唐榕，陳沛然，肖利洪，張世洪，勾忠平，李梅，馮萍#（.四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院，成都6004；.四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，成都6004；.四川大學(xué)華西醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，成都6004）

腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

唐榕1＊，陳沛然1，肖利洪1，張世洪2，勾忠平3，李梅3，馮萍3#（1.四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院，成都610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，成都610041；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，成都610041）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死的療效與安全性，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索SCI、Cochrane圖書館、EMBase、PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫，收集腦蛋白水解物聯(lián)合常規(guī)方案（試驗(yàn)組）對(duì)比單純常規(guī)方案或聯(lián)合安慰劑（對(duì)照組）治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），提取資料并按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0評(píng)價(jià)質(zhì)量后，采用Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入20項(xiàng)RCT，包括3 313例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分[MD＝－1.77，95%CI（－2.33，－1.21），P＜0.001]、有效率[OR＝2.85，95%CI（1.75，4.63），P＜0.001]、Barthel指數(shù)（BI）評(píng)分[MD＝7.30，95%CI（3.48，11.13），P＜0.001]顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者致殘率[OR＝0.46，95%CI（0.20，1.03），P＝0.06]、死亡率[OR＝0.79，95%CI（0.52，1.19），P＝0.25]、不良反應(yīng)發(fā)生率[OR＝1.04，95%CI（0.85，1.27），P＝0.72]和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率[OR＝0.01，95%CI（－0.02，0.04），P＝0.51]比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死療效較好，可以顯著改善患者神經(jīng)功能缺損狀態(tài)和生活質(zhì)量，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

腦蛋白水解物；急性腦梗死；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；療效；安全性

急性腦梗死是指因腦部血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織缺血性壞死或軟化，是成人最常見的致殘性疾病。有資料顯示，急性腦梗死后3個(gè)月的死亡/殘疾率約為34.5%～37.1%[1]。目前，急性腦梗死的常規(guī)治療為在一般處理的基礎(chǔ)上，改善患者腦循環(huán)、保護(hù)腦神經(jīng)（稱為特異性治療）[1]。由于腦組織對(duì)缺血、缺氧非常敏感，急性的腦局部缺血在發(fā)生8～10 min內(nèi)腦神經(jīng)元即開始發(fā)生不可逆的壞死，周邊形成半暗帶[2]，并且隨著時(shí)間的推移，壞死灶還將不斷蔓延擴(kuò)大。此時(shí)若及時(shí)溶栓，恢復(fù)腦血流灌注，改善腦循環(huán)，則半暗帶組織可以一定程度逆轉(zhuǎn)并恢復(fù)功能。但是在實(shí)際臨床中，大多數(shù)入院的患者已經(jīng)過了最佳的溶栓時(shí)間窗（發(fā)?。? h），而此時(shí)保護(hù)缺血損傷組織中仍有活力的神經(jīng)元，延緩壞死區(qū)域的蔓延成為臨床治療的關(guān)鍵。

腦蛋白水解物為多肽類神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物，是腦蛋白經(jīng)水解提取的游離氨基酸及低分子肽的混合注射液，可通過血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，并影響其呼吸鏈，尤其對(duì)于受損的神經(jīng)元，具有調(diào)節(jié)代謝、增加蛋白質(zhì)合成、促進(jìn)生長(zhǎng)和修復(fù)的功能，從而可保護(hù)神經(jīng)元免受各種缺血和神經(jīng)毒素的損害。

