秦 雪/編譯

晝夜節(jié)律：貓頭鷹、百靈鳥(niǎo)和鬧鐘

秦 雪/編譯

10多年前，研究人員報(bào)道了具有極端“晨鳥(niǎo)癥”的三個(gè)家庭。晨鳥(niǎo)是指習(xí)慣早睡早起的人，與晚睡晚起的貓頭鷹型正好相反。但這幾個(gè)家庭的中許多成員有嚴(yán)重的晨鳥(niǎo)癥狀：平均在凌晨4點(diǎn)左右醒來(lái)，晚上大約7點(diǎn)半左右睡下。研究人員后來(lái)發(fā)現(xiàn)，這幾個(gè)家庭被診斷患有家庭提前睡眠期綜合征（FASPS），患病的所有成員攜帶有一種叫作PER2的基因的突變，該基因參與設(shè)置人體生物鐘。

據(jù)估計(jì)，工業(yè)化社會(huì)中有超過(guò)一半的人口可能有與每天保持的作息時(shí)間不相符合的晝夜節(jié)律，這樣的人被稱為有“社會(huì)時(shí)差”問(wèn)題，這是德國(guó)慕尼黑大學(xué)的蒂爾·羅恩內(nèi)伯格（Till Roenneberg）發(fā)明的一個(gè)詞語(yǔ)。這些人中一部分是晨鳥(niǎo)型（百靈鳥(niǎo)型），一部分是貓頭鷹型，還有一些人是生理節(jié)律相當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)卻因倒班或出差被打亂。在現(xiàn)代社會(huì)中，導(dǎo)致生物鐘節(jié)奏被打亂的原因有許多，有的人是因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間室內(nèi)工作，這會(huì)導(dǎo)致這些人成為“貓頭鷹”型，羅恩內(nèi)伯格說(shuō)道。甚至許多國(guó)家每年實(shí)行夏時(shí)制而產(chǎn)生的1小時(shí)的時(shí)間調(diào)整也會(huì)導(dǎo)致生物鐘節(jié)律的變化。

如果百靈鳥(niǎo)型和貓頭鷹型的人必須按照人類社會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間工作和生活，他們就會(huì)遇到失眠或睡眠不足等問(wèn)題。但生理節(jié)奏被打亂的后果不止于此，還有可能導(dǎo)致一些比這更嚴(yán)重的問(wèn)題。2007年，法國(guó)里昂的世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)的專家組得出結(jié)論認(rèn)為，“有證據(jù)表明，涉及晝夜節(jié)律紊亂的輪班工作有可能致癌?！绷碛凶C據(jù)表明：晝夜節(jié)律紊亂與精神疾病、代謝綜合征和其他一系列疾病相關(guān)。

研究人員如今正在努力理解這些相關(guān)關(guān)系。有些人懷疑健康問(wèn)題是由第三種“時(shí)差”問(wèn)題引起的，即因身體內(nèi)不同組織的生理節(jié)律失去同步性而導(dǎo)致的。2006年，歐盟委員會(huì)撥款資助了1 600萬(wàn)歐元的EUCLOCK計(jì)劃，這個(gè)由34名研究人員參加的5年項(xiàng)目的目標(biāo)是：理解生物鐘是如何與周圍環(huán)境的循環(huán)周期同步。研究人員正在試圖找出什么樣的作息時(shí)間表最適合個(gè)人的生物鐘節(jié)律。“對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，人們已經(jīng)研究了50年了，但是我認(rèn)為，直到現(xiàn)在才有了解決這個(gè)問(wèn)題的一些辦法?！比鹗堪腿麪枙r(shí)間生物學(xué)中心安娜·威爾茨-賈斯蒂斯（Anna Wirz-Justice）說(shuō)道。

