徐 磊(綜述)，徐衛(wèi)國(審校)

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤外科，河北 唐山 063000)

乳房切除術(shù)后疼痛綜合征的研究進(jìn)展

徐 磊(綜述)，徐衛(wèi)國*(審校)

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤外科，河北 唐山 063000)

乳腺腫瘤；疼痛，手術(shù)后；綜述文獻(xiàn)

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.11.029

中國的癌癥健康負(fù)擔(dān)越來越大，乳腺癌已成為我國婦女最常見的癌癥之一。據(jù)報(bào)道，近年來我國乳腺癌新發(fā)病例占世界的12.2%，死亡例數(shù)占世界的9.6%[1]。目前，針對乳腺癌最為有效的治療手段仍是各種類型的乳房切除術(shù)[2]，也正是由于手術(shù)等原因不可避免地產(chǎn)生了術(shù)后慢性神經(jīng)性疼痛，研究表明13%～53%乳腺癌患者術(shù)后存在慢性神經(jīng)性疼痛[3]。該類乳房切除術(shù)后持續(xù)性疼痛最早是由Wood[4]在1978年報(bào)道的，從那時(shí)起，這一現(xiàn)象被命名為乳房切除術(shù)后疼痛綜合征(post-mastectomy pain syndrome,PMPS)。現(xiàn)如今，PMPS已成為眾多乳腺癌患者醫(yī)療和社會心理方面的雙重壓力，為了全面把握PMPS，現(xiàn)就其病因和流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、診斷、發(fā)病機(jī)制以及最新治療進(jìn)展等綜述如下。

1 病因和流行病學(xué)特點(diǎn)

1.1 患病率 PMPS患病率為一個(gè)浮動性的區(qū)間，不同的研究團(tuán)隊(duì)及不同的地域會產(chǎn)生不盡一致的研究結(jié)果。1979—2002年大量文獻(xiàn)顯示，PMPS患病率為20%～50%；近年來日本等國家研究認(rèn)為PMPS發(fā)病率為20%～40%，低于歐美國家的30%～70%[5-6]。

1.2 生活質(zhì)量 Meijuan等[7]根據(jù)McGill疼痛問卷和簡表-36對慢性疼痛與生活質(zhì)量關(guān)系的評估顯示，患者的主觀疼痛主訴與其生活質(zhì)量顯著相關(guān)。除去身心和社會功能(如抑郁、焦慮、工作及家務(wù)勞動等)受到極大的負(fù)面影響外，患有PMPS的女性患者的衛(wèi)生領(lǐng)域簡表-36評分均低于沒有發(fā)生疼痛的女性，這與先前的研究結(jié)果高度一致[8]。

1.3 病因及危險(xiǎn)因素 識別并明確乳腺癌術(shù)后疼痛的病因及危險(xiǎn)因素，不僅有助于了解PMPS的自然病史，而且可以增加對其發(fā)病機(jī)制的理解；另外，針對那些慢性疼痛風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，能夠結(jié)合其意愿盡早對其進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)。

1.3.1 人口社會學(xué) 早期研究結(jié)果認(rèn)為年齡與乳腺癌PMPS無顯著相關(guān)性，但近年來多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)年輕女性患者的PMPS風(fēng)險(xiǎn)較大[9-10]。此外，針對高體質(zhì)量指數(shù)與PMPS的關(guān)系，一部分研究認(rèn)為兩者無顯著相關(guān)性[7]，另一部分對其相關(guān)性呈支持態(tài)度[11-12]，這可能是由于不同的手術(shù)方式、評估手段以及研究類型等原因所造成的差異。除此之外，類似的分歧在社會心理狀況的評估中也能看到，如Poleshuck等[13]無法觀察到情緒變化與PMPS風(fēng)險(xiǎn)之間有相關(guān)性。有研究證實(shí)一些情緒因素(如焦慮、抑郁、臆想癥等)在雙變量分析中表現(xiàn)為與PMPS有關(guān)，而多變量分析后只有焦慮有相關(guān)性，其他(如教育程度、社會就業(yè)分層以及婚姻家庭狀況)無相關(guān)性[14-15]。

