方新

（銅陵市人民醫(yī)院心胸外科二病區(qū)，安徽 銅陵 244000）

孤立性肺結(jié)節(jié)治療進(jìn)展

方新

（銅陵市人民醫(yī)院心胸外科二病區(qū)，安徽 銅陵 244000）

隨著高分辨影像學(xué)檢查手段的普遍應(yīng)用，過去偶然發(fā)現(xiàn)的孤立性肺結(jié)節(jié)（Solitary pulmonary nodule，SPN）變得越來越常見。早期對SPN的良惡性鑒別顯得十分棘手。對于SPN中的惡性腫瘤患者我們需要早期診斷、早期治療；而對于良性病變的患者我們要盡可能地減少有創(chuàng)操作，以較小的風(fēng)險(xiǎn)獲得最大的臨床收益。本文致力于為臨床治療SPN患者提供風(fēng)險(xiǎn)分級、檢查手段、診斷和治療方面的參考總結(jié)。

孤立性肺結(jié)節(jié)；臨床策略；肺腫瘤

0 引言

孤立性肺結(jié)節(jié)（Solitary pulmonary nodule，SPN）是指：直徑≤3cm、單發(fā)的，周圍被正常肺實(shí)質(zhì)包裹著的圓形或類圓形病灶，不伴有肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大、肺不張或肺炎等其他疾病[1]。通常直徑＞3cm密度增高的肺部陰影為肺腫塊。盡管這兩者可能有著相同的組織成分，本文將重點(diǎn)介紹SPN的臨床策略。一旦發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)，我們需要綜合各項(xiàng)臨床資料來評估其惡性腫瘤可能性。對于孤立性肺結(jié)節(jié)患者，我們的最佳策略是：對于惡性病變的患者要早期診斷、早期治療；而對于無需治療的良性病變要避免侵入性操作，以減輕患者的身體和心理上的傷害。隨著薄層、高分辨CT的應(yīng)用，使得SPN越來越常見，近來研究表明：低劑量CT的檢出率達(dá)到31%；而對于高?；颊哌@一數(shù)字高達(dá)50%[2]。最新美國肺癌篩查試驗(yàn)證明：通過對高危人群進(jìn)行低劑量CT篩查已使肺癌死亡率從309/10萬降至247/10萬，死亡率降低了20%[3]。2016年我國的肺癌治療指南也明確指出低劑量CT是目前最有效的肺癌篩查工具，我國是人口大國，同時(shí)原發(fā)性肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，在高危人群中開展肺癌篩查有益于及早發(fā)現(xiàn)早期肺癌，提高治愈率。

需要指出的是SPN可能是良性病變，也可能是惡性病變。良性病變包括：肉芽腫、錯(cuò)構(gòu)瘤、機(jī)化性肺炎、肺膿腫、真菌感染、結(jié)核球、軟骨瘤、Wegener肉芽腫、動脈瘤畸形、肉狀瘤病、圓形肺不張、肺隔離征等；惡性病變包括：早期肺癌、肺轉(zhuǎn)移癌和類癌[4]。

1 惡性風(fēng)險(xiǎn)評估

通過臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征來評估患者惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)程度，進(jìn)而確定進(jìn)一步的治療策略。

1.1 臨床表現(xiàn)

研究資料顯示：吸煙史、高齡、職業(yè)暴露和其他危險(xiǎn)因素增加了SPN惡性病變可能性，但是去除這些危險(xiǎn)因素并不能排除惡性腫瘤可能[5]。吸煙是肺癌發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對于重度吸煙患者約有30%患肺癌風(fēng)險(xiǎn)，相比較不吸煙患者這一風(fēng)險(xiǎn)降至1%[6]。研究發(fā)現(xiàn)日均1包煙的患者比那些很少吸煙或不吸煙的患者存在更大的風(fēng)險(xiǎn)隱患[1]。有吸煙史的患者戒煙5年以上，其患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低，且隨著時(shí)間推移其風(fēng)險(xiǎn)程度逐年降低[7]。年齡的增長與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)程度呈正相關(guān)，年齡大于60歲的SPN患者最終有超過50%肺部結(jié)節(jié)被證實(shí)為惡性腫瘤；而對于小于40歲的患者，這一數(shù)值僅為3%[8]。其他增加SPN惡性變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括：COPD、石棉接觸史、肺癌家族史、以及胸外腫瘤病史等。

