陳永滿(mǎn)，徐渭賢，孫立寶，董金明，趙曉波，周薇莉

(河北省唐山市婦幼保健院小兒外科，河北 唐山 063000)

烏司他丁聯(lián)用生長(zhǎng)抑素治療新生兒消化道畸形術(shù)后消化道出血的有效性與安全性評(píng)價(jià)

陳永滿(mǎn)，徐渭賢，孫立寶，董金明，趙曉波，周薇莉

(河北省唐山市婦幼保健院小兒外科，河北 唐山 063000)

目的評(píng)價(jià)烏司他丁聯(lián)用生長(zhǎng)抑素治療新生兒消化道畸形術(shù)后消化道出血的有效性與安全性。方法選擇消化道畸形術(shù)后并發(fā)消化道出血的新生兒42例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各21例。對(duì)照組在常規(guī)止血治療基礎(chǔ)上加用生長(zhǎng)抑素治療，觀察組常規(guī)止血+生長(zhǎng)抑素+烏司他丁治療。對(duì)比2組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組胃腸減壓引流液隱血試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰時(shí)間明顯短于對(duì)照組(P<0.05)，24 h血紅蛋白下降值明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；2組總體不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論烏司他丁聯(lián)用生長(zhǎng)抑素治療新生兒消化道畸形術(shù)后消化道出血療效顯著，且未明顯增加藥物不良反應(yīng)，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

胃腸出血；烏司他??；生長(zhǎng)抑素；嬰兒，新生

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.11.012

新生兒先天性畸形的發(fā)病率為2%～7%，臨床上以消化道畸形較為常見(jiàn)[1]。多數(shù)消化道畸形患兒需要接受手術(shù)治療，以挽救生命并提高生存質(zhì)量。新生兒消化道畸形術(shù)后較為常見(jiàn)的并發(fā)癥是消化道出血，多由手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)、吻合口滲血等導(dǎo)致，臨床表現(xiàn)為嘔血、黑便、面色蒼白、心率加快、血壓降低等[2]，若出血量大極容易造成患兒死亡，故探尋有效、安全的止血方案具有重要的臨床價(jià)值。生長(zhǎng)抑素是人工合成的環(huán)狀十四氨基酸肽類(lèi)藥物，具有廣泛的藥理作用，其在預(yù)防及治療新生兒消化道出血方面具有較好的效果[3]。烏司他丁能夠減輕炎癥介質(zhì)對(duì)臟器功能的損傷作用，具有保護(hù)機(jī)體組織的作用，近年來(lái)廣泛用于手術(shù)侵襲所引起的并發(fā)癥的治療[4]。烏司他丁聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療，不僅控制了炎癥介質(zhì)引起的出血反應(yīng)，而且由于生長(zhǎng)抑素抑制消化酶的效果，減輕了炎癥反應(yīng)的破壞，使凝血酶發(fā)揮更好的凝血作用[5]。烏司他丁與生長(zhǎng)抑素聯(lián)用是否對(duì)新生兒消化道出血有較好的療效，目前未見(jiàn)臨床報(bào)道。因此，本研究評(píng)價(jià)烏司他丁聯(lián)用生長(zhǎng)抑素治療新生兒消化道畸形術(shù)后消化道出血的有效性與安全性，旨在為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資 料 與 方 法

