活動(dòng)自如。按Bliss法計(jì)算葡萄糖依諾沙星注射液對(duì)小鼠的LD50為248.9 mg/kg，95%置信區(qū)間為227.0～272.9 mg/kg。葡萄糖依諾沙星注射液的小鼠LD50測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 葡萄糖依諾沙星注射液的小鼠LD50測(cè)定結(jié)果Tab2 Determination results of LD50value of Gluconate enoxacin injection for mice

2.1.2 異常毒性檢查限值的設(shè)定及異常毒性檢查將葡萄糖依諾沙星注射液的LD50置信區(qū)間下限的1/8劑量（28.4 mg/kg）設(shè)定為該注射液的異常毒性檢查限值[7]。取小鼠60只，隨機(jī)分成12組，以序號(hào)命名，每組5只，♀♂各半，給藥劑量均為28.4 mg/kg，分別尾iv終質(zhì)量濃度為1.1 mg/mL的11批葡萄糖依諾沙星注射液溶液，并設(shè)5只尾iv 5%葡萄糖注射液的小鼠作為空白對(duì)照組，給藥體積為每只0.5 mL。給藥后即時(shí)觀察各組小鼠反應(yīng)情況，嚴(yán)密觀察并記錄各組小鼠給藥后48 h內(nèi)的反應(yīng)、死亡情況和體質(zhì)量變化。結(jié)果顯示，小鼠外觀、精神狀態(tài)、行為活動(dòng)、攝食、大小便、毛色和呼吸等均未見(jiàn)異常，鼻、眼、口腔均無(wú)異常分泌物，直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，各組小鼠均未死亡；與空白對(duì)照組比較，各給藥組小鼠均無(wú)異常反應(yīng)，體質(zhì)量均無(wú)明顯變化（P＞0.05），解剖觀察其內(nèi)臟器官未見(jiàn)異常病變，具體結(jié)果見(jiàn)表3。

2.1.3 臨床最大劑量的異常毒性檢查參照葡萄糖依諾沙星注射液說(shuō)明書，以臨床最大劑量進(jìn)行異常毒性檢查，考察其臨床用量安全性。參照葡萄糖依諾沙星注射液說(shuō)明書，重癥患者最大劑量每日不超過(guò)0.6 g，以成人體質(zhì)量70 kg計(jì)算，則重癥患者每日最大劑量不超過(guò)8.6 mg/kg，根據(jù)人和小鼠的等效劑量比率，則小鼠每日最大劑量不超過(guò)78 mg/kg[8]。按“2.1.2”項(xiàng)下方法分組、給藥，給藥劑量改為78 mg/kg，另外不設(shè)立空白對(duì)照組。結(jié)果顯示，給藥后所有小鼠約在1 min內(nèi)出現(xiàn)呼吸急促、活動(dòng)減少的現(xiàn)象，之后恢復(fù)正常；部分小鼠在給藥后48 h內(nèi)出現(xiàn)尾部壞死現(xiàn)象；實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，全部小鼠均未死亡，具體結(jié)果見(jiàn)表4。為了分析毒性與注射液中雜質(zhì)的關(guān)系，筆者按2015年版《中國(guó)藥典》（四部）中相關(guān)方法[7]檢測(cè)了11批葡萄糖依諾沙星注射液的D-葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯含量，結(jié)果見(jiàn)表4。

表3 葡萄糖依諾沙星注射液的異常毒性檢查結(jié)果（注射劑量為28.4 mg/kg，±s，n＝5）Tab3 Results of abnormal toxicity test for Gluconate enoxacin injection（injection dosage of 28.4mg/kg，±s，n＝5）

表3 葡萄糖依諾沙星注射液的異常毒性檢查結(jié)果（注射劑量為28.4 mg/kg，±s，n＝5）Tab3 Results of abnormal toxicity test for Gluconate enoxacin injection（injection dosage of 28.4mg/kg，±s，n＝5）

