馬芳芳，馮彥成，杜鵬男，白東輝，劉寶如，陳彩霞，李 琛

(1.河北醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院2013級(jí)衛(wèi)生檢驗(yàn)與檢疫學(xué)專業(yè)，河北 石家莊 050017；2.河北醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室，河北 石家莊 050017；3.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科, 河北 石家莊 050000)

·論著·

心腦血管疾病與同型半胱氨酸臨床干預(yù)關(guān)系的Meta分析

馬芳芳1，馮彥成2，杜鵬男1，白東輝1，劉寶如1，陳彩霞1，李 琛3*

(1.河北醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院2013級(jí)衛(wèi)生檢驗(yàn)與檢疫學(xué)專業(yè)，河北 石家莊 050017；2.河北醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室，河北 石家莊 050017；3.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科, 河北 石家莊 050000)

目的評(píng)價(jià)臨床干預(yù)降低心腦血管疾病患者或伴高血漿同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)人群的HCY水平對(duì)預(yù)防心腦血管疾病的作用。方法以“心腦血管疾病”、“同型半胱氨酸”、“干預(yù)”、“cardiovascular disease”、“homocysteine” 、“HCY”等為檢索詞，檢索CNKI、CBM、Pubmed、OVID等數(shù)據(jù)庫(kù)，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入15篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(共45 611例)。試驗(yàn)組與對(duì)照組之間心腦血管疾病發(fā)生、卒中再發(fā)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各亞組心腦血管疾病(0

心血管疾病；腦血管疾??； Meta分析

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.11.004

心腦血管疾病是一種高發(fā)生率、高致殘率、高致死率的慢性疾病，并且誘發(fā)因素復(fù)雜[1-3]。2016年中國(guó)心血管病報(bào)告顯示，心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)約為2.9億，且其病死率高于腫瘤和其他疾病，居于首位[4]。同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)是一種含巰基的氨基酸[5]，當(dāng)機(jī)體B族維生素特別是葉酸缺乏時(shí)，HCY水平升高超出正常范圍對(duì)機(jī)體產(chǎn)生多種毒性[6-8]。近幾年來(lái)，對(duì)于臨床干預(yù)降低HCY是否可以作為心腦血管疾病的二級(jí)預(yù)防措施存在著較大爭(zhēng)議[9-11]。本研究采用循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)降低血漿HCY水平的作用進(jìn)行匯總分析，旨在進(jìn)一步探討干預(yù)HCY的臨床前景。

1 資 料 與 方 法

1.1 資料 已公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)HCY與心腦血管疾病發(fā)病、復(fù)發(fā)關(guān)系的研究文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索策略 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、OVID等數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞包括同型半胱氨酸、心腦血管疾病、卒中、高血壓、心肌梗死、干預(yù)等。英文檢索詞包括HCY、homocysteine、cardiovascular and cerebrovascular disease、stroke、hypertension、myocardial infarction、intervention等。并同時(shí)進(jìn)行手工檢索和文獻(xiàn)追朔。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計(jì)：為國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于降低HCY與心腦血管事件關(guān)系的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)。②納入人群：均為經(jīng)臨床診斷患有心腦血管疾病(高血壓﹑腦卒中﹑冠心病或心肌梗死等)的患者或是高HCY 的高危人群，且未經(jīng)過(guò)其他措施治療。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組為經(jīng)維生素B12、葉酸或其他物質(zhì)干預(yù)降低機(jī)體HCY水平；對(duì)照組為安慰劑治療﹑常規(guī)治療或不給予任何干預(yù)。④納入指標(biāo)：試驗(yàn)組和對(duì)照組的效應(yīng)指標(biāo)為比值比(odds ratio，OR)、95%置信區(qū)間(95% confidence interval,95%CI)等指標(biāo)；每組研究對(duì)象的樣本數(shù)。⑤結(jié)局指標(biāo)：心腦血管疾病事件的發(fā)病率、病死率、復(fù)發(fā)率等。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。②RCT質(zhì)量評(píng)估Jadad評(píng)分低(評(píng)分≤2分)的文獻(xiàn)。③未提供論文發(fā)表年份、作者等信息以及無(wú)明確研究樣本量的文獻(xiàn)。④綜述、論壇、論著等。