1.1 一般資料 選擇2014年1月—2016年12月河北省唐山市婦幼保健院診斷為消化道畸形后給予手術(shù)治療的足月新生兒42例，均為術(shù)后發(fā)生了消化道出血的病例，消化道出血的診斷依據(jù)為便血或糞便潛血試驗(yàn)陽(yáng)性，同時(shí)胃腸減壓可見(jiàn)血性液體或引流液潛血試驗(yàn)陽(yáng)性。排除術(shù)前血紅蛋白低于90 g/L、術(shù)中出血量高于25 mL、合并其他系統(tǒng)疾病及消化道多發(fā)畸形的患兒。按照隨機(jī)數(shù)字表法將42例術(shù)后消化道出血患兒分為對(duì)照組和觀察組各21例。對(duì)照組男性15例，女性6例，日齡0.5～28 d，平均(14.6±2.17) d，體質(zhì)量(3.32±0.08) kg，先天性巨結(jié)腸14例、先天性腸閉鎖7例；觀察組男性16例，女性5例，日齡0.5～28 d，平均(13.5±2.28) d，體質(zhì)量(3.38±0.08) kg，先天性巨結(jié)腸13例、先天性腸閉鎖8例。2組在性別、日齡、體質(zhì)量、原發(fā)病類(lèi)型等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究中所有患兒家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 2組均常規(guī)給予鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、禁食、胃腸減壓等對(duì)癥支持處理，同時(shí)給予止血治療，止血藥物為凝血酶，合并使用西咪替丁(上海信誼萬(wàn)象藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020276，規(guī)格0.2 g)以抑制胃酸分泌，再行補(bǔ)液、抗感染等綜合治療。在上述治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予生長(zhǎng)抑素(南京長(zhǎng)澳制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083881，規(guī)格0.75 mg)治療，劑量3.5 μg/kg，持續(xù)靜脈泵入，1次/d，持續(xù)治療3 d。觀察組給予烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990134，規(guī)格10萬(wàn)U)聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療，烏司他丁10萬(wàn)U溶于50 mL生理鹽水持續(xù)泵入，1次/d，連續(xù)治療3 d，生長(zhǎng)抑素用法、用量同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①療效評(píng)定方法：有效，臨床癥狀完全消失，治療后7 d復(fù)查糞便潛血試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰；顯效，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，治療后7 d內(nèi)復(fù)查糞便潛血試驗(yàn)偶見(jiàn)陽(yáng)性；無(wú)效，臨床癥狀和體征無(wú)改善，治療后嘔血、黑便持續(xù)存在。臨床治療總有效率=(有效例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%，比較2組臨床療效。②分別于術(shù)后消化道出血治療前、治療后24 h檢查患兒血常規(guī)，比較2組血紅蛋白下降情況；治療過(guò)程中，每6 h抽取患兒胃腸減壓引流液并行潛血試驗(yàn)檢查，比較2組潛血試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰時(shí)間。③不良反應(yīng)：治療期間，密切觀察并記錄2組藥物不良反應(yīng)，如低血糖、嘔吐、腹瀉等，及時(shí)進(jìn)行處理，對(duì)發(fā)生率進(jìn)行比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05差異為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床治療效果比較 觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組臨床治療效果比較 Table 1 Comparison of clinical treatment effect between two groups (n=21，例數(shù)，%)

2.2 2組治療后引流液潛血轉(zhuǎn)陰時(shí)間及24 h血紅蛋白下降情況比較 治療后觀察組胃腸減壓引流液潛血試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰時(shí)間明顯短于對(duì)照組，24 h血紅蛋白下降值明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

組別引流液潛血試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰時(shí)間(h)治療后24h血紅蛋白下降值(g/L)觀察組27．42±6．2012．70±2．50對(duì)照組37．29±5．5223．61±4．31t5．44910．034P0．0000．000

2.3 2組不良反應(yīng)比較 治療期間觀察組總體不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組不良反應(yīng)情況比較 Table 3 Comparison of adverse reactions between two groups (n=21，例數(shù)，%)