目前，國(guó)內(nèi)已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了腦蛋白水解物治療急性腦梗死的療效和安全性，但各研究樣本量較小，所得結(jié)論參考價(jià)值有限，且目前尚未見相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的報(bào)道，雖然國(guó)外1篇綜述研究納入了1項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），但僅對(duì)死亡率及不良反應(yīng)進(jìn)行了評(píng)價(jià)[3]。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死的療效與安全性，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，無論是否采用盲法、是否發(fā)表；語種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象符合第4屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議“關(guān)于缺血性腦血管疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)”[4]的急性腦梗死患者，均經(jīng)頭顱CT或磁共振成像（MRI）檢查證實(shí)，患者年齡、種族、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施試驗(yàn)組患者給予腦蛋白水解物聯(lián)合常規(guī)方案治療，對(duì)照組患者單純給予常規(guī)方案或聯(lián)合安慰劑治療。常規(guī)方案治療定義為除神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物之外的藥物和非藥物治療，包括改善腦循環(huán)治療（如必要時(shí)溶栓、抗血小板聚集、抗凝等）及對(duì)癥治療（如降顱壓、脫水、降糖、降血壓、降血脂等）。常規(guī)治療方案均符合2014年版《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》中所述的治療原則。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)療效指標(biāo)包括：①美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、②有效率（Response rate）、③Barthel指數(shù)（BI）評(píng)分、④致殘率、⑤死亡率；安全性指標(biāo)包括：⑥不良反應(yīng)發(fā)生率、⑦嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率。其中，①②③⑥為主要指標(biāo)，④⑤⑦為次要指標(biāo)。NIHSS評(píng)分及BI評(píng)分的變化值采用兩種衡量方式：①用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的計(jì)算方式，使用文獻(xiàn)中給出的治療前后數(shù)據(jù)計(jì)算得出；②直接納入文獻(xiàn)中已知的變化值。致殘率采用改良Rankin量表評(píng)定，Rankin量表評(píng)級(jí)≥2級(jí)者定義為殘疾。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)CT或者M(jìn)RI檢查證實(shí)為腦出血、腦動(dòng)脈瘤、腦腫瘤者；②同時(shí)使用其他神經(jīng)保護(hù)劑者（如小牛血去蛋白提取物、依達(dá)拉奉、胞磷膽堿等）；③研究中沒有對(duì)以上任一結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估者。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索SCI、Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年7月。中文檢索式：“腦蛋白水解物”或“腦活素”或“施普善”或“麗珠賽樂”或“腦組織注射液”或“腦多肽”或“元活蘇”或“賽若素”或“腦復(fù)素”或“氨基酸/低分子肽”或“奧利達(dá)”或“必奧星”或“必瑞克”或“活血素”并“急性腦梗死”或“急性缺血性腦卒中”并“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”；英文檢索式：“Cerebrolysin”or“Cerebrotein hydrolysate”or“Cerebrolysintides”or“Amino acid/low-molecularpep”and“Acute cerebral infarction”or“Acute ischemic stroke”and“Randomized controlled trial”。

1.3 文獻(xiàn)篩選

文獻(xiàn)檢索結(jié)果以數(shù)據(jù)庫的形式保存，然后剔除重復(fù)的報(bào)道（限定作者、年份及題目相同），并由兩位互相獨(dú)立的研究人員根據(jù)“1.1”項(xiàng)下所述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)初篩所得文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要和全文進(jìn)行獨(dú)立的閱讀、評(píng)估和篩選，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究。而后再進(jìn)行交叉核對(duì)，意見不一致時(shí)通過討論或征求第三方意見解決。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，主要包括以下6個(gè)方面：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報(bào)道及其他可能偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。首先對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，根據(jù)I2值及P值來判斷異質(zhì)性大小。若I2＜50%，P＞0.10，說明各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，說明各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則首先分析異質(zhì)性來源并作相應(yīng)處理，若仍找不到異質(zhì)性來源，且效應(yīng)指標(biāo)只有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

按照檢索策略共檢索到原始文獻(xiàn)1 303篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)423篇，閱讀題目、摘要或全文后，排除綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、治療疾病為非目標(biāo)疾病、試驗(yàn)組聯(lián)合其他藥物治療、明顯偽造抄襲、結(jié)局指標(biāo)不能合并等不符合要求的文獻(xiàn)860篇，最終納入20篇文獻(xiàn)[5-24]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究基本信息

總計(jì)3 313例患者納入本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)。各研究樣本量為40～1 069例，療程為10～28 d，腦蛋白水解物劑量為30～50 mL，qd，或者120～122 mg，qd，溶劑均為0.9%氯化鈉注射液。

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

所有研究均為平行設(shè)計(jì)的RCT，其中9項(xiàng)研究報(bào)道了隨機(jī)序列的產(chǎn)生[5-7，12，15，18，20-22]，6項(xiàng)研究報(bào)道了分配隱藏[5-6，13，15，22，24]，11項(xiàng)研究報(bào)道了盲法（包括單盲及雙盲）[5-6，9，13-16，20-22，24]，2項(xiàng)研究為開放性研究[18，23]。所有研究均描述了兩組患者基線具有相似性，但均未描述不完整資料偏倚、選擇性報(bào)道及其他可能偏倚。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖2、圖3。

圖2 偏移風(fēng)險(xiǎn)條形圖Fig 2 Bias risk bar chart

圖3 偏移風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 3 Bias risk chart

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 NIHSS評(píng)分13項(xiàng)研究報(bào)道了NIHSS評(píng)分，合計(jì)1 231例患者[5，7-9，11，13-14，16-18，20-21，23]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者NIHSS評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－1.77，95%CI（－2.33，－1.21），P＜0.001]。