1.2 影像學(xué)特征

普通胸片能夠發(fā)現(xiàn)部分SPN，但通過低劑量CT篩查大大提高了SPN檢出率，同時(shí)CT掃描提供了更加詳細(xì)的肺結(jié)節(jié)特征。利用CT進(jìn)行隨訪觀察，結(jié)合前后對比CT影像學(xué)資料，能夠較好地評估隨時(shí)間變化，肺結(jié)節(jié)大小改變情況[9]。

SPN大小的動態(tài)變化，能夠評估其惡性的風(fēng)險(xiǎn)。大量研究表明肺結(jié)節(jié)的大小持續(xù)性增長與其惡性變風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[10-11]。詳情見表1。

表1 肺結(jié)節(jié)大小與惡性度可能的關(guān)系

肺結(jié)節(jié)的持續(xù)性增大高度提示其惡性腫瘤可能。SPN的倍增時(shí)間常被用來評估其潛在的惡性風(fēng)險(xiǎn)，多數(shù)惡性腫瘤的倍增時(shí)間在20d至400d[12-13]。而在更短時(shí)間內(nèi)迅速增大的可能是感染所致；而較長時(shí)間內(nèi)保持大小不變的肺結(jié)節(jié)可能是良性病變。研究發(fā)現(xiàn)這些特點(diǎn)通常適用于實(shí)性結(jié)節(jié)，但對于半實(shí)性結(jié)節(jié)可能漏診生長緩慢的早期腺癌[13]。對孤立性實(shí)性肺結(jié)節(jié)2年內(nèi)未有明顯進(jìn)展則考慮是良性病變，但對于半實(shí)性結(jié)節(jié)則要隨訪3年未見明顯變化，才認(rèn)為是良性病變[14]。

通過低劑量CT篩查能夠更好地區(qū)別實(shí)性肺結(jié)節(jié)和亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)，其中亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)可進(jìn)一步分為純的亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)和部分實(shí)性肺結(jié)節(jié)。雖說實(shí)性肺結(jié)節(jié)比較常見，但部分實(shí)性肺結(jié)節(jié)更可能進(jìn)展為肺癌[10]。直徑小于8mm的肺結(jié)節(jié)是惡性結(jié)節(jié)的可能性比較??；亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)則比較復(fù)雜，普通病理切片上表現(xiàn)多樣，在功能成像上也不穩(wěn)定。一般認(rèn)為直徑小于10mm純的磨玻璃樣變是惡性病變的概率較小，但惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展隨著其結(jié)節(jié)大小和實(shí)質(zhì)性成分的增加而顯著增加。有研究發(fā)現(xiàn)通過低劑量CT篩查：部分實(shí)性肺結(jié)節(jié)與惡性病變密切相關(guān)[10]。SPN的其地某些特征也有助于評估其惡性風(fēng)險(xiǎn)：相比較光滑的邊緣，不規(guī)則邊緣更傾向于惡性病變；但如果該患者有癌癥既往史，則這一圓形、光滑的SPN考慮是通過血液轉(zhuǎn)移的肺轉(zhuǎn)移瘤。偏心型鈣化灶更可能是惡性，而分散、中央型或“爆米花”樣鈣化灶更可能是良性病變，肉芽腫或錯(cuò)構(gòu)瘤[15]。