1.3.2 相關(guān)治療手段 不同的手術(shù)類型或方式、輔助治療以及術(shù)后的腋窩血腫或積液等，均會由于其過程本身或其不良反應(yīng)而直接或間接導(dǎo)致PMPS的發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計(jì)，第2肋間神經(jīng)的外側(cè)皮支是肋間臂神經(jīng)(intercostobrachial nerve，ICBN)的主要來源，約占75.6%(118/156)[16]。根據(jù)主干和分支類型，可將ICBN分為單干無分支型、單干雙支型、單干多支型、多干雙支型和多干多支型等。由于ICBN橫穿過腋窩，至臂上部與臂內(nèi)側(cè)皮神經(jīng)的分支相溝通，分布于臂部內(nèi)側(cè)皮膚，因此在腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(axillary lymph node dissection,ALND)過程中ICBN和臂內(nèi)側(cè)皮神經(jīng)均有較大的損傷風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致患者胸壁部、腋窩以及上臂內(nèi)側(cè)皮膚的感覺障礙。在操作中，無論牽拉還是大刀闊斧的橫斷均有損傷上述神經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)，正因?yàn)槿绱?，相?yīng)區(qū)域的感覺障礙為診斷特定神經(jīng)損傷提供了依據(jù)。

根治性乳房切除術(shù)由Halsted[17]在19世紀(jì)末期開展并報(bào)道，涉及了切除患側(cè)全部乳房、周圍脂肪組織、胸大肌、胸小肌及患側(cè)腋窩淋巴結(jié)。由于該術(shù)式并未有效控制乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，后于1949年出現(xiàn)了擴(kuò)大根治性乳房切除術(shù)，但并沒有從根本上提高乳腺癌患者生存率。相反，由于其嚴(yán)重破壞了ICBN以及臂內(nèi)側(cè)皮等神經(jīng)，造成了較大的手術(shù)創(chuàng)傷、較多的并發(fā)癥以及病死率升高。隨著進(jìn)一步的研究，20世紀(jì)70年代誕生出了保留胸大肌、胸小肌的乳腺癌改良根治Ⅰ式手術(shù)和保留胸大肌、切除胸小肌的乳腺癌改良根治Ⅱ式手術(shù)。此二種術(shù)式無論在美觀還是在功能保留方面均優(yōu)于根治性乳房切除術(shù)，但腋窩淋巴結(jié)清掃同樣導(dǎo)致上述神經(jīng)的損傷，上肢水腫、疼痛、麻木以及肩關(guān)節(jié)僵直等并發(fā)癥仍然無法避免。目前，在我國一些技術(shù)水平和觀念相對落后的地區(qū)，改良根治術(shù)依然是其主要選擇術(shù)式[18]。