3 討 論

新生兒先天性消化道畸形是由于胎兒在胚胎中期因?yàn)楦鞣N原因所致發(fā)育缺陷而引起的，可直接或間接影響患兒生命或生長(zhǎng)發(fā)育，必須在新生兒期行手術(shù)治療，而術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥即是消化道出血。新生兒先天性消化道畸形術(shù)后并發(fā)消化道出血的特征性表現(xiàn)為胃腸減壓管內(nèi)引流出鮮紅色血或排黑便，具有出血速度快、失血量大的特點(diǎn)，其發(fā)生的原因?yàn)槲改c道內(nèi)胃液、胰液、膽汁、腸液等消化液對(duì)吻合口的刺激，使吻合口斷裂出血，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為通過(guò)抑制胃腸道消化液的分泌可以有效預(yù)防和治療消化道的術(shù)后出血。目前一般治療以質(zhì)子泵抑酸治療、局部止血加止血藥物綜合治療為主，另外還有內(nèi)鏡下止血、放射介入等治療方式，但受到醫(yī)療條件及醫(yī)師技術(shù)水平等因素的限制，臨床應(yīng)用范圍較窄，故目前仍以藥物等非手術(shù)治療作為其基本的治療措施[6]。因?yàn)樾律鷥貉萘啃。律鷥合阑涡g(shù)后出血即使量少，也會(huì)迅速造成死亡，必須綜合考慮，在合理的體液環(huán)境下進(jìn)行止血[7]，以達(dá)到最好的止血效果。此外，新生兒消化道畸形術(shù)后出血還應(yīng)該考慮到降低門(mén)靜脈壓力，減少內(nèi)臟血流量，這樣止血效果才能更可靠、更安全。新生兒各器官功能發(fā)育尚不成熟，對(duì)于藥物的耐受性比較低，藥物的不良反應(yīng)可能更容易導(dǎo)致嚴(yán)重后果，故選擇安全有效的止血藥物成為治療過(guò)程中關(guān)注的焦點(diǎn)。

目前，治療新生兒消化道畸形術(shù)后出血的止血制劑，仍以凝血酶類(lèi)制劑為主，但這種由凝血酶前體所形成的蛋白質(zhì)水解酶，屬于凝血因子Ⅱ，其作用原理是促進(jìn)纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，使血液快速凝固。一般來(lái)說(shuō)，凝血酶作用后，病灶表面的血液很快形成穩(wěn)定的凝血塊，對(duì)控制出血非常有效，然而當(dāng)局部環(huán)境pH<5時(shí)會(huì)失效，故使用凝血酶時(shí)應(yīng)注意局部體液的酸、堿度[8]，以免危及患兒生命。此外，局部的炎癥反應(yīng)也是凝血酶減效或失效的原因，因此控制局部炎癥介質(zhì)的聚集對(duì)凝血效果的發(fā)揮也是很關(guān)鍵的[9]。

生長(zhǎng)抑素是一種環(huán)狀的14肽物質(zhì)，新生兒的各個(gè)組織及整個(gè)胃腸道中均有分泌[10]，主要作用是抑制垂體生長(zhǎng)激素的基礎(chǔ)分泌，也抑制腺垂體對(duì)多種刺激所引起的生長(zhǎng)激素分泌反應(yīng)，包括運(yùn)動(dòng)、進(jìn)餐、應(yīng)激、低血糖等。生長(zhǎng)抑素對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)與消化道激素的分泌均有一定的抑制作用，從而抑制胃腸動(dòng)力，對(duì)消化道畸形術(shù)后功能的恢復(fù)具有保護(hù)作用。烏司他丁對(duì)蛋白酶、糖和脂水解酶均有抑制作用，也可以抑制心肌抑制因子產(chǎn)生，改善體克時(shí)的循環(huán)狀態(tài)，而且可以穩(wěn)定溶酶體膜，控制炎癥介質(zhì)的釋放，包括明顯降低腫瘤壞死因子ɑ、白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素8水平，在新生兒消化道畸形術(shù)后的恢復(fù)過(guò)程中，是安全、有效的治療藥物[11]。生長(zhǎng)抑素和烏司他丁在減少胰腺內(nèi)外分泌，抑制胃、小腸和膽囊的分泌，降低酶活性，保護(hù)胰腺細(xì)胞方面，均有安全可靠的作用，所以對(duì)新生兒消化道出血的治療十分合適。

