李付琦 朱曉斐 張火俊

·專家論壇·

胰腺癌立體定向放射治療

李付琦 朱曉斐 張火俊

胰腺癌是一種預(yù)后很差的惡性腫瘤，生存率遠(yuǎn)低于其他腫瘤。根據(jù)美國2016年腫瘤數(shù)據(jù)的統(tǒng)計及2017年的評估，胰腺癌的發(fā)病率與死亡率呈增長趨勢，高居腫瘤死亡率第4位，5年總體生存率<8%[1-2]。研究預(yù)測，下一個10年內(nèi)胰腺癌將成為美國死亡率排名第2位的腫瘤[3]。中國胰腺癌的男性發(fā)病率及死亡率亦均呈逐年增長趨勢[4]。

對于胰腺癌的治療仍有較多的爭議，尤其是針對局部晚期胰腺癌。主要的聚焦點(diǎn)在于可切除胰腺癌術(shù)后最優(yōu)化的輔助治療以及不可切除或局部晚期胰腺癌的初始治療，治療方法的分歧主要是單獨(dú)化療還是聯(lián)合放、化療[5-6]。然而，聯(lián)合放化療可能會引起較高的3、4級不良反應(yīng)[7]，且胰腺緊鄰周圍正常組織器官，如胃、十二指腸、小腸等，對射線敏感又限制了放療劑量，同時也增加了安全、準(zhǔn)確照射靶區(qū)的定位困難。雖然目前常用的放療技術(shù)(三維適形放療及調(diào)強(qiáng)放療等)已達(dá)到靶區(qū)高度適形性的特點(diǎn)，但其治療精度依然達(dá)不到臨床預(yù)期，且常規(guī)放療較長的治療周期可能會對化療等其他綜合治療帶來不利的影響。

立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)與現(xiàn)行的傳統(tǒng)放療技術(shù)相比，其優(yōu)勢在于精確的擺位、精確的計劃、精確的照射，可在短期內(nèi)給予腫瘤較高劑量的同時，降低周圍正常組織器官的不良反應(yīng)，近年來在胰腺癌治療中的作用越來越受到關(guān)注。

一、不同分期胰腺癌的SBRT治療

1．臨界可切除胰腺癌的SBRT治療：Chuong等[8]對30例臨界可切除胰腺癌患者進(jìn)行新輔助SBRT聯(lián)合同步吉西他濱、紫杉醇、卡培他濱化療。21名患者(70%)最后接受了手術(shù)治療。根治性(R0)切除率為95%，淋巴結(jié)陰性率為76%。經(jīng)病理證實(shí)，1例患者幾乎達(dá)到完全緩解，2例患者部分緩解。中位生存期為20個月，1年疾病無進(jìn)展率為61%。所有患者均未出現(xiàn)2級以上的急性或晚期不良反應(yīng)。因此新輔助SBRT聯(lián)合吉西他濱、紫杉醇、卡培他濱的治療可達(dá)到較好的降期效果，提高切緣陰性率，且患者耐受性較好。該研究者后續(xù)又對57例臨界可切除或局部晚期胰腺癌患者進(jìn)行誘導(dǎo)化療及SBRT治療。侵犯血管的腫瘤區(qū)域的中位劑量為35 Gy，其余腫瘤靶區(qū)的中位劑量為25 Gy。結(jié)果32例患者(56%)接受手術(shù)治療，其中31例(97%)為R0切除。經(jīng)病理證實(shí)，3例完全緩解，2例近乎完全緩解。中位生存期為16.4個月。無3級急性不良反應(yīng)，但有5%患者出現(xiàn)3級及以上的晚期不良反應(yīng)[9]。