2 臨床策略

臨床醫(yī)生需要綜合各種臨床資料來評估SPN患者的惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)程度，并給出個(gè)體化的治療方案。但由于缺乏權(quán)威性、循證醫(yī)學(xué)的指南，如何制定最佳診療方案還要考慮患者的風(fēng)險(xiǎn)承受力。雖然侵入性手術(shù)能夠確切地治愈早期腫瘤，但同時(shí)也使患者承受潛在的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。同樣若采取隨訪觀察的保守策略，可能導(dǎo)致惡性腫瘤的進(jìn)展，錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)。這就要求我們臨床醫(yī)生比較前后影像學(xué)資料，以評估SPN在隨訪時(shí)間段里的結(jié)節(jié)大小及形態(tài)學(xué)變化。

2.1 低風(fēng)險(xiǎn)患者

有資料顯示對于肺小結(jié)節(jié)及低風(fēng)險(xiǎn)因素的患者應(yīng)長期隨訪；美國Fleischner學(xué)會關(guān)于SPN的臨床策略：實(shí)性肺結(jié)節(jié)及亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)有關(guān)結(jié)節(jié)大小和風(fēng)險(xiǎn)分級以供參考[16]（表2、表3）。相對較小的肺結(jié)節(jié)可適當(dāng)延長隨訪時(shí)間，而對于較大的肺結(jié)節(jié)則要求短期內(nèi)隨訪。若在多次隨訪中肺結(jié)節(jié)無明顯變化，對于實(shí)性小結(jié)節(jié)要求隨訪2年，亞實(shí)性結(jié)節(jié)則至少隨訪3年[14]。若在隨訪期間出現(xiàn)結(jié)節(jié)增大則提示惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增大。

表2 Fleischner學(xué)會關(guān)于SPN的臨床策略（實(shí)性肺結(jié)節(jié)）

2.2 中度風(fēng)險(xiǎn)患者

臨床表現(xiàn)或影像檢查中懷疑有中度風(fēng)險(xiǎn)的患者須進(jìn)一步完善PET-CT，或進(jìn)行組織活檢。

2.2.1 功能成像

功能成像最常見的是使用FDG-PET進(jìn)行探測成像，惡性腫瘤由于代謝旺盛，對葡萄糖需求增加，核醫(yī)學(xué)通過FDG（葡萄糖天然類似物）的攝取作為葡萄糖代謝的標(biāo)記物。雖然惡性腫瘤表現(xiàn)為高代謝，同樣不能忽略假陽性可出現(xiàn)在感染或炎癥反應(yīng)中。對于大于8mm的肺結(jié)節(jié)，F(xiàn)DG-PET對于惡性腫瘤有高度靈敏度（72%-84%）[17]。此外，PET能夠就縱隔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行腫瘤學(xué)分期；然而在一些低代謝的腫瘤同樣存在假陰性（如良性腫瘤、微浸潤腺癌、原位腺癌）。對于小于8mm的SPN和半實(shí)性結(jié)節(jié)則不推薦常規(guī)使用PET。

表3 Fleischner 學(xué)會關(guān)于CT篩查發(fā)現(xiàn)SPN的治療策略的建議

FDG的活性水平是通過測定標(biāo)準(zhǔn)吸收值（SUV），其中高SUV與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。盡管沒有特定的數(shù)值界限區(qū)別惡性腫瘤與良性病變，多數(shù)研究表明SUV值大于2.5倍則患惡性腫瘤可能性較大，SUV值在2.6-4之間的病灶，80%被證實(shí)為惡性病變，而SUV值大于4的，有95%的病灶被證實(shí)為惡性腫瘤[14-18]。

2.2.2 組織活檢

通過多項(xiàng)技術(shù)手段制定SPN個(gè)體化檢查和定位方法，最終獲得病理學(xué)診斷。

a.中央型病變

支氣管鏡檢查適用于中央型病變，能夠進(jìn)行支氣管灌洗，支氣管涮片，經(jīng)支氣管針吸活組織檢查，其診斷陽性率達(dá)65%-88%[19]。若SPN無支氣管內(nèi)病灶，則其診斷陽性率降至30%-40%[20]。支氣管鏡檢查結(jié)合活檢有其特有的優(yōu)勢，可以在患者清醒狀態(tài)下完成操作，且并發(fā)癥較少。