臨床上主要使用生長(zhǎng)抑素治療消化道出血、胰腺炎、乳糜胸等疾病。研究表明，其作用機(jī)制是用藥后通過(guò)抑制胃蛋白酶、胃泌素的釋放減少消化道的血流，降低門(mén)靜脈壓和側(cè)支循環(huán)的血流和壓力，從而發(fā)揮止血作用[12]。本研究結(jié)果顯示，單純使用生長(zhǎng)抑素聯(lián)合止血藥物及西咪替丁治療新生兒先天性消化道畸形術(shù)后消化道出血的總有效率可達(dá)71.43%(15/21)，引流液潛血轉(zhuǎn)陰時(shí)間為(37.29±5.52) h，24 h血紅蛋白下降值為(23.61±4.31) g/L，說(shuō)明單純使用生長(zhǎng)抑素聯(lián)合止血藥物及西咪替丁對(duì)新生兒先天性消化道畸形術(shù)后消化道出血具有良好的效果，針對(duì)消化道出血的新生兒，生長(zhǎng)抑素可減少胰腺的內(nèi)外分泌及胃小腸分泌，抑制酶活性，從而起到保護(hù)胰腺細(xì)胞、胃黏膜及腸道的作用。雖然對(duì)于生長(zhǎng)抑素使用的安全性還存在一定的爭(zhēng)議，但其輔助凝血酶的治療效果是已經(jīng)被證實(shí)的。

烏司他丁是從健康人的尿液中分離純化得到的一種蛋白酶抑制劑，該藥物能夠較好地清除氧自由基，能夠抑制機(jī)體炎癥介質(zhì)的釋放，在多種疾病與機(jī)體損傷中起到較好的保護(hù)作用[13]。本研究使用烏司他丁聯(lián)合生長(zhǎng)抑素及止血藥物和西咪替丁后，總有效率可高達(dá)95.24%，與單純使用生長(zhǎng)抑素聯(lián)合止血藥物及西咪替丁治療新生兒先天性消化道畸形術(shù)后消化道出血相比，有效率明顯提高，并且引流液轉(zhuǎn)陰時(shí)間僅為(27.42±6.20) h,24 h血紅蛋白下降值為(12.70±2.50) g/L。這可能與烏司他丁顯著抑制胃部、胰腺及腸道酶活性，減少相關(guān)炎性因子的釋放有關(guān)。另外，烏司他丁還可以抑制質(zhì)子泵分泌H+及炎癥介質(zhì)的釋放，減弱胃酸及炎癥介質(zhì)對(duì)凝血酶的抑制作用，提高凝血效率。同時(shí)，該藥物還可改善手術(shù)刺激引起的免疫功能下降、蛋白代謝異常和腎功能降低，防止手術(shù)刺激引起的對(duì)內(nèi)臟器官與細(xì)胞的損傷以及改善休克時(shí)的循環(huán)狀態(tài)等[14]。雖然烏司他丁也存在惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，但多數(shù)患者在停藥或者調(diào)整藥物劑量后恢復(fù)正常，并不影響治療效果，并且與單純使用生長(zhǎng)抑素聯(lián)合止血藥物及西咪替丁治療新生兒先天性消化道畸形術(shù)后消化道出血相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

總之，本研究為進(jìn)一步采用藥物治療新生兒先天性消化道畸形術(shù)后消化道出血提供了一種新的思路。

[1] 吳雪麗,高平明,高曉燕,等.189例新生兒消化道畸形臨床分析[J].中國(guó)臨床醫(yī)生雜志,2016,44(5):93-94.

[2] 何朝升,蘇毅,劉明學(xué).腹腔鏡在小兒不明原因下消化道出血診治中的應(yīng)用體會(huì)[J].臨床外科雜志,2016,24(6):474-475.

[3] Olgun H,Karacan M,Caner I,et al. Congenital cardiac malformations in neonates with apparently isolated gastrointestinal malformations[J]. Pediatr Int,2009,51(2):260-262.