同一時(shí)期，多個(gè)研究中心通過大樣本的前瞻性隨機(jī)對照研究對保乳術(shù)+放療與改良根治術(shù)2種方案的療效進(jìn)行了對比，發(fā)現(xiàn)兩者對于Ⅰ、Ⅱ期及部分Ⅲ期乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)率及總生存率沒有顯著性影響，但保乳術(shù)得益于對患者美觀及功能的較好保留使其自此迅速發(fā)展，并在歐美國家甚至成為早期乳腺癌的首選術(shù)式，比率超過50%。將保乳術(shù)細(xì)化可分為2種，一種為保乳+ALND，另一種為保乳+前哨淋巴結(jié)活組織檢查術(shù)(sentinel lymph node biopsy，SLNB)，兩者除基本的切除腫瘤原發(fā)病灶及周圍邊緣少許組織外，主要區(qū)別在于ALND或是SLNB的選擇。前者除在胸部取切口外，另通過腋窩處的單獨(dú)切口進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃，并在術(shù)后對剩余的乳房和瘤床實(shí)施放射治療，結(jié)合術(shù)后病理進(jìn)一步判斷是否需要給予術(shù)后化療，因此在ALND過程中與改良根治性乳房切除術(shù)一樣，或多或少會損傷到腋窩處走形的ICBN等神經(jīng)，從而導(dǎo)致PMPS等的發(fā)生，盡管部分有經(jīng)驗(yàn)的乳腺外科醫(yī)師會盡可能保留相應(yīng)神經(jīng)完整性，但據(jù)Alves等[15]的研究顯示，進(jìn)行ALND，尤其是清掃超出15個(gè)淋巴結(jié)以上時(shí)，PMPS的風(fēng)險(xiǎn)相對較少清掃者的風(fēng)險(xiǎn)要高出2.01倍。相比之下，后者作為PMPS的一種保護(hù)性因素，通過在術(shù)前將染色劑或放射性標(biāo)記的膠體注射到腫瘤區(qū)域來鑒定前哨淋巴結(jié)，然后術(shù)中識別并切除標(biāo)記的淋巴結(jié)點(diǎn)送術(shù)中快速冰凍病理，如果在該節(jié)點(diǎn)內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤，則患者不再進(jìn)行ALND，術(shù)后再輔以放射治療即可完成治療。因此，SLNB以其更為嚴(yán)格的把控方式，使得PMPS的發(fā)生率得到進(jìn)一步的降低。

雖然目前對于SLNB證實(shí)有腫瘤轉(zhuǎn)移的患者是否行ALND仍有爭議，但近年來ACOSOG Z0011研究與IBCSG23-01研究均證實(shí)了腋窩淋巴結(jié)陰性、前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的患者可考慮免除ALND[19-20]。2014年美國臨床腫瘤學(xué)會頒布的針對早期乳腺癌患者SLNB的應(yīng)用指南明確提出：無前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期乳腺癌患者不建議行ALND；對擬行保乳術(shù)及全乳放療的患者，即使1～2枚前哨淋巴結(jié)陽性也無須補(bǔ)充ALND，而擬行全乳腺切除的患者仍可選擇后續(xù)ALND[21]。在歐美國家，對于前哨淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者，SLNB已經(jīng)取代了ALND成為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，PMPS的發(fā)生率進(jìn)一步降低。

除去手術(shù)因素外，同樣不可忽略的是放射治療和化療等輔助治療對于PMPS的影響。其中放射治療作為乳腺癌患者保乳治療的標(biāo)準(zhǔn)部分，會在放療后導(dǎo)致靶區(qū)的血管狹窄或神經(jīng)和軟組織纖維化，從而引起局部組織器官缺血及周圍神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，這使其成為了PMPS的潛在病因之一[22]。然而，談及化療和激素治療等對于PMPS的影響，盡管有紫杉醇等繼發(fā)疼痛等外周神經(jīng)病變的報(bào)道，但目前結(jié)果尚不明確。

1.3.3 術(shù)后急性疼痛 經(jīng)早期研究證實(shí)，乳房切除術(shù)前存在的乳腺疼痛可以作為依據(jù)來推斷術(shù)后3周會發(fā)生乳房幻覺疼痛，并且其中多數(shù)患者術(shù)后1年仍會存在乳房幻覺疼痛；同樣，后續(xù)以Bokhari等[23]為代表的部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，較大程度的急性術(shù)后疼痛和術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的使用也與乳腺癌PMPS的發(fā)生密不可分。

