孟 慧 孫 旭 念家云 于明薇 王笑民

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京，100029； 2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京，100010)

斑蝥酸鈉聯(lián)合化療治療進(jìn)展期胃癌的Meta分析

孟 慧1,2孫 旭2念家云1,2于明薇2王笑民2

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京，100029； 2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京，100010)

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)斑蝥酸鈉聯(lián)合化療治療進(jìn)展期胃癌的有效性和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索MEDLINE、Pubmed、Cochrane圖書館、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang),檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2016年9月，納入斑蝥酸鈉聯(lián)合化療治療進(jìn)展期胃癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，提取相關(guān)數(shù)據(jù)信息，RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果：共納入研究7項(xiàng)，450例患者，觀察組231例，對(duì)照組219例。Meta分析顯示，斑蝥酸鈉可改善患者生命質(zhì)量[RR=2.14，95%CI(1.55，2.96)，P<0.00001]，減輕骨髓抑制[RR=0.69，95%CI(0.59，0.81)，P<0.00001]，減輕惡心嘔吐等消化道不良反應(yīng)[RR=0.61，95%CI(0.52，0.72)，P<0.00001]。但對(duì)于提高進(jìn)展期胃癌患者的近期有效率無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[RR=1.29，95%CI(0.99，1.66)，P=0.06]。結(jié)論：目前研究表明斑蝥酸鈉聯(lián)合化療可提高進(jìn)展期胃癌患者的生命質(zhì)量、減輕骨髓毒性、減輕惡心嘔吐等不良反應(yīng)。今后需開展更多高質(zhì)量、大樣本研究，為循證醫(yī)學(xué)提供更可靠的證據(jù)。

斑蝥酸鈉；化療；進(jìn)展期胃癌；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Meta分析

胃癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，在中醫(yī)學(xué)中可歸為“胃痛”“反胃”的范疇。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，2012年我國(guó)胃癌的新發(fā)病例占全球胃癌新發(fā)病例的42.6%，胃癌死亡病例數(shù)32.5萬(wàn)，死亡率為21.9/10萬(wàn)[1]，且其發(fā)病率和死亡率仍呈現(xiàn)出不斷上升的趨勢(shì)。胃癌的早期癥狀不明顯，診斷率較低，很多患者確診時(shí)疾病已進(jìn)展至中晚期，預(yù)后差。特別是晚期胃癌，5年生存率僅約為11.3%～22%[2]?；熓侵型砥谖赴┑闹饕委熓侄?，化療方案包括FOLFOX，F(xiàn)ORFIRI，CapeOX，卡培他濱等，但總體有效率低，中位生存期短，且化療導(dǎo)致的惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)使患者的耐受性和生命質(zhì)量下降，影響了抗腫瘤治療[3-4]。研究表明，中醫(yī)藥治療胃癌有抑瘤、延長(zhǎng)帶瘤生存期以及提高生命質(zhì)量等作用[3-7]。斑蝥酸鈉是斑蝥素的半合成衍生物，單藥或聯(lián)合化療藥物治療胃癌等惡性腫瘤有一定療效[8]；其與維生素B6組成復(fù)方制劑斑蝥酸鈉維生素B6注射液具有抗腫瘤作用，可提高免疫功能[9]。目前斑蝥酸鈉聯(lián)合化療在晚期胃癌的臨床治療中有較多應(yīng)用，但尚無(wú)相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，本研究應(yīng)用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，搜集斑蝥酸鈉聯(lián)合化療治療中晚期胃癌的相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，旨在為臨床治療提供用藥參考和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索MEDLINE、Pubmed、Cochrane圖書館、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang),檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2016年9月。中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“斑蝥酸鈉”“艾易舒”“胃癌”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索“(Disodium cantharidinate or Aiyishu or cantharidin)and(Gastric cancer or gastric carcinoma or gastric neoplasm)”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 納入研究類型均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trails,RCT)，文種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對(duì)象 1)經(jīng)病理/細(xì)胞學(xué)檢查，證實(shí)為中晚期胃癌患者；2)年齡≥18歲，預(yù)期生存時(shí)間≥3個(gè)月；3)體力狀況ECOG評(píng)分≤2分或Kamofsky評(píng)分≥60分；4)治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖無(wú)明顯異常，且無(wú)其他化療禁忌證。排除：1)孕婦和哺乳期婦女;2)伴有其他原發(fā)性惡性腫瘤者。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為斑蝥酸鈉(斑蝥酸鈉注射液/斑蝥酸鈉維生素B6注射液)聯(lián)合化療；對(duì)照組為單純化療。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 至少包括以下一項(xiàng)：1)近期療效：根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，疾病進(jìn)展(PD)，用(CR+PR)計(jì)算有效率；2)生命質(zhì)量：以KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定，改善為治療后KPS評(píng)分≥10分，下降為治療后KPS評(píng)分減低≥10分，穩(wěn)定為治療后KPS評(píng)分增加/減少<10分；3)不良反應(yīng)，按WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，包括骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損傷等。方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：1)是否描述隨機(jī)分配方法；2)是否采用盲法；3)隨機(jī)分配方案的隱藏情況；4)結(jié)果報(bào)告是否完整；5)是否存在選擇性報(bào)告。根據(jù)以上判斷研究存偏倚情況，若以上均滿足，則該研究存在偏倚的可能性最小(A)，若其中一條或多條部分滿足/不清楚，則該研究存在中等偏倚(B)，若其中一條或多條不滿足，則該研究存在高度偏倚(C)[10-11]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；2)重復(fù)發(fā)表或抄襲文獻(xiàn)；3)合并有其他用藥的研究。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理/細(xì)胞學(xué)診斷為胃癌，臨床病理分期為Ⅱ-Ⅳ期及根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者，即進(jìn)展期胃癌。