支氣管超聲內(nèi)鏡適用于病變位于遠(yuǎn)端氣管，主支氣管以及遠(yuǎn)端較低的肺葉的中央型病灶，尤其是當(dāng)內(nèi)鏡醫(yī)生使用中央支氣管鏡超聲探頭，通過結(jié)合支氣管內(nèi)鏡氣道可視化和超聲引導(dǎo)的病灶活檢。支氣管腔內(nèi)超聲檢查，使中央型病變的診斷陽性率達(dá)到75%-85%[21]。若組織活檢提示是惡性腫瘤，支氣管超聲內(nèi)鏡，同樣可用于縱隔淋巴結(jié)的分期。

b.周圍型病變

肺穿刺活檢包括經(jīng)皮針吸活檢術(shù)，和SPN的組織芯活檢，通常是通過CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺，病人處于清醒狀態(tài)，通過鎮(zhèn)靜和局麻。針吸活檢的優(yōu)勢在于其診斷準(zhǔn)確性高達(dá)88%[22]，敏感性高達(dá)90%，假陰性率僅為22%[23]。相比較細(xì)針穿刺活檢，SPN的組織芯活檢則要求較大的組織樣本，通過遺傳學(xué)、免疫組化技術(shù)對結(jié)節(jié)構(gòu)成進(jìn)行組織學(xué)評價(jià)。值得一提的是肺穿刺活檢使得氣胸的風(fēng)險(xiǎn)從17%增至50%，有一半的病例需要放置胸管，甚至住院治療[24]。尤其老年患者或肺氣腫患者氣胸風(fēng)險(xiǎn)顯著增大，不僅增大了胸壁與病灶之間的距離，更易引起胸膜反應(yīng)。

通過引導(dǎo)支氣管鏡穿刺活檢，能夠進(jìn)行SPN精確定位。組織采樣包括：穿刺活檢、組織刷檢、鉗取活組織檢查。目前流行的電磁導(dǎo)航支氣管鏡檢查是最受歡迎的選擇之一。通過薄層CT進(jìn)行肺和氣管的三維重建，電磁導(dǎo)航支氣管鏡檢查，在手術(shù)室中通過脈沖磁場，結(jié)合支氣管鏡檢查進(jìn)行實(shí)時(shí)計(jì)算機(jī)成像。直接引導(dǎo)進(jìn)入靶目標(biāo)肺結(jié)節(jié)[25]，在CT成像中較大的肺結(jié)節(jié)以及靠近氣道的SPN增大了診斷的成功率[26]。這項(xiàng)技術(shù)同樣可用于精準(zhǔn)定位于手術(shù)指證不強(qiáng)的肺癌患者，進(jìn)行亞肺葉切除或立體定位放療。

2.3 高風(fēng)險(xiǎn)患者

此類患者SPN惡性率較高，臨床策略在于是否適合于手術(shù)切除病灶。常規(guī)的術(shù)前檢查應(yīng)包括肺功能測定和心臟功能評估，保證基礎(chǔ)疾病穩(wěn)定前提下，還需進(jìn)一步完成功能成像。非急診手術(shù)，最好常規(guī)完善縱隔淋巴結(jié)的分期。

對于術(shù)前檢查或基礎(chǔ)疾病不適合手術(shù)的患者同樣需要病理診斷，來明確是否存在惡性腫瘤，條件允許，最佳選擇是完善分子生物學(xué)診斷。臨床醫(yī)生要考慮的是如何以最小的侵入性操作，使患者獲得最大的臨床收益。同樣這類患者需進(jìn)行多學(xué)科腫瘤學(xué)討論，然后推薦患者進(jìn)行腫瘤內(nèi)科學(xué)和腫瘤放療相關(guān)治療，從而選擇最優(yōu)的治療方案。