[4] 馬剛,郭娟.生長(zhǎng)抑素聯(lián)合烏司他丁治療消化道出血的臨床療效及其對(duì)炎癥因子的影響[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2016,15(11):1081-1083.

[5] 陳豪.烏司他丁對(duì)肝硬化合并上消化道出血患者炎性因子的影響[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志,2011,34(31):54-56.

[6] 劉鳳.西咪替丁聯(lián)合立止血治療新生兒消化道出血45例的效果分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2016,14(22):126，127.

[7] 宋國(guó)權(quán).空腸重復(fù)畸形并消化道出血1例[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2002,23(3):139.

[8] 劉王凱,蘇毅華,沈振宇.生長(zhǎng)抑素和凝血酶治療小兒上消化道出血的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2010,8(26):25-26.

[9] 陳月瑩,梁莎,胡曉梅,等.中醫(yī)辨證治療腸道血管先天畸形致下消化道出血臨床體會(huì)[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2015,11(1):78-79.

[10] 梅國(guó)花,胡建邦,裴麗萍,等.不同胎齡早產(chǎn)兒血胃泌素和生長(zhǎng)抑素水平的研究[J].浙江醫(yī)學(xué),2016,38(21):1735-1737.

[11] 黎熾旺,陳宏香,李炎,等.新生兒消化道出血的高危因素探討[J].江西醫(yī)藥,2016,51(11):1242-1244.

[12] Qi BX,Zhu L,Shang L,et al. Clinical effect and safety of somatostatin in treatment of postoperative gastrointestinal bleeding in neonates[J]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi,2016,18(11):1065-1068.

[13] 張和平,廖華偉,涂麗榮,等.烏司他丁對(duì)蜂蜇傷全身炎性反應(yīng)綜合征預(yù)防及治療作用的研究[J].吉林醫(yī)學(xué),2013,34(32):6707-6708.

[14] 吳險(xiǎn)峰.不同劑量烏司他丁對(duì)重癥顱腦損傷應(yīng)激性消化道出血臨床觀察[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志,2016,26(16):89-90.

Evaluationofefficacyandsafetyofulinastatincombinedwithsomatostatininthetreatmentofpostoperativegastrointestinalhemorrhageinneonateswithgastrointestinalmalformation

CHEN Yong-man，XU Wei-xian，SUN Li-bao，DONG Jin-ming，ZHAO Xiao-bo，ZHOU Wei-li

(DepartmentofPediatricSurgery;MaternalandChildHealthHospitalofTangshan，HebeiProvince，Tangshan063000，China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of ulinastatin combined with somatostatin in the treatment of digestive tract hemorrhage in neonates with digestive tract malformation.MethodsForty-two neonates with digestive tract hemorrhage after digestive tract malformation were selected. They were divided into control group and observation group according to the random number table, each with 21 cases. The control group was treated with somatostatin on the basis of routine hemostasis, and the observation group was treated with routine hemostasis+somatostatin+ulinastatin. The clinical efficacy and adverse reactions of the 2 groups were compared and analyzed.Resultsthe clinical curative effect of observation group than the control group, the total efficiency of treatment was higher than the control group(P<0.05). Observation group of gastrointestinal decompression drainage test of occult blood clearance time was significantly shorter than the control group(P<0.05), 24 h decrease in hemoglobin was significantly lower than the control group(P<0.05). Adverse reactions of the 2 groups had no significant difference in the rate of total body the difference(P>0.05).ConclusionUlinastatin combined with somatostatin in the treatment of digestive tract hemorrhage in neonates with digestive tract hemorrhage has significant curative effect, and has no obvious adverse drug reactions. It is safe and worthy of clinical application

gastrointestinal hemorrhage； ulinastatin; somatostatin; infant, newborn

·論著·

2017-06-22；

2017-08-04

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(20171338)

陳永滿(mǎn)(1978-)，女，河北唐山人，河北省唐山市婦幼保健院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事小兒外科疾病診治研究。

R722.152

A

1007-3205(2017)11-1292-04

(本文編輯：趙麗潔)