組別空白對(duì)照組1組2組3組4組5組6組7組8組9組10組11組藥物5%葡萄糖注射液葡萄糖依諾沙星注射液葡萄糖依諾沙星注射液葡萄糖依諾沙星注射液葡萄糖依諾沙星注射液葡萄糖依諾沙星注射液葡萄糖依諾沙星注射液葡萄糖依諾沙星注射液葡萄糖依諾沙星注射液葡萄糖依諾沙星注射液葡萄糖依諾沙星注射液葡萄糖依諾沙星注射液批號(hào)B14052702 3130801 3131101 3131102 3130301 3130701 3130702 3130901 3131201 3131202 3130902 3130802規(guī)格250 mL∶2.5 g 2 mL∶0.1 g 2 mL∶0.1 g 2 mL∶0.1 g 5 mL∶0.2 g 5 mL∶0.2 g 5 mL∶0.2 g 5 mL∶0.2 g 5 mL∶0.2 g 5 mL∶0.2 g 5 mL∶0.2 g 5 mL∶0.2 g小鼠體質(zhì)量，g給藥前19.7±0.5 20.0±0.4 19.9±0.2 19.4±0.3 19.6±0.2 20.1±0.4 19.7±0.5 20.2±0.3 19.9±0.5 20.4±0.4 19.9±0.3 19.5±0.4給藥后21.1±0.3 21.0±0.5 21.1±0.4 20.6±0.4 20.8±0.3 21.3±0.6 21.0±0.3 21.5±0.5 21.6±0.4 21.7±0.6 21.1±0.4 20.5±0.5

表4 葡萄糖依諾沙星注射液臨床最大劑量的異常毒性檢查結(jié)果（注射劑量為78 mg/kg，±s，n＝5）Tab4 Results of abnormal toxicity test for Gluconate enoxacin injection of clinical maximum dose（injection dosage of 78 mg/kg，±s，n＝5）

表4 葡萄糖依諾沙星注射液臨床最大劑量的異常毒性檢查結(jié)果（注射劑量為78 mg/kg，±s，n＝5）Tab4 Results of abnormal toxicity test for Gluconate enoxacin injection of clinical maximum dose（injection dosage of 78 mg/kg，±s，n＝5）

小鼠體質(zhì)量，g組別批號(hào)規(guī)格反應(yīng)情況1組2組3組4組5組6組7組8組9組10組11組3130801 3131101 3131102 3130301 3130701 3130702 3130901 3131201 3131202 3130902 3130802 2 mL∶0.1 g 2 mL∶0.1 g 2 mL∶0.1 g 5 mL∶0.2 g 5 mL∶0.2 g 5 mL∶0.2 g 5 mL∶0.2 g 5 mL∶0.2 g 5 mL∶0.2 g 5 mL∶0.2 g 5 mL∶0.2 g D-葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯含量，%2.7 3.6 2.7 2.6 3.0 2.2 2.7 4.3 2.7 2.6 2.5給藥前19.6±0.2 19.5±0.2 19.7±0.1 19.8±0.1 19.8±0.1 19.6±0.1 19.7±0.1 19.6±0.3 19.7±0.1 19.7±0.1 19.7±0.1給藥后21.0±0.2 20.6±0.1 20.7±0.1 21.1±0.2 21.1±0.2 20.8±0.1 21.1±0.1 20.9±0.4 21.2±0.2 21.3±0.2 21.2±0.2 5只均呼吸急促、活動(dòng)減少，其中2只尾部壞死5只均呼吸急促、活動(dòng)減少，其中2只尾部壞死5只均呼吸急促、活動(dòng)減少，其中1只尾部壞死5只均呼吸急促、活動(dòng)減少5只均呼吸急促、活動(dòng)減少，其中2只尾部壞死5只均呼吸急促、活動(dòng)減少5只均呼吸急促、活動(dòng)減少，其中1只尾部壞死5只均呼吸急促、活動(dòng)減少，其中2只尾部壞死5只均呼吸急促、活動(dòng)減少5只均呼吸急促、活動(dòng)減少5只均呼吸急促、活動(dòng)減少