1.2.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，排除不相關(guān)的、重復(fù)發(fā)表的、綜述類等文章。然后進(jìn)一步精讀，通過(guò)閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，篩選出符合的文獻(xiàn)。對(duì)信息不全面的文獻(xiàn)盡可能與作者聯(lián)系，獲取相關(guān)資料。按照預(yù)先設(shè)計(jì)好的信息資料表格提取文獻(xiàn)資料、數(shù)據(jù)。提取的信息包括：基本信息如第一作者、平均年齡、患病情況、干預(yù)時(shí)間、治療方案結(jié)局指標(biāo)等；文獻(xiàn)評(píng)價(jià)質(zhì)量表；計(jì)算效應(yīng)值有關(guān)的數(shù)據(jù)，包括心腦血管疾病發(fā)生、卒中兩方面。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)最終納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行資料提取和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估，在完成之后進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧由第三位研究人員協(xié)助共同解決。納入的各研究采用Jadad質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括：受試者分組是否真正隨機(jī)及隨機(jī)化方法是否恰當(dāng)；是否使用了盲法；是否描述失訪與退出及原因。最終根據(jù)各文獻(xiàn)對(duì)研究的隨機(jī)化方法、盲法、失訪與退出的描述是否恰當(dāng)進(jìn)行評(píng)分(0～5分)，由質(zhì)量評(píng)分分為高質(zhì)量(3～5分)和低質(zhì)量(≤2分)2個(gè)等級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。臨床上降低血漿HCY水平效應(yīng)分析的統(tǒng)計(jì)量采用OR和95%CI。首先采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)組內(nèi)各研究間無(wú)異質(zhì)性時(shí)(P>0.10，I2≤25%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)組內(nèi)各研究間存在異質(zhì)性時(shí)(P≤0.10，25%

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

2.1.1 文獻(xiàn)篩選過(guò)程 通過(guò)制定的檢索策略，共檢索292篇文獻(xiàn)，依照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終共納入15篇文獻(xiàn)[12-26]。

2.1.2 納入研究的基本情況 所納入的15篇文獻(xiàn)中，有7篇是國(guó)內(nèi)研究的文獻(xiàn)，7篇是國(guó)外研究的文獻(xiàn)，有1篇是國(guó)內(nèi)研究的文獻(xiàn)發(fā)表在國(guó)外雜志上。各研究人群平均年齡均在48歲以上，納入研究前均患有不同程度的心腦血管疾病，包括心腦血管疾病伴高HCY、腦卒中、心肌梗死、高血壓、主動(dòng)脈或冠狀動(dòng)脈狹窄。其中有15項(xiàng)研究涉及心腦血管疾病發(fā)生，10項(xiàng)研究涉及卒中再發(fā)。各研究樣本量最小100例，最大20 702例，臨床干預(yù)隨訪時(shí)間最少2個(gè)月，最多60個(gè)月。研究中試驗(yàn)組葉酸+維生素B6+維生素B12復(fù)合治療的有8個(gè)，葉酸+維生素B12治療的有2個(gè)，常規(guī)治療+葉酸治療的有4個(gè)，葉酸+甲鈷胺有2個(gè)，還有1個(gè)依那普利+葉酸治療。對(duì)照組中10個(gè)為安慰劑對(duì)照，5個(gè)為常規(guī)治療對(duì)照，1個(gè)為維生素治療+煙酰胺+泛酸鈣對(duì)照，1個(gè)為依那普利對(duì)照。納入的15篇文獻(xiàn)均描述了HCY的基線水平并具有可比性。

2.1.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用Jadad質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，所納入的文獻(xiàn)均為評(píng)分質(zhì)量高的文獻(xiàn)研究，見(jiàn)表1。

表1 文獻(xiàn)的Jadad質(zhì)量評(píng)分Table 1 The Jadad quality score of the literature

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 心腦血管疾病發(fā)生 共有15項(xiàng)研究涉及干預(yù)HCY對(duì)心腦血管事件發(fā)生的影響。這些研究包括45 611例研究對(duì)象，其中試驗(yàn)組22 818例，對(duì)照組22 793例。經(jīng)Meta分析，各研究間的異質(zhì)性過(guò)大(P<0.001,I2=73%)，漏斗圖形明顯不對(duì)稱，表明偏倚可能存在，不可進(jìn)行合并，應(yīng)行亞組分析。見(jiàn)圖1。

尋找異質(zhì)性來(lái)源，根據(jù)臨床干預(yù)時(shí)間分為不同的亞組。

圖1心腦血管疾病發(fā)生的Meta分析結(jié)果
Figure1Meta-analysisofcardiovascularandcerebrovasculardiseases