1.5 資料提取 由2位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)摘要，查找符合要求的文獻(xiàn)全文，按照納入標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)閱讀全文最終確定納入文獻(xiàn)。交叉核對(duì)篩選信息，如有分歧交由第3方通過(guò)討論解決。文獻(xiàn)提取的主要資料包括：研究者姓名、發(fā)表日期、文獻(xiàn)來(lái)源、疾病分期、干預(yù)措施(藥物)、納入研究病例數(shù)、結(jié)局指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative Risk,RR)表示，并給出95%可信區(qū)間(95%CI)，納入文獻(xiàn)間的異質(zhì)性檢驗(yàn)用χ2檢驗(yàn)，不存在異質(zhì)性的數(shù)據(jù)(P>0.1，I2<50%)時(shí)采用固定效應(yīng)模型，若研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，不能進(jìn)行Meta分析的數(shù)據(jù)僅做描述性分析。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索流程圖及篩選結(jié)果見圖1。最終納入Meta分析的文獻(xiàn)共7篇[12-18]，納入患者450例。

表1 納入研究的基本特征

注：①療效；②KPS評(píng)分；③白細(xì)胞；④血小板；⑤惡心嘔吐；⑥腹瀉；⑦黏膜損害；⑧鎮(zhèn)痛效果；⑨肝功能損害；⑩腎功能損害；手足綜合征

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 納入研究表 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)分別見表1、表2。

2.3 總有效率的Meta分析 根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，用(CR+PR)計(jì)算總有效率，共有6項(xiàng)研究[13-18](402例)對(duì)腫瘤近期療效給予評(píng)價(jià)，異質(zhì)性分析提示該6項(xiàng)研究之間具有同質(zhì)性(P=0.63,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組的近期有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.29，95%CI(0.99,1.66)，P=0.06]?，F(xiàn)有臨床試驗(yàn)還不能證實(shí)斑蝥酸鈉可以提高中晚期腫瘤患者的總有效率。見圖2。