2 臨床表現(xiàn)、分類及診斷

國際疼痛研究協(xié)會認(rèn)為，當(dāng)疼痛持續(xù)性發(fā)生且超過正常痊愈時(shí)間時(shí)可考慮為慢性疼痛，“最常見的急慢性疼痛的時(shí)間分割點(diǎn)”為3個(gè)月。綜合考究，目前針對PMPS較完善且認(rèn)可度較高的一種診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①發(fā)生于任何乳腺癌手術(shù)方式后的一種綜合癥狀[24]；②表現(xiàn)為輕中度疼痛程度[25]；③具備神經(jīng)病理性質(zhì)；④定位于手術(shù)同側(cè)的乳腺或胸壁、腋窩以及前臂內(nèi)側(cè)等部位[26]；⑤持續(xù)至少6個(gè)月；⑥癥狀發(fā)作至少占據(jù)50%的日常時(shí)間(每周至少4 d，每天至少12 h以上)；⑦疼痛有肩胛帶惡性牽涉或轉(zhuǎn)移的可能[27]。PMPS的分類與臨床表現(xiàn)見表1。該分類僅包括由于乳腺癌手術(shù)所直接導(dǎo)致的慢性神經(jīng)性疼痛綜合征。在乳腺癌術(shù)后發(fā)生的其他神經(jīng)性疼痛綜合征是乳腺癌及其非手術(shù)治療的后果，包括由腫瘤復(fù)發(fā)和副腫瘤綜合征引起的神經(jīng)性疼痛、化療相關(guān)性神經(jīng)病變、放射性神經(jīng)叢炎和神經(jīng)叢病變等，這些均超出了該分類的范疇。Alves等[15]報(bào)道，乳腺癌術(shù)后有52.6%的患者表現(xiàn)為肋間臂神經(jīng)疼痛，1.3%為神經(jīng)瘤性疼痛和3.2%的患者具有乳房幻覺疼痛，且在27.2%的患者中觀察到肩膀和(或)胸部、肩胛部等區(qū)域的其他神經(jīng)損傷性疼痛。

表1 PMPS的分類與臨床表現(xiàn)

*區(qū)別于非疼痛的乳房幻覺

3 發(fā)病機(jī)制

PMPS的發(fā)病機(jī)制與其他慢性神經(jīng)病理性疼痛一樣非常復(fù)雜，一般認(rèn)為是免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用和影響所導(dǎo)致的外周神經(jīng)及中樞神經(jīng)敏感化等一系列復(fù)雜的過程[28]。乳腺癌手術(shù)過程中導(dǎo)致相應(yīng)區(qū)域周圍神經(jīng)的損傷，為慢性乳房幻覺疼痛、肋間臂神經(jīng)痛和神經(jīng)瘤性疼痛的發(fā)生發(fā)展提供了解剖學(xué)以及病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

3.1 乳房幻覺疼痛的機(jī)制 很少有研究試圖找出乳房幻覺疼痛的機(jī)制，在早期研究中發(fā)現(xiàn)，在乳房幻覺疼痛患者的術(shù)區(qū)邊緣周圍正常皮膚給予針刺或叩擊刺激仍然具有幻覺疼痛的反饋，從而證實(shí)了術(shù)區(qū)感覺傳入神經(jīng)和皮層重組的再分配可能是乳房幻覺疼痛的基礎(chǔ)。

3.2 肋間臂神經(jīng)痛的機(jī)制 Gottrup等[29]在一項(xiàng)重要機(jī)制研究中，針對乳腺癌乳房切除術(shù)后或保乳術(shù)后15例存在PMPS的患者和11例術(shù)后無PMPS反饋的患者進(jìn)行了測試，與健側(cè)相比，疼痛患者術(shù)側(cè)的壓力痛閾普遍降低且皮膚血流量相對增大(無痛組無明顯差異)；并且在疼痛患者的術(shù)區(qū)附近發(fā)現(xiàn)，給予重復(fù)性觸覺刺激后誘發(fā)了較大強(qiáng)度的疼痛表現(xiàn)，且疼痛具有時(shí)間性總和的特性，但在健側(cè)則未觀察到。

3.3 神經(jīng)瘤性疼痛的機(jī)制 在乳房切除術(shù)或保乳術(shù)后可發(fā)生長期的瘢痕疼痛，眾所周知，神經(jīng)瘤可能是導(dǎo)致疼痛的異位放電來源，并且認(rèn)為源于神經(jīng)瘤或瘢痕組織內(nèi)包裹的軸突的異常神經(jīng)元活動可能是這種疼痛的機(jī)制。