心腦血管疾病事件干預(yù)時(shí)間0

圖2干預(yù)時(shí)間0Figure2Theinterventiontimeof0

心腦血管疾病事件干預(yù)時(shí)間24

圖3干預(yù)時(shí)間24Figure3Theinterventiontime24

心腦血管疾病事件干預(yù)時(shí)間48

圖4干預(yù)時(shí)間48Figure4Theinterventiontime48

表2 心腦血管疾病發(fā)生各亞組Meta分析結(jié)果Table 2 Results of Meta analysis in each subgroup of cardiovascular and cerebrovascular diseases

2.2.2卒中的復(fù)發(fā) 共有10例研究，比較了各研究間干預(yù)HCY對(duì)腦卒中的影響。這些研究中包括38824例研究對(duì)象，其中試驗(yàn)組19411例，對(duì)照組19413例。各研究間異質(zhì)性過(guò)大(P=0.001，I2=67%)，故進(jìn)行亞組分析。漏斗圖形明顯不對(duì)稱，表明偏倚可能存在，Nfs0.05為177,受發(fā)表偏倚的影響較小。見(jiàn)圖5。

尋找異質(zhì)性來(lái)源，根據(jù)試驗(yàn)組和對(duì)照組治療方案的不同分為不同的亞組。

圖5心腦血管疾病發(fā)生的Meta分析結(jié)果
Figure5Meta-analysisofcardiovascularandcerebrovasculardiseases

方案一：試驗(yàn)組為葉酸+維生素B12+維生素B6，對(duì)照組為安慰劑，共有5個(gè)研究，比較了該亞組內(nèi)各研究間干預(yù)HCY對(duì)卒中的影響,各研究間有輕度異質(zhì)性(P=0.120,I2=45%)，用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明試驗(yàn)組與對(duì)照組之間腦卒中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.780,95%CI=0.620～0.990]。該亞組的Nfs0.05為33,受發(fā)表偏倚的影響較大。見(jiàn)圖6，表3。

圖6卒中發(fā)生的亞組分析結(jié)果
Figure6Thesubgroupanalysisofstroke

方案二：試驗(yàn)組為常規(guī)治療+葉酸，對(duì)照組為常規(guī)治療，共有4個(gè)研究，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(P=1.000,I2=0%)，用固定模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明試驗(yàn)組與對(duì)照組之間腦卒中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.320,95%CI=0.210～0.480]。該亞組的Nfs0.05為22,受發(fā)表偏倚的影響較大。見(jiàn)圖7，表3。

圖7卒中發(fā)生的亞組分析結(jié)果
Figure7Thesubgroupanalysisofstroke

表3 卒中復(fù)發(fā)各亞組Meta分析結(jié)果Table 3 Results of Meta analysis in each subgroup of stroke recurrence

3 討 論

以往研究文獻(xiàn)表明，血漿HCY升高可以引起內(nèi)皮細(xì)胞受損、血管平滑肌細(xì)胞增殖、脂質(zhì)過(guò)氧化和血液凝固性增高，從而誘發(fā)心腦血管疾病的發(fā)生和加重心腦血管疾病的發(fā)展[27-30]。本研究通過(guò)對(duì)大量國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)篩選，得到高質(zhì)量文獻(xiàn)并進(jìn)行Meta分析和亞組分析發(fā)現(xiàn)，在治療過(guò)程中干預(yù)HCY水平有助于降低心腦血管疾病事件的發(fā)生及卒中的復(fù)發(fā)。

3.1本研究的局限性 首先，本研究納入的15篇國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中，8篇英文文獻(xiàn)，7篇中文文獻(xiàn)，其中一篇英文文獻(xiàn)研究地點(diǎn)為國(guó)內(nèi)，缺乏灰色文獻(xiàn)(未公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)、政府研究報(bào)告及其他非傳統(tǒng)文獻(xiàn)來(lái)源的證據(jù))的納入，可能產(chǎn)生發(fā)表偏倚。其次，部分文獻(xiàn)干預(yù)時(shí)間交代不明確，本研究選用文獻(xiàn)中多篇未明確交代其研究的時(shí)間為干預(yù)時(shí)間還是隨訪時(shí)間，故本研究將納入文獻(xiàn)中的干預(yù)時(shí)間或隨訪時(shí)間均作為各研究的干預(yù)時(shí)間。而據(jù)研究表明，干預(yù)時(shí)間長(zhǎng)短與藥物在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的效應(yīng)具有一定的劑量—反應(yīng)關(guān)系。此方面基本信息的偏差可能是造成心腦血管疾病發(fā)生、卒中這兩組研究異質(zhì)性太大的主要因素。再者就是分析方法產(chǎn)生一定的偏倚，本研究多采用隨機(jī)效應(yīng)模型，此方法在合并效應(yīng)時(shí)增大了小樣本資料的權(quán)重，而對(duì)于各個(gè)原始研究的分析可以發(fā)現(xiàn)：得出肯定結(jié)論的文獻(xiàn)多為小樣本資料，得到否定結(jié)論的文獻(xiàn)多為大樣本資料，即肯定的結(jié)論權(quán)重被放大，并且小樣本肯定結(jié)論的資料多來(lái)源于國(guó)內(nèi)研究。以上幾方面的偏倚可能是影響本研究探討臨床干預(yù)HCY水平與心腦血管疾病發(fā)生之間關(guān)系的重要因素。