在幾乎所有的生物體中，生物化學(xué)、生理學(xué)和行為的模式都隨著每天光與暗的周期變化而波動(dòng)，這種模式通常近乎完美。實(shí)驗(yàn)表明，被迫生活在一個(gè)28小時(shí)晝夜周期中的人，他們的核心體溫、褪黑激素和皮質(zhì)醇的水平仍然以幾乎準(zhǔn)確的24小時(shí)的節(jié)律波動(dòng)。在哺乳動(dòng)物中，許多這些周期變化都是由大腦下丘腦中叫作“視交叉上核（SCN）”的主時(shí)鐘控制的。SCN從視網(wǎng)膜接收光的信息，通過(guò)神經(jīng)信號(hào)和荷爾蒙激素來(lái)協(xié)調(diào)大腦和身體其他部位基因表達(dá)的生理節(jié)律。例如，胃腸道基因表達(dá)的周期可確保在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間里產(chǎn)生分泌消化酸和酶。

在過(guò)去10多年里，研究人員已經(jīng)確定了一些負(fù)責(zé)計(jì)時(shí)的基因。研究表明：SCN和其他地方的CLOCK、BMAL1、PER和CRY等基因的表達(dá)會(huì)在24小時(shí)波動(dòng)變化，這些基因發(fā)生突變的小鼠會(huì)放棄24小時(shí)的生物鐘周期，形成更長(zhǎng)或更短或完全沒(méi)有規(guī)律的周期。這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果是“導(dǎo)致取得目前成果的關(guān)鍵”，威爾茨-賈斯蒂斯說(shuō)道，因?yàn)檫@表明：這些基因是“主宰基因”，主導(dǎo)生物鐘和隨生物鐘而波動(dòng)的生理過(guò)程。

生物鐘紊亂導(dǎo)致的疾病

但是對(duì)于一些個(gè)體來(lái)說(shuō)，基因表達(dá)和行為的周期并沒(méi)有很好地與晝夜的循環(huán)相吻合。百靈鳥(niǎo)型、貓頭鷹型或介于兩者之間的類型的傾向稱之為個(gè)體生物鐘。雖然個(gè)體生物鐘在人的一生中可能會(huì)有所變化（與兒童和老年人相比，青少年和年輕人更傾向于貓頭鷹型）；但與同類人群相比，個(gè)體生物鐘不常變化，而且一般認(rèn)為：生物鐘主要由基因決定。睡眠提前綜合征（FASPS）是最早發(fā)現(xiàn)的與具體時(shí)鐘基因突變相關(guān)的晝夜節(jié)律紊亂癥，但不是所有的突變基因都容易被發(fā)現(xiàn)。例如，研究人員發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有一個(gè)簡(jiǎn)單的基因突變可以解釋貓頭鷹型的睡眠延遲綜合征（DSPS），這類人入睡困難，要到早上6點(diǎn)才能入睡，一直睡到下午2點(diǎn)。

患有DSPS和FASPS癥的人往往也有抑郁癥或其他精神疾病，這些通常都與晝夜節(jié)律異常有關(guān)?！敖^大多數(shù)患有抑郁癥的人睡眠異常，有意思的是，這些人有的睡得太多有的卻睡不著?！钡驴怂_斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的科琳·麥克朗（Colleen McClung）說(shuō)道。這種聯(lián)系引發(fā)了一個(gè)因果問(wèn)題：是晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致抑郁還是抑郁導(dǎo)致了晝夜節(jié)律紊亂呢？2007年，麥克朗和她的同事找到了支持前者的一些證據(jù)，他們對(duì)生物鐘節(jié)律紊亂小鼠的時(shí)鐘基因進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，這些小鼠表現(xiàn)出的躁狂和多動(dòng)癥癥狀可以用心境穩(wěn)定劑鋰元素進(jìn)行逆轉(zhuǎn)。

眾所周知，晝夜節(jié)律影響著最基本的代謝途徑，包括蛋白質(zhì)合成、糖酵解和脂肪酸代謝等。許多患者因倒班工作引起晝夜節(jié)律失調(diào)，導(dǎo)致胃腸疾病和代謝失調(diào)，如糖耐量異常、糖尿病和高血壓等。華盛頓大學(xué)睡眠障礙醫(yī)療中心神經(jīng)科醫(yī)生西奧多·布什內(nèi)爾（Theodore Bushnell）說(shuō)：“似乎沒(méi)有人只是輪班工作的問(wèn)題?！?/p>