圖4 兩組患者NIHSS評(píng)分的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of NIHSS score in 2 groups

2.4.2 有效率治療效果參照納入文獻(xiàn)[7-8，10-11，14，21]擬定的共同標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，分為基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步、無變化、惡化。有效率＝（基本痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。6項(xiàng)研究報(bào)道了有效率，合計(jì)432例患者[7-8，10-11，14，21]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.73，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝2.85，95%CI（1.75，4.63），P＜0.001]。

圖5 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of response rate in 2 groups

2.4.3 BI評(píng)分5項(xiàng)研究報(bào)道了BI評(píng)分，合計(jì)309例患者[5，8，13-14，21]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.001，I2＝78%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者BI評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝7.30，95%CI（3.48，11.13），P＜0.001]。

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率12項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率[6，8，10，13，15-16，18-22，24]，合計(jì)2 475例患者。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.47，I2＝0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.04，95%CI（0.85，1.27），P＝0.72]。2.4.5次要指標(biāo)致殘率、死亡率和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率等次要指標(biāo)的Meta分析結(jié)果見表1。由表1可知，兩組患者致殘率、死亡率和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖6 兩組患者BI評(píng)分的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of BI score in 2 groups

圖7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of the Adverse effect in 2 groups

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

敏感性分析將固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型互換，結(jié)果均未發(fā)生明顯變化，說明本研究結(jié)果較為穩(wěn)定。對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)NIHSS評(píng)分進(jìn)行倒漏斗圖分析，詳見圖8。由圖8可知，倒漏斗圖顯示不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

腦蛋白水解物是由多種游離氨基酸和小分子肽組成，其特點(diǎn)為組分中無蛋白質(zhì)、脂肪及其他抗原性物質(zhì)，容易透過血-腦屏障，主要通過促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的代謝及調(diào)節(jié)功能來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。目前，國(guó)內(nèi)外眾多文獻(xiàn)關(guān)于腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死的療效及安全性尚有爭(zhēng)論。有綜述指出，由于腦蛋白水解物組早期死亡率、隨訪期末死亡率及全因死亡率與對(duì)照組比較均沒有顯著性差異[3]，故沒有足夠的證據(jù)證明腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死可以提高療效。但近期的1項(xiàng)國(guó)內(nèi)RCT以NIHSS評(píng)分、BI評(píng)分及死亡率為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行觀察，結(jié)果提示腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死安全有效[5]。國(guó)外1項(xiàng)近期的RCT以手臂動(dòng)作調(diào)查測(cè)試（Action research arm test，ARAT）評(píng)分、改良的Rankin量表評(píng)分、死亡率及不良反應(yīng)發(fā)生率等為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行觀察，結(jié)果提示腦蛋白水解物對(duì)急性腦梗死患者早期康復(fù)具有良好的效益-風(fēng)險(xiǎn)比[6]。因此，本研究結(jié)合國(guó)內(nèi)外的RCT結(jié)果，對(duì)腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死的療效與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

表1 次要指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Tab 1 Result of Meta-analysis of secondary indexes

圖8 NIHSS評(píng)分的倒漏斗圖Fig 8 Inverted funnel plot of NIHSS score

本次Meta分析結(jié)果顯示，在療效方面，試驗(yàn)組患者NIHSS評(píng)分、有效率及BI評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而兩組患者致殘率、死亡率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示從神經(jīng)功能缺損狀態(tài)和日常生活能力這兩方面上來說，腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死的療效較好，但是其在降低致殘率、死亡率等方面效果不顯著。安全性方面，試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