3.2對(duì)研究結(jié)果的解釋

3.2.1心腦血管疾病干預(yù)時(shí)間 在探討臨床干預(yù)HCY與心腦血管疾病發(fā)生之間的關(guān)系時(shí)，存在較大的異質(zhì)性，按其異質(zhì)性來(lái)源干預(yù)時(shí)間進(jìn)行亞組分析。Meta分析表明，在干預(yù)時(shí)間為0

3.2.2心腦血管疾病干預(yù)措施 多篇文獻(xiàn)表明，不同的干預(yù)措施對(duì)于HCY的療效有較大差異，而現(xiàn)在國(guó)內(nèi)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)于是否干預(yù)HCY及干預(yù)措施有較大的差異。本Meta分析在研究臨床干預(yù)HCY和卒中的關(guān)系時(shí)，異質(zhì)性較大，按其異質(zhì)性來(lái)源治療方案進(jìn)行亞組分析：①試驗(yàn)組治療方案為葉酸+維生素B12+維生素B6，對(duì)照組為安慰劑；②試驗(yàn)組治療方案為常規(guī)治療+葉酸，對(duì)照組為常規(guī)治療。2種治療方案對(duì)于防治卒中發(fā)生的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，建議臨床根據(jù)實(shí)際情況采取合適的治療方案，將干預(yù)HCY作為防治卒中的一種輔助手段。

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)納入文獻(xiàn)的綜合分析，得出以下結(jié)論：①建議將干預(yù)HCY作為心腦血管疾病患者的輔助治療手段，并推薦臨床將干預(yù)降低HCY水平作為心腦血管疾病的二級(jí)預(yù)防措施；②干預(yù)時(shí)間與治療方案對(duì)心腦血管疾病影響較大，建議在干預(yù)HCY時(shí)合理控制干預(yù)時(shí)間，即選擇0

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Therelationshipbetweencardiovascularandcerebrovasculardiseasesandtheclinicalinterventionofhomocysteine:aMeta-analysis

MA Fang-fang1, FENG Yan-cheng2, DU Peng-nan1, BAI Dong-hui1, LIU Bao-ru1, CHEN cai-xia1,LI Chen2*

(1.2013GradeHealthInspectionandQuarantineSpecialty,SchoolofPublicHealth,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China; 2.DepartmentofEpidemiologyandStatistics,SchoolofPublicHealth,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China; 3.DepartmentofNeurosurgery，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China)

ObjectiveTo evaluate the effect of clinical intervention on reducing homocysteine (HCY) levels in patients with cardiovascular and cerebrovascular diseases or with high HCY, and to prevent cardiovascular and cerebrovascular diseases.MethodsCNKI, CBM, Pubmed, OVID and other databases were retrieved by “heart and cerebrovascular disease”, “homocysteine”, “HCY”, “intervention”, “cardiovascular disease” and “homocysteine”. RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis.ResultsA total of 15 randomized controlled trials(45 611 patients) were included. According to the results of Meta-analysis, the difference of cardiovascular and cerebrovascular disease or stroke between the experimental and the control group was statistically significant. For the occurrence of cardiovascular and cerebrovascular disease (0

cardiovascular diseases； cerebrovascular disease； Meta-analysis

2017-05-24；

2017-09-13

河北醫(yī)科大學(xué)“大學(xué)生創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)計(jì)劃”項(xiàng)目(USIP2016174)；河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(1120140146)

馬芳芳(1993-)，女，河北邯鄲人，河北醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生檢驗(yàn)與檢疫學(xué)專業(yè)本科生，從事衛(wèi)生檢驗(yàn)與檢疫學(xué)研究。

*通訊作者。E-mail：87582432@qq.com

R54；743

A

1007-3205(2017)11-1253-07

(本文編輯：劉斯靜)