輪班工作可能致癌的結(jié)論在很大程度上來(lái)自流行病學(xué)的調(diào)查研究。例如：在丹麥，一項(xiàng)全國(guó)性的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)：至少6個(gè)月上夜班的婦女患乳腺癌的概率是正常工作婦女的1.5倍。研究人員認(rèn)為，癌癥風(fēng)險(xiǎn)的增加可能是因?yàn)檫@些人的細(xì)胞在錯(cuò)誤的時(shí)間里開(kāi)始分裂而導(dǎo)致細(xì)胞行為失控，一些細(xì)胞培養(yǎng)研究也支持了這一觀點(diǎn)。

到目前為止，這些相關(guān)關(guān)系還未能為生物學(xué)家提供所需要的細(xì)節(jié)。與節(jié)食或壓力一樣，晝夜節(jié)律影響著如此多的細(xì)胞和生理功能，因此很難確定改變這種節(jié)律而導(dǎo)致某種疾病的機(jī)制。目前的許多研究都涉及基因相關(guān)性，在基因相關(guān)性研究中，科學(xué)家在尋找與生物鐘紊亂相關(guān)的基因變異，忽略與紊亂無(wú)關(guān)的基因變異。例如，在對(duì)精神疾病的一些研究中發(fā)現(xiàn)了時(shí)鐘基因的變異，研究人員對(duì)不同人體生物鐘機(jī)制的分析研究也取得了一些進(jìn)展。

自20世紀(jì)90年代后期以來(lái)，越來(lái)越明顯的一個(gè)事實(shí)是：在SCN以外的人體組織中存在“外周晝夜節(jié)律振蕩器”，這些外周時(shí)鐘接收來(lái)自SCN的輸入信息，但同時(shí)也受其他計(jì)時(shí)信號(hào)的影響。2004年，伊利諾伊西北大學(xué)睡眠與晝夜節(jié)律生物學(xué)中心約瑟夫·高橋（Joseph Takahashi）帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)對(duì)連續(xù)處于黑暗環(huán)境下的培養(yǎng)皿中小鼠的不同組織的基因表達(dá)周期進(jìn)行測(cè)量后發(fā)現(xiàn)，腎細(xì)胞的晝夜時(shí)鐘節(jié)律為24.5小時(shí)，而角膜細(xì)胞約為21.5小時(shí)?！拔覀冞^(guò)去認(rèn)為生物時(shí)鐘只存在于大腦中，認(rèn)為這是一個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)程，而身體只是被動(dòng)相隨而已；但事實(shí)顯然并非如此，你得把你的身體看作不同時(shí)鐘的整體組合?！备邩蛘f(shuō)。

就像格林尼治時(shí)間之于身體一樣，SCN通常是同步運(yùn)行的外周時(shí)鐘的參考點(diǎn)，但有的時(shí)候，比如在長(zhǎng)途飛行之后，這種同步性會(huì)崩塌。東京大學(xué)的研究人員在模擬時(shí)差影響的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：基于光信號(hào)，SCN用大約為1天的時(shí)間重置時(shí)鐘以與當(dāng)?shù)貢r(shí)間同步，但外周振蕩器的調(diào)整時(shí)間超過(guò)1星期?！耙虼?，在時(shí)差期間，你的身體時(shí)鐘會(huì)幾乎完全失去與環(huán)境同步，身體的每個(gè)器官以不同的速率產(chǎn)生波動(dòng)?！备邩蛘f(shuō)。

那么，生理節(jié)律紊亂和輪班工作的一些健康問(wèn)題會(huì)不會(huì)就是因?yàn)樯眢w組織之間失去同步性而導(dǎo)致的呢？為驗(yàn)證這一點(diǎn)，研究人員利用遺傳工具在中心時(shí)鐘和外周時(shí)鐘之間創(chuàng)建人為的不同步，例如在一項(xiàng)研究中，研究人員敲除了小鼠肝臟里的Bmal1基因，有效地禁用了肝臟器官的時(shí)鐘，當(dāng)小鼠在一天某一個(gè)時(shí)段產(chǎn)生低血糖時(shí)，研究人員就知道，大腦時(shí)鐘并不足以維持血糖水平，還需要一個(gè)工作的外周時(shí)鐘。