2.4 治愈例數(shù)的比較

2.4.1 生命質(zhì)量改善(KPS評(píng)分) 我們認(rèn)為化療后KPS評(píng)分較化療前提高10分以上為生命質(zhì)量改善，有5項(xiàng)研究[13-17](338例)報(bào)告了該項(xiàng)指標(biāo)，其中張偉等[15]臨床試驗(yàn)指出生命質(zhì)量及KPS評(píng)分觀察組優(yōu)于對(duì)照組，故在此對(duì)4項(xiàng)臨床研究(254例)進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性分析顯示這些數(shù)據(jù)間具有較高的同質(zhì)性(P=0.95,I2=0),用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示斑蝥酸鈉可以使中晚期胃癌患者化療后的生命質(zhì)量得到改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.14，95%CI(1.55，2.96),P<0.00001]。見圖3。

2.4.2 骨髓抑制情況 骨髓抑制是腫瘤化療患者常見的不良反應(yīng)之一，常表現(xiàn)為外周血紅蛋白、血小板和白細(xì)胞的減少。納入研究中共有6篇文獻(xiàn)[12-14，16-18](366例)報(bào)道了骨髓抑制情況，該6項(xiàng)研究具有較高的同質(zhì)性(P=0.49,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，斑蝥酸鈉可以減輕中晚期胃癌患者的骨髓毒性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.69，95%CI(0.59，0.81),P<0.00001]。見圖4。

2.4.3 惡心嘔吐 化療引起的惡心嘔吐是常見的不良反應(yīng)之一，加重了腫瘤患者的心理負(fù)擔(dān)。共有5項(xiàng)研究[12-14，16，18](308例)對(duì)化療引起的惡心嘔吐進(jìn)行了分析，這些數(shù)據(jù)具有較高的同質(zhì)性(P=0.41,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，斑蝥酸鈉能減輕化療引起的惡心嘔吐等消化道不良反應(yīng)，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.61，95%CI(0.52，0.72),P<0.00001]。見圖5。

3 討論

胃癌是消化道常見的惡性腫瘤，病因包括飲食因素、幽門螺桿菌感染、癌前期病變以及基因遺傳因素等[19]化療是中晚期胃癌的主要治療方法之一。對(duì)于晚期胃癌患者，治療的目的除了控制腫瘤以外，改善患者的臨床癥狀，提高生命質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期也尤為重要，中藥聯(lián)合化療治療惡性腫瘤較單純化療可以明顯改善患者的生命質(zhì)量。

斑蝥是芫青科昆蟲南方大斑蝥(大斑芫青)或黃黑小斑蝥(眼斑芫青)的干燥體，味辛，性溫，有大毒，有破血逐瘀，攻毒散結(jié)等功效[20]，其中含有的斑蝥素是抗癌的有效成分，但毒性較大，對(duì)泌尿系統(tǒng)及消化系統(tǒng)都有一定的刺激作用。斑蝥酸鈉(SCA)是斑蝥素的半合成衍生物，其毒性和刺激性較斑蝥素低，可以改善化療中引起的臨床癥狀[21]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還表明SCA可以明顯抑制瘤組織中VEGF表達(dá)，調(diào)控Bcl-2基因的表達(dá)，阻止腫瘤血管生成，促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡以達(dá)到抗腫瘤作用[22-23]，臨床常用斑蝥酸鈉聯(lián)合化療治療惡性腫瘤。另外，癌性疼痛是腫瘤晚期患者最常見的癥狀之一，有報(bào)道表明該藥具有一定的止痛作用。通過(guò)Meta分析，斑蝥酸鈉聯(lián)合化療治療中晚期胃癌，可以提高化療患者的生命質(zhì)量[RR=2.14，95%CI(1.55，2.96),P<0.00001]，降低骨髓抑制程度[RR=0.69，95%CI(0.59，0.81),P<0.00001]，減少惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生[RR=0.61，95%CI(0.52，0.72),P<0.00001]，但在提高中晚期胃癌患者近期療效方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.29，95%CI(0.99，1.66),P=0.06]。