(張火俊，醫(yī)學(xué)博士、副主任醫(yī)師、副教授、碩士生導(dǎo)師。上海長海醫(yī)院放療科主任、射波刀中心主任。現(xiàn)任上海醫(yī)學(xué)會腫瘤腫瘤放射治療分會副主任委員、立體定向放射治療學(xué)組組長，上海核學(xué)會腫瘤放療及影像專業(yè)委員會副主委，全軍放射腫瘤治療學(xué)專業(yè)委員會常委，全軍放射治療青年委員會副主委，生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會精確放療委員會常委，吳階平醫(yī)學(xué)基金會放療專業(yè)委員會常委。主要研究領(lǐng)域?yàn)閻盒阅[瘤的射波刀治療、立體定向放療及介入綜合治療。近年來作為項目負(fù)責(zé)人獲得包括國家自然基金等項目12項；主編、副主編專著7部、參編11部；獲國家專利6項；作為第一或通訊作者發(fā)表SCI論文18篇，作為主要人員獲得包括上海科技進(jìn)步一等獎在內(nèi)的各類獎勵7項。)

Rajagopalan等[10]回顧性分析12例臨界可切除胰腺癌患者SBRT的療效。R0切除率為92%，病理證實(shí)，完全緩解率為25%，近乎完全緩解率為17%。Mellon等[11]對157例臨界可切除或局部晚期胰腺癌患者進(jìn)行新輔助SBRT聯(lián)合化療。51%臨界可切除胰腺癌患者術(shù)后R0切除率為96%。7%患者出現(xiàn)3級不良反應(yīng)。新輔助SBRT聯(lián)合化療后接受手術(shù)患者和未接受手術(shù)患者的生存期分別為32個月和14個月，表明SBRT聯(lián)合化療的新輔助治療能改善患者預(yù)后。

最新的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network, NCCN)胰腺癌診治指南指出，對臨界可切除胰腺癌推薦的可采取治療方法包括聯(lián)合5-FU或吉西他濱的放化療，在新輔助放化療后4～8周內(nèi)建議行手術(shù)治療。雖然指南未明確表示可采取的放療技術(shù)，但根據(jù)前期研究表明，臨界可切除胰腺癌患者可通過新輔助SBRT獲得較高的病理緩解率和切緣陰性率。

2．局部晚期胰腺癌的SBRT治療：在最早針對局部晚期胰腺癌的SBRT治療中，Ⅰ期臨床研究采取25 Gy單次照射的方法獲得了100%的局部控制率，中位生存期為11個月。33%患者有1、2級不良反應(yīng)[12]，但無3級以上不良反應(yīng)。Koong等[13]又進(jìn)行Ⅱ期研究。在5周同步5-FU化療及外照射放療后給予SBRT單次25 Gy照射。1年局部控制率為94%，中位生存期為8.3個月。69%患者出現(xiàn)1、2級不良反應(yīng)，13%患者出現(xiàn)3級不良反應(yīng)。然而當(dāng)SBRT聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案的放化療后，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加，2例在治療后4～6個月出現(xiàn)十二指腸潰瘍。為進(jìn)一步明確SBRT聯(lián)合化療的療效和不良反應(yīng)，Schellenberg等[14]進(jìn)行了Ⅱ期研究，治療方法為吉西他濱誘導(dǎo)化療后聯(lián)合SBRT，同時予以序貫化療。雖然局部控制率達(dá)到100%，但卻出現(xiàn)了較高的2級及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率，包括分別有19%和47%患者出現(xiàn)急性和晚期不良反應(yīng)。