SCN在白天與光同步，而肝臟的代謝則與食物攝入同步，羅恩內(nèi)伯格說(shuō)道。因此，倒班工人可能產(chǎn)生胃腸道問(wèn)題，是因?yàn)樗麄兊母闻K和腸道在錯(cuò)誤的時(shí)間活躍起來(lái)為進(jìn)食做準(zhǔn)備?！澳憧梢院苋菀紫氲?，這不是肝臟系統(tǒng)的最佳選擇?！彼f(shuō)。

中心時(shí)鐘與外周時(shí)鐘不同步的影響

中心時(shí)鐘與外周時(shí)鐘之間的不同步也與其他健康狀況有關(guān)。巴塞爾時(shí)間生物學(xué)中心的克里斯汀·卡約亨（Christian Cajochen）正在進(jìn)行的研究表明：不同于沒(méi)有抑郁癥的女性，抑郁癥婦女的外周生物鐘不能很好地與睡眠-清醒的周期同步，“抑郁癥女性的各種不同生理和內(nèi)分泌節(jié)律在很大程度上不能同步?！辟Z斯蒂斯說(shuō)。

EUCLOCK項(xiàng)目的一些研究人員正在研究SCN如何能夠讓外周時(shí)鐘與人體生理保持同步的問(wèn)題，在一些實(shí)驗(yàn)中，安排老鼠“輪班工作”，強(qiáng)迫它們白天活動(dòng)進(jìn)食，而不是它們習(xí)慣的晚上活動(dòng)，研究人員隨后觀察“日夜顛倒”的時(shí)間安排對(duì)它們行為和身體各部生物鐘的同步會(huì)產(chǎn)生什么樣的影響。

事實(shí)上，“外周振蕩器”已被證明是一種有用的研究工具。2016年2月，蘇黎世大學(xué)斯蒂文·布朗（Steven Brown）實(shí)驗(yàn)室的研究人員和柏林夏利特醫(yī)院的阿希姆·克雷默（Achim Kramer）的研究組對(duì)11名百靈鳥(niǎo)型和17名貓頭鷹型的志愿者進(jìn)行了“早晚作息習(xí)慣”的問(wèn)卷調(diào)查，然后分別對(duì)他們皮膚細(xì)胞里的BMAL1基因表達(dá)的分子活動(dòng)節(jié)律進(jìn)行了測(cè)量，研究團(tuán)隊(duì)想要發(fā)現(xiàn)：為什么百靈鳥(niǎo)型和貓頭鷹型的人會(huì)很自然地適應(yīng)他們所習(xí)慣的作息時(shí)間。正如他們所期待的那樣，研究人員發(fā)現(xiàn)：一部分人的百靈鳥(niǎo)型的細(xì)胞晝夜周期比貓頭鷹型的短，但他們同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，大約一半的百靈鳥(niǎo)型和貓頭鷹型有正常的晝夜周期長(zhǎng)度。

研究人員發(fā)現(xiàn)，貓頭鷹型的人的皮膚時(shí)鐘比正常時(shí)鐘的人更難重新設(shè)定，而百靈鳥(niǎo)型的生物時(shí)鐘則更容易重新設(shè)定。這表明，“時(shí)間類型”的個(gè)體差異并不只在于晝夜周期長(zhǎng)短的先天差異，同時(shí)也與一個(gè)人的個(gè)人節(jié)奏能否容易與晝夜循環(huán)周期同步有關(guān)。而有些百靈鳥(niǎo)型和貓頭鷹型的生物時(shí)鐘不能每天都重新設(shè)定為正常，也許正因?yàn)榇?，這些人的外周生物鐘會(huì)很容易偏離中心時(shí)鐘。