2.2 體外溶血與凝聚檢查

[7，9]方法，以兔血進(jìn)行體外溶血和凝聚試驗(yàn)。取潔凈試管5只，編號(hào)：1、2號(hào)管為供試品管，3號(hào)管為陰性對(duì)照管，4號(hào)管為陽(yáng)性對(duì)照管，5號(hào)管為供試品對(duì)照管。按表5所示依次加入2%紅細(xì)胞混懸液、0.9%氯化鈉注射液、蒸餾水和葡萄糖依諾沙星注射液（按每0.2 g加入到5%葡萄糖注射液100 mL內(nèi)溶解），混勻后，立即置于（37±0.5）℃的恒溫箱中進(jìn)行溫育，3 h后觀察各試管的溶血和凝聚反應(yīng)情況。結(jié)果顯示，3號(hào)管無(wú)溶血和凝聚發(fā)生，紅細(xì)胞全部下沉，上清液無(wú)色澄明；4號(hào)管有溶血發(fā)生，溶液呈澄明紅色，管底無(wú)細(xì)胞殘留；5號(hào)管沒(méi)有加入紅細(xì)胞，所以溶液澄清透明無(wú)色；1、2號(hào)管3 h內(nèi)均未發(fā)生溶血和凝聚，故以臨床用藥濃度（0.2 g/100 mL）作為限值濃度。體外溶血和凝聚試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6（表中，“+”表示溶血或凝聚，“-”表示不溶血或不凝聚）。

表5 體外溶血和凝聚試驗(yàn)設(shè)計(jì)Tab5 Design for in vitro hemolysis and agglomeration test

表6 體外溶血和凝聚試驗(yàn)結(jié)果Tab6 Results of in vitro hemolysis and agglomeration test

3 討論

3.1 建議異常毒性檢查限值為28.4 mg/kg

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)測(cè)定葡萄糖依諾沙星注射液對(duì)小鼠的LD50，設(shè)定其異常毒性檢查限值。首先，將LD50可信限下限1/8劑量（28.4 mg/kg）設(shè)定為該注射液異常毒性檢查限值，該劑量下各給藥組小鼠均無(wú)異常反應(yīng)，且實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)體質(zhì)量增加，說(shuō)明設(shè)定的異常毒性檢查限值28.4 mg/kg是安全可靠的。其次，以臨床最大給藥劑量78 mg/kg進(jìn)行異常毒性檢查，給藥后1 min內(nèi)異常毒性反應(yīng)明顯，雖然1 min之后小鼠恢復(fù)正常，無(wú)死亡現(xiàn)象，但仍表明該劑量使用存在安全隱患。從表4結(jié)果可知，內(nèi)酯含量越高，出現(xiàn)異常毒性反應(yīng)越明顯，部分小鼠尾部出現(xiàn)壞死現(xiàn)象，推測(cè)可能與該注射液會(huì)產(chǎn)生靜脈炎副作用有關(guān)。D-葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯是該注射液中的唯一輔料，提示該注射液中引起異常毒性反應(yīng)的物質(zhì)可能是輔料D-葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯或及其相關(guān)的代謝產(chǎn)物，且異常毒性反應(yīng)與內(nèi)酯含量呈正相關(guān)性。為使依諾沙星注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)切實(shí)可行，建議將該品種的異常毒性檢查限值設(shè)置為28.4 mg/kg。

3.2 溶血和凝聚反應(yīng)檢查限值為臨床用藥濃度

本試驗(yàn)對(duì)11批葡萄糖依諾沙星注射液進(jìn)行了體外溶血和凝聚檢查。結(jié)果表明，11批樣品在3 h內(nèi)均未發(fā)生溶血和凝聚反應(yīng)，但是第8組樣品（批號(hào)：03131201，規(guī)格：5 mL∶0.2 g）在2 h后出現(xiàn)紅細(xì)胞懸液顏色加深現(xiàn)象。表4結(jié)果顯示，第8組樣品在11批樣品中D-葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯含量最高（4.3%），而其他批次樣品D-葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯含量均低于4%，且在觀察時(shí)間3 h內(nèi)均未出現(xiàn)異常。這提示葡萄糖依諾沙星注射液雜質(zhì)含量的高低可能對(duì)其溶血和凝聚性存在影響。但由于缺少藥動(dòng)學(xué)方面的研究資料，尚不知曉葡萄糖依諾沙星注射液靜脈給藥后，是以原型還是依諾沙星與D-葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯形成的復(fù)合物入血，同時(shí)也不了解相應(yīng)物質(zhì)在體內(nèi)的血藥峰濃度、血漿蛋白結(jié)合率以及消除半衰期，因此無(wú)法判斷藥液使紅細(xì)胞懸液顏色變深是否對(duì)臨床用藥安全性存在影響。在試驗(yàn)過(guò)程中筆者僅對(duì)1家企業(yè)生產(chǎn)的葡萄糖依諾沙星注射液進(jìn)行了研究，缺乏代表性，尚不具有普遍意義。另一方面本品的原液具有溶血作用，最終確定的溶血和凝聚反應(yīng)檢查限值為臨床用藥濃度（0.2 g/100 mL），以其進(jìn)行靜脈注射用藥，可以達(dá)到《注射劑安全性指導(dǎo)原則》中的要求。