總體上來說，腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死是有優(yōu)勢(shì)的，尤其表現(xiàn)在神經(jīng)功能缺損狀態(tài)及日常生活能力的改善方面，這與大部分納入文獻(xiàn)結(jié)果一致。但是在對(duì)致殘率的評(píng)估中，此次Meta分析得到了“兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”的結(jié)果（如表1所示）。這表明聯(lián)用腦蛋白水解物在降低致殘率方面沒有優(yōu)勢(shì)，推測(cè)可能與納入的研究?jī)H4項(xiàng)，樣本量較小有關(guān)。此外，在死亡率評(píng)估方面，本次結(jié)果與Ziganshina LE等[3]研究結(jié)果一致，提示聯(lián)用腦蛋白水解物在降低急性腦梗死患者死亡率方面沒有優(yōu)勢(shì)。但是，由于本研究納入的是全因死亡率，而非病死率，而老年人常合并其他疾病，如果在某些研究中這些疾病的基線不能嚴(yán)格保持一致，將很有可能影響到結(jié)局指標(biāo)的準(zhǔn)確性。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的研究均為RCT，大多數(shù)研究在研究設(shè)計(jì)、實(shí)施方面均較好，整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小。但由于納入研究的數(shù)量偏少，因此有可能在評(píng)估某些重要的結(jié)局指標(biāo)（如致殘率、死亡率等）時(shí)存在一定的偏差。有研究將資料進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示在基線NIHSS評(píng)分＞12分的亞組中，腦蛋白水解物組患者的90 d生存率相比對(duì)照組顯示出了顯著的優(yōu)越性（P＜0.05）[16]。然而，在本次Meta分析中，符合此條件的研究較少，故未對(duì)急性腦梗死的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。另外，有研究指出，在治療重癥急性腦梗死患者時(shí)，與安慰劑組相比，腦蛋白水解物組患者運(yùn)動(dòng)功能（使用MRI監(jiān)測(cè)大腦運(yùn)動(dòng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）有明顯的改善[25]。還有研究表明，腦蛋白水解物可以改善急性腦梗死患者大腦中動(dòng)脈的血流狀況[9]。這提示在以后的臨床研究過程中，可以考慮對(duì)疾病程度進(jìn)行分級(jí)，將以上指標(biāo)納入觀察，開展多中心、大樣本、嚴(yán)格設(shè)計(jì)和實(shí)施的RCT，以此深入探索腦蛋白水解物用于急性腦梗死治療的作用。

綜上所述，腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死療效較好，可以顯著改善患者神經(jīng)功能缺損狀態(tài)和生活質(zhì)量，且安全性亦較好。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì).中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：246-257.

[2] Tottene A，Volsen S，Pietrobon D.Subunits form the pore of three cerebellar R-type calciumchannels with different pharmacological and permeation properties[J].J Neurosci，2000，20（1）：171-178.

[3] Ziganshina LE，Abakumova T.Cerebrolysin for acute ischaemic stroke：review[J].Cochrane Database of Systematic Reviews，2015（6）：1-31.

[4] 中華神經(jīng)科學(xué)會(huì).各類腦血管病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379．

[5] Xue LX，Zhang T，Zhao YW，et al.Efficacy and safety comparison of DL-3-n-butylphthalide and cerebrolysin：effects on neurological and behavioral outcomes in acute ischemic stroke[J].Exp Ther Med，2016，11（5）：2015-2020.

[6] Muresanu DF，Heiss WD，Hoemberg V，et al.Cerebrolysin and recovery after stroke：CARS[J].Stroke，2016，47（1）：151-159.

[7] 謝榮裕.腦蛋白水解物治療急性腦梗死療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24（34）：3841-3843.

[8] 董麗.腦活素與血栓通聯(lián)合治療急性腦梗死40例臨床療效觀察[J].世界臨床醫(yī)學(xué)，2015，9（6）：129-130.

[9] Amirinikpour MR，Nazarbaghi S，Ahmadisalmasi B，et al.Cerebrolysin effects on neurological outcomes and cerebral blood flow in acute ischemic stroke[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2014，3（10）：2299-2306.

[10] 王冬梅.使用血栓通分別聯(lián)合腦蛋白水解物與奧拉西坦治療急性腦梗死的療效對(duì)比[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2014，12（17）：276-277.

[11] 范文虎.燈盞花素聯(lián)合腦蛋白水解物治療急性腦梗死的臨床觀察[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2014，35（4）：30-31.

[12] 李萍.腦蛋白水解物注射液治療卒中后認(rèn)知功能障礙的隨機(jī)對(duì)照研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2014，31（3）：259-262.

[13] 張露遠(yuǎn).腦蛋白水解物治療急性缺血性腦卒中的療效及安全性觀察[J].中華腦科疾病與康復(fù)雜志，2013，3（4）：228-231.

[14] 葛恒超.紅花黃色素聯(lián)合腦蛋白水解物治療急性腦梗死療效觀察及對(duì)血液流變學(xué)的影響[J].中國(guó)基層醫(yī)藥，2013，20（23）：3571-3573.

[15] Lang W，Stadler CH，Poljakovic Z，et al.A prospective，randomized，placebo controlled，double-blind trial about safety and efficacy of combined treatment with alteplase（rt-PA）and cerebrolysin in acute ischaemic hemispheric stroke[J].Int J Stroke，2013，8（2）：95-104.