高風(fēng)險(xiǎn)SPN患者可能進(jìn)一步發(fā)展為惡性腫瘤，強(qiáng)烈建議手術(shù)切除病灶，明確病理學(xué)檢查，通常我們選擇經(jīng)胸腔鏡下肺葉的楔形切除，術(shù)中進(jìn)行快速冰凍病理。如果快速冰凍病理提示肺結(jié)節(jié)是惡性的，患者需進(jìn)行肺葉或肺段切除，并進(jìn)行縱隔淋巴結(jié)的清掃。如果楔形切除的病灶與胸外轉(zhuǎn)移灶是一致的，楔形切除既是診斷也是治療。倘若楔形切除的病灶是良性的，這樣患者獲得了明確診斷，無需進(jìn)一步擴(kuò)大切除和治療，也沒有必要進(jìn)行影像學(xué)隨訪。這種方法對于周圍型肺結(jié)節(jié)患者來說比較好。但在中央型肺結(jié)節(jié)患者中，定位技術(shù)包括電磁導(dǎo)航支氣管內(nèi)鏡標(biāo)記，彈簧圈定位，透視定位或超聲定位都有助于肺結(jié)節(jié)的定位，有助于術(shù)中進(jìn)行針吸活檢以明確診斷[27]

3 多學(xué)科合作

進(jìn)行多學(xué)科討論孤立性肺結(jié)節(jié)病例是至關(guān)重要的，多學(xué)科腫瘤學(xué)討論將影響最初制定者的方案[28]。

4 總結(jié)

隨著健康體檢的不斷增多以及高分辨CT的廣泛應(yīng)用，SPN變得越來越常見，系統(tǒng)的評價(jià)SPN是十分必要的。進(jìn)行個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)因素的評估，通過隨訪影像學(xué)特點(diǎn)，肺結(jié)節(jié)的大小及形態(tài)學(xué)改變，評估惡性風(fēng)險(xiǎn)的分級。對于低風(fēng)險(xiǎn)惡性腫瘤患者，要進(jìn)行CT的隨訪，直至長期隨訪后SPN保持穩(wěn)定。對于中危人群，需要進(jìn)一步評估功能成像和組織活檢。而對于高危惡性腫瘤患者，需要進(jìn)一步評估手術(shù)適應(yīng)癥，若適合手術(shù)，應(yīng)進(jìn)行胸腔鏡下病灶楔形切除術(shù)，術(shù)中根據(jù)冰凍病理結(jié)果，指導(dǎo)進(jìn)一步治療。所有的患者都必須經(jīng)過多學(xué)科討論，科學(xué)的評價(jià)以制定SPN治療策略，在早期肺癌患者進(jìn)行確診并進(jìn)行個(gè)體化治療方案。同時(shí)避免一些無需治療的良性病變患者接受侵入性檢查。爭取以最小的風(fēng)險(xiǎn)獲得最大的臨床收益。

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The Recent Advance in the Treatment of Solitary Pulmonary Nodule

FANG Xin
(The Second Department of Cardiothoracic Surgery,the People’Hospital of Tongling,Tongling, Anhui, 244000)

With the widespread application of high resolution imaging examination means, in the past came across the solitary pulmonary nodule has becomed more and more common.For early identification of benign and malignant SPN is very tricky . the patient with a solitary pulmonary nodule entails early diagnosis and appropriate treatment for patients with malignant tumors,and minimization of unnecessary interventions and procedures for those with ultimately benign nodules, This paper committed to provide guidance to clinicians involved in the management of patients with a solitary pulmonary nodule,including aspects of risk stratification, workup,diagnosis and management.

Solitary pulmonary nodule; Clinical management; Lung tumor

10.19335/j.cnki.2096-1219.2017.16.17