3.3 依諾沙星注射液毒性研究需要進(jìn)一步深入

藥品上市后再評(píng)價(jià)是對(duì)已批準(zhǔn)的藥品在社會(huì)人群中的療效、不良反應(yīng)、用藥方案以及藥物穩(wěn)定性、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面進(jìn)行科學(xué)評(píng)估。藥物的活性成分及其代謝產(chǎn)物、輔料、有關(guān)物質(zhì)及其理化性質(zhì)（如pH值、滲透壓等）均有可能引起毒性反應(yīng)以及溶血和凝聚的發(fā)生[10-13]。目前，對(duì)葡萄糖依諾沙星注射液的毒性研究缺少深度，主要集中在對(duì)綜述、不良反應(yīng)病例的報(bào)道和分析層面，而對(duì)其毒性深入研究甚少。因此，探尋解決葡萄糖依諾沙星注射液不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施迫在眉睫，且有很大的應(yīng)用價(jià)值。本試驗(yàn)不僅為依諾沙星進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造、降低毒性及不良反應(yīng)提供了依據(jù)，更有助于降低依諾沙星注射液臨床使用中的風(fēng)險(xiǎn)，確?；颊叩挠盟幇踩?。

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Abnormal Toxicity Test and Study on the in vitro Hemolytic Reaction of Gluconate Enoxacin Injection

WENG Luna1，SONG Jing2，HONG Ying1，ZHANG Ying（31.Xiamen Institute for Food and Drug Quality Control，F(xiàn)ujian Xiamen 361012，China；2.Laboratory Animal Center of Xiamen University，F(xiàn)ujian Xiamen 361005，China；3.Fujian Institute for Food and Drug Quality Control，F(xiàn)uzhou 350001，China）

OBJECTIVE：To conduct the abnormal toxicity test and study on the in vitro hemolytic reaction of Gluconate enoxacin injection，and provide reference for its safe use.METHODS：According to“Test for Abnormal Toxicity”in Chinese Pharmacopoeia（2015 edition，Vol.Ⅱ），half lethal dose（LD50）of Gluconate enoxacin injection and setting of abnormal toxicity limit were carried out in mice.According to“Test for Haemolysis and Agglomeration”in Chinese Pharmacopoeia（2015 edition，Vol.Ⅱ），study for the in vitro hemolytic and agglomeration reaction was carried out in rabbits.RESULTS：The LD50of Gluconate enoxacin injection for mice was 248.9 mg/kg；the setting limit of abnormal toxicity test was 28.4 mg/kg，and the results derived from the test using this limit met requirements.The haemolysis and agglomeration results derived from the test using clinical maximum concentration（0.2 g/100 mL）met requirements.CONCLUSIONS：In order to reduce the clinical ADR and feasibility of ensuring quality standard，the abnormal toxicity limit of Gluconate enoxacin injection should be set as 28.4 mg/kg.

Gluconate enoxacin injection；Abnormal toxicity；Hemolysis reaction；in vitro

R927

A

1001-0408（2017）31-4398-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.31.20

＊副主任藥師。研究方向：藥理毒理學(xué)檢驗(yàn)。電話：0592-5619827。E-mail：lnwyjyl@163.com

2017-03-16

2017-08-17）

（編輯：鄒麗娟）