[16] Heiss WD，Brainin M，Bornstein NM，et al.Cerebrolysin in patients with acute ischemic stroke in Asia：results of a double-blind，placebo-controlled randomized trial[J].Stroke，2012，43（3）：630-636.

[17] 韓立秀.施普善治療急性腦梗死的磁共振波譜成像評(píng)價(jià)[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2012，15（6）：3-5.

[18] 萬志榮.施普善（腦活素）對(duì)急性缺血性卒中的臨床療效研究[J].中華神經(jīng)學(xué)雜志，2011，10（11）：1181-1183.

[19] Jianu DC，Muresanu DF，Bajenaru O，et al.Cerebrolysin adjuvant treatment in Broca’s aphasics following first acute ischemic stroke of the left middle cerebral artery[J].J Med Life，2010，3（3）：297-307.

[20] 段學(xué)明.施普善治療急性腦梗死療效的初步觀察[D].大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2010.

[21] 薛麗霞，施普善治療急性缺血性腦卒中的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究[D].上海：上海交通大學(xué)，2008.

[22] Ladurner G，Kalvach P，Moessler H.Neuroprotective treatment with Cerebrolysin in patients with acute stroke：a randomised controlled trial[J].J Neural Transm cvienna，2005，112（3）：415-428.

[23] 洪震.施普善在缺血性腦卒中急性期的臨床療效研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2005，7（5）：331-333.

[24] 洪震.施普善治療缺血性卒中后早期恢復(fù)期療效再評(píng)價(jià)[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2002，21（3）：133-136.

[25] Chang WH，Park CH，Kim DY，et al.Cerebrolysin combined with rehabilitation promotes motor recovery in patients with severe motor impairment after stroke[J].BMC Neurology，2016，16（31）：1-11.

Efficacy and Safety of Cerebrolysin in Adjuvant Treatment of Acute Cerebral Infarction：A Systematic Review

TANG Rong1，CHEN Peiran1，XIAO Lihong1，ZHANG Shihong2，GOU Zhongping3，LI Mei3，F(xiàn)ENG Ping3（1.West China School of Public Health，Sichuan University，Chengdu 610041，China；2.Dept.of Neurology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China；3.National Institution of Drug Clinical Trial，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

OBJECTIVE：To evaluate the efficacy and safety of cerebrolysin in adjuvant treatmenut of acute cerebral infarction systematically，and to provide evidence-based reference in clinic.METHODS：Retrieved from SCI，Cochrane Library，EMBase，PubMed，CJFD，VIP and Wanfang Database，RCTs about cerebrolysin combined with routine plan（trial group）vs.routine plan alone or combined with placebo（control group）in adjuvant treatment of acute cerebral infarction were collected.After data extraction and quality evaluation by using Cochrane systematic review manual 5.1.0，Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.2 statistical software.RESULTS：A total of 20 RCTs were included，involving 3 313 patients.Meta-analysis showed that NIHSS score[MD＝－1.77，95%CI（－2.33，－1.21），P＜0.001]，response rate[OR＝2.85，95%CI（1.75，4.63），P＜0.001]and Barthel index（BI）score[MD＝7.30，95%CI（3.48，11.13），P＜0.001]in trial group were significantly higher than control group，with statistical significance.There was no statistical significance in disability rate[OR＝0.46，95%CI（0.20，1.03），P＝0.06]，mortality[OR＝0.79，95%CI（0.52，1.19），P＝0.25]，the incidence of ADR[OR＝1.04，95%CI（0.85，1.27），P＝0.72]or the incidence of severe ADR[OR＝0.01，95%CI（－0.02，0.04），P＝0.51]between 2 groups.CONCLUSIONS：Cerebrolysin is good for adjanctive therapy of acute cerebral infarction，can significantly improve neurologic impairment and life quality and dosen’t increase the incidence of ADR.

Cerebrolysin；Acute cerebral infarction；RCT；Systematic review；Therapeutic efficacy；Safety

R971

A

1001-0408（2017）30-4233-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.30.16

四川省科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（No.2013SZ0003）

＊碩士研究生。研究方向：統(tǒng)計(jì)學(xué)方法在臨床研究中的應(yīng)用。電話：028-86590459。E-mail：270749397@qq.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：藥物器械臨床評(píng)價(jià)。電話：028-85423583。E-mail：617130961@qq.com

2016-11-25

2017-07-30）

（編輯：申琳琳）