圖2 斑蝥酸鈉對(duì)中晚期胃癌化療總有效率的Meta分析森林圖

圖3 斑蝥酸鈉對(duì)中晚期胃癌化療生命質(zhì)量的Meta分析森林圖

圖4 斑蝥酸鈉對(duì)中晚期胃癌化療減輕骨髓抑制的Meta分析森林圖

圖5 斑蝥酸鈉對(duì)中晚期胃癌化療減輕惡心嘔吐的Meta分析森林圖

本研究對(duì)已發(fā)表的斑蝥酸鈉聯(lián)合化療治療中晚期胃癌的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，證實(shí)該藥在中晚期胃癌的輔助化療中的有效性和安全性。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)尚存在以下不足：1)納入的研究質(zhì)量偏低，雖然都是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但是均未提及隨機(jī)分配的方法及是否有分配隱藏，有選擇性偏倚的可能性。2)納入的7項(xiàng)研究未提及盲法，可能出現(xiàn)觀察結(jié)果的偏倚。3)納入研究中樣本量偏少，研究的精確度不夠高。4)各研究所采用的化療方案和治療周期不同，可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚。

綜上所述，斑蝥酸鈉作為進(jìn)展期胃癌化療的輔助用藥，可以提高患者的生命質(zhì)量，減輕骨髓毒性、惡心嘔吐等復(fù)發(fā)應(yīng)的發(fā)生率，但對(duì)近期有效率的提高無(wú)明顯改善。由于納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低、樣本量偏小等，存在選擇性偏倚和測(cè)量偏倚的可能性，今后需開展更多大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以為循證醫(yī)學(xué)提供更加可靠的證據(jù)。

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SodiumCantharidateCombinedwithChemotherapyinAdvancedGastricCancer:AMeta-analysis

Meng Hui1,2,Sun Xu2,Nian Jiayun1,2,Yu Mingwei2,Wang Xiaomin2

(1GraduateSchoolofBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China; 2BeijingChineseMedicineHospitalaffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100010,China)

Objective:To evaluate the efficacy and safety of sodium cantharidate combined with chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer.MethodsMEDLINE, Pubmed, Cochrane library retrieval, Chinese biomedical literature database (CBM), Chinese Journal Full-text Database (CNKI), VIP Chinese PSTP (VIP) and Wanfang database (WanFang) were searched from their inception to September 2016 by computer, and the randomized controlled trails(RCTs) about sodium cantharidinate combined with chemotherapy for advanced gastric cancer were included. The methodological quality of the included studies were evaluated according to the criteria of Cochrane Handbook for Systematic Reviews of interventions, then the relevant data extracted, and RevMan5.3 software was used for data analysis.ResultsSeven studies involving 450 participants were included, among which 231 participants took part in sodium cantharidate plus chemotherapy and 219 chemotherapy. The results of meta-analysis showed that sodium cantharidinate could improve the quality of life[RR=2.14，95%CI(1.55，2.96),P<0.00001], and decrease bone marrow suppression[RR=0.69，95%CI(0.59，0.81),P<0.00001] and gastrointestinal side-effects[RR=0.61，95%CI(0.52，0.72),P<0.00001].But had little advantage in improving patients′ recent effective rate.ConclusionRecent studies suggest that treating the advanced grastric cancer with sodium cantharidinate could improve the quality of life, decrease bone marrow suppression and gastrointestinal side-effects. More hige quality and large sample studies are needed in the future to provide more reliable evidence for evidence-based medicine(EBM).

Sodium cantharidate;Chemotherapy;Advanced grastric cancer;Randomized controlled trail; Meta-analysis

北京市科技計(jì)劃項(xiàng)目(D161100005116005)；北京市醫(yī)院管理局臨床技術(shù)創(chuàng)新項(xiàng)目(XMLX201410)

孟慧(1988.04—)，女，碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤，E-mail:daisymain@sina.com

王笑民(1965.11—)，男，博士，主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤，E-mail:wangxiaomin_bhtcm@126.com

R256.3

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.055

(2016-09-26收稿 責(zé)任編輯：徐穎)