治療晝夜節(jié)律紊亂的研究

人體生物鐘的運(yùn)行機(jī)制是如此的不穩(wěn)定，那么現(xiàn)在的問(wèn)題是如何“處理”這種晝夜節(jié)律紊亂。強(qiáng)光療法已用于扭轉(zhuǎn)紊亂的睡眠時(shí)間，以讓患者迅速恢復(fù)到正常的作息模式。賈斯蒂斯說(shuō)道，研究人員正在研究通過(guò)其他行為療法或藥物方法來(lái)改變不正常的晝夜節(jié)律。例如，雷美替胺是一種用來(lái)模仿褪黑素的行為來(lái)減少失眠影響的藥物，褪黑素是身體分泌的一種荷爾蒙激素，它可以告訴身體“睡眠時(shí)間到了”。但沒(méi)有人知道這種干預(yù)措施是否能防止或減少與晝夜節(jié)律紊亂有關(guān)的其他健康風(fēng)險(xiǎn)。羅恩內(nèi)伯格不能確信藥物是否也能夠輕易解決傳統(tǒng)的時(shí)差問(wèn)題?！皢?wèn)題是，我們?nèi)匀粺o(wú)法保證，即使藥物治療能成功，會(huì)不會(huì)導(dǎo)致人體系統(tǒng)其他部分產(chǎn)生紊亂?！彼f(shuō)。

這意味著在選擇治療方案或做其他有可能影響到健康的決定時(shí)，患者的“時(shí)間類型”也是應(yīng)該加以考慮的一個(gè)方面。EUCLOCK項(xiàng)目的研究人員正在開(kāi)發(fā)從組織標(biāo)本中檢測(cè)時(shí)鐘基因表達(dá)的方法，這樣就可以在實(shí)驗(yàn)室里快速查出某個(gè)人的時(shí)間類型。羅恩內(nèi)伯格說(shuō)道，到目前為止，以這種方法檢測(cè)的結(jié)果與問(wèn)卷調(diào)查上自我陳述的時(shí)間類型是相符合的。醫(yī)生在開(kāi)處方時(shí)或進(jìn)行某項(xiàng)醫(yī)療檢測(cè)時(shí)也可以考慮病人的時(shí)間類型。對(duì)于喜歡早起的百靈鳥(niǎo)型的人來(lái)說(shuō)，上午8點(diǎn)進(jìn)行血液測(cè)試產(chǎn)生的結(jié)果可能會(huì)完全不同，因?yàn)榕c晚睡晚起的人相比，早起的人已起來(lái)活動(dòng)了好幾個(gè)小時(shí)了?！坝捎趥€(gè)體的時(shí)間類型不同，同一時(shí)間進(jìn)行的血檢結(jié)果具有完全不同的意義，對(duì)于某個(gè)人來(lái)說(shuō)，此時(shí)晝夜節(jié)奏正在向上波動(dòng)，而對(duì)于另一個(gè)人來(lái)說(shuō)，此時(shí)晝夜節(jié)奏則在向下波動(dòng)。”羅恩內(nèi)伯格說(shuō)道。

通過(guò)與EUCLOCK以及另一個(gè)名為CLOCKWORK的研究項(xiàng)目的合作，羅恩內(nèi)伯格和同事正在開(kāi)發(fā)計(jì)算機(jī)模型，根據(jù)個(gè)人的時(shí)間類型和睡眠需要設(shè)計(jì)理想的作息時(shí)間表。研究組已開(kāi)始進(jìn)行計(jì)算機(jī)模型的測(cè)試，他們要求每個(gè)時(shí)間類型的人體驗(yàn)日常生活中的作息時(shí)間，然后對(duì)他們進(jìn)行生理、行為和認(rèn)知上的測(cè)試，評(píng)估各種作息時(shí)間表對(duì)他們的影響，然后利用這些數(shù)據(jù)對(duì)計(jì)算機(jī)模型進(jìn)行細(xì)化改進(jìn)，這個(gè)過(guò)程將重復(fù)多次。羅恩內(nèi)伯格說(shuō)：“我們堅(jiān)信我們最終會(huì)發(fā)現(xiàn)：如何合理安排輪班工作，使其對(duì)健康影響降至最低。”

百靈鳥(niǎo)型或貓頭鷹型睡眠方式本身不是問(wèn)題，羅恩內(nèi)伯格補(bǔ)充說(shuō)道：“時(shí)間類型本身對(duì)健康沒(méi)有任何影響，對(duì)健康產(chǎn)生影響是因?yàn)槿粘Ｉ钸`背了體內(nèi)的生物鐘?！?/p>

● 體內(nèi)生物鐘不同步是導(dǎo)致人類疾病的原因之一嗎？

[資料來(lái)源：Nature][責(zé)任編輯：岳 峰]