4 治療進(jìn)展

迄今為止，針對乳腺癌患者術(shù)后PMPS尚無規(guī)范化的治療方案，追根溯源，能夠發(fā)現(xiàn)不僅治療方案魚龍混雜，而且效果參差不齊。20世紀(jì)末，有關(guān)報(bào)道顯示圍手術(shù)期針對慢性疼痛的鎮(zhèn)痛干預(yù)可顯著降低術(shù)后PMPS的發(fā)生率，具體到藥物治療方面，抗抑郁藥(加巴噴丁、阿米替林、文法拉辛等)及部分抗癲癇藥可顯著減輕術(shù)后急性疼痛的程度，從而降低術(shù)后3個(gè)月后的慢性疼痛的發(fā)生率[28]；阿片類鎮(zhèn)痛藥(曲馬多等)在治療PMPS中也取得了顯著療效；非甾體類抗炎藥經(jīng)日本的一項(xiàng)研究證實(shí)，對減輕術(shù)后急性期的疼痛程度同樣有一定的療效，但對慢性疼痛的治療率卻低至47.7%[5]；此外，局部麻醉藥物區(qū)域浸潤或靜脈注射、局麻藥物混合膏劑外用以及術(shù)前椎旁阻滯等方法均在降低術(shù)后1年的PMPS發(fā)生率上有著可觀的效果[28-31]。

除藥物治療外，在物理治療等其他多學(xué)科治療方面的探索也有可喜的發(fā)現(xiàn)。如針灸在治療具有嚴(yán)重和持續(xù)性PMPS的女性患者身上，取得了成功的療效[32]；脈沖高強(qiáng)度激光外照射作為一種有效的物理治療方式可為PMPS患者提供更好的轉(zhuǎn)歸[33]；還有超聲引導(dǎo)的ICBN阻滯、肌筋膜激痛點(diǎn)介入[34]以及自體脂肪移植[35]和按摩等新的方式方法，均成為了PMPS有效的多學(xué)科創(chuàng)新的治療方案。隨著更多專家學(xué)者對PMPS的重視與研究的不斷深入，有理由相信，輔以心理疏導(dǎo)以及社會關(guān)懷等多種途徑的綜合性、規(guī)范化治療方案，會更大限度地為乳腺癌患者PMPS的治療帶來福音。

5 預(yù)防與展望

關(guān)于PMPS的預(yù)防，針對上述提到的病因及危險(xiǎn)因素等，優(yōu)化圍手術(shù)期疼痛的干預(yù)措施，選擇創(chuàng)傷性相對較小的手術(shù)方式(如積極進(jìn)行SLNB、精細(xì)解剖并謹(jǐn)慎保留ICBN等神經(jīng))，做好圍手術(shù)期心理干預(yù)以及術(shù)后急性期的疼痛管理，對預(yù)防 PMPS均會有一定的積極意義。

另外，隨著人口老齡化以及乳腺癌診療研究的不斷進(jìn)展，患者生存期得到了相應(yīng)的延長，但同時(shí)也意味著更多的PMPS患者會被診斷并接受治療，這無疑增加了臨床醫(yī)師對PMPS診療及預(yù)防等全方位的挑戰(zhàn)。希望未來可以通過多中心、多學(xué)科的配合建立更加廣泛、綜合實(shí)力更加強(qiáng)大的研究團(tuán)隊(duì)，從而依靠更為充實(shí)、詳盡的臨床數(shù)據(jù)制定出針對乳腺癌PMPS的預(yù)防以及治療更加規(guī)范化的指導(dǎo)性意見。

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·綜述·

2017-07-08；

2017-07-14

河北省科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃(09276101D-11);河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(08181)

徐磊(1990-)，男，河北文安人，華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事乳腺外科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail:xwg853@163.com

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1007-3205(2017)11-1356-05

(本文編輯：趙麗潔)