為減少不良反應(yīng)發(fā)生率，Hoyer等[15]最早開始分次SBRT治療局部晚期胰腺癌的研究，以45 Gy/3f方案治療22例患者，局部控制率為57%，中位生存期為5個月，療效欠佳，其原因可能與缺乏精確定位及放射劑量過大有關(guān)。Mahadevan等[16]制定SBRT治療方案為24～36 Gy/3f，在治療前先行吉西他濱化療，結(jié)果患者局部控制率為78%，中位生存期為14個月。僅25%患者出現(xiàn)2級不良反應(yīng)，8%患者出現(xiàn)3級不良反應(yīng)。此后該研究組再次進(jìn)行了相似的對局部晚期胰腺癌患者先予以吉西他濱誘導(dǎo)化療，后予以SBRT治療。1年局部控制率為85%，中位生存期為20個月，腸梗阻、胃腸道出血等3級不良反應(yīng)發(fā)生率僅為9%[17]。Polistina等[18]同樣聯(lián)合吉西他濱和SBRT(30 Gy/3f)治療局部晚期胰腺癌，局部控制率為83%，中位生存期為11個月，且無2級及以上的不良反應(yīng)。Herman等[19]報道了一項多中心Ⅱ期分次SBRT聯(lián)合吉西他濱治療局部晚期胰腺癌的研究，中位生存期為14個月，1年疾病無進(jìn)展率為78%。5例患者(10%)接受治療后降期為可切除胰腺癌，其中4例術(shù)后切緣陰性且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例達(dá)到病理完全緩解。49例患者中1例出現(xiàn)3級及以上的急性消化道潰瘍，4例出現(xiàn)3級及以上的晚期消化道瘺或潰瘍。所有3級及以上的急性和晚期不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為29%和11%。所有接受SBRT治療患者的生活質(zhì)量無明顯減退，且在SBRT治療后4周疼痛較治療前明顯緩解。雖然每項研究對局部控制的定義有所差別，但上述研究結(jié)果提示SBRT聯(lián)合化療可明顯改善局部晚期胰腺癌的預(yù)后，且嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低，患者生活質(zhì)量未下降。

Moningi等[20]回顧性分析了88例局部晚期或臨界可切除胰腺癌的資料，SBRT治療計劃為25～33 Gy/5f，大部分患者在SBRT治療前或后接受吉西他濱、基于吉西他濱為主或FOLFIRINOX化療。中位生存期為14個月，1年局部控制率為61%。3級及以上的急性不良反應(yīng)發(fā)生率為3%，2級及以上的晚期不良反應(yīng)發(fā)生率為6%。接受SBRT聯(lián)合化療的患者的中位生存期為19個月，而單純SBRT治療患者的中位生存期為9個月，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Gurka等[21]報道，同步行吉西他濱(1 000 mg/m2)和SBRT(25 Gy/5f)及序貫化療的患者的中位生存期為12個月，無3級及以上的不良反應(yīng)，首次證實(shí)足量化療可以同步聯(lián)合SBRT治療局部晚期胰腺癌，且不良反應(yīng)均較輕微。

Petrelli等[22]對目前所有19項SBRT治療局部晚期胰腺癌的臨床研究進(jìn)行了薈萃分析，中位生存期為17個月，1年和2年總體生存率分別為52%和18%，1年局部控制率為72%，中位疾病無進(jìn)展生存期范圍為5～27個月。僅3項研究出現(xiàn)3級急性胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率>10%。所有研究的3、4級急性和晚期不良反應(yīng)發(fā)生率分別為0～36%和0～11%，6項研究無3級及以上的不良反應(yīng)。

NCCN指南僅表明對局部晚期胰腺癌可考慮放療聯(lián)合化療，且調(diào)強(qiáng)以放療為主，靶區(qū)總劑量為45～54 Gy，單次劑量為1.8～2.5 Gy；同時也說明，由于SBRT目前仍處于臨床研究中，無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但仍可用于局部晚期胰腺癌的治療。2016年美國臨床腫瘤學(xué)會首次制定了對局部晚期胰腺癌的治療指南[23]。如果在誘導(dǎo)化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，推薦方案：(1)對于由于疾病進(jìn)展或化療毒性反應(yīng)而終止一線化療或一線化療結(jié)束、ECOG≤2分、肝腎功能正常及血液系統(tǒng)無異可考慮行SBRT或放化療；(2)6個月初始化療后病情緩解或穩(wěn)定，但出現(xiàn)化療不良反應(yīng)或因其導(dǎo)致生活質(zhì)量下降者可考慮予以SBRT治療；(3)6個月誘導(dǎo)化療后病情緩解或穩(wěn)定者，SBRT可作為后續(xù)化療的替代療法；(4)對于局部晚期胰腺癌患者，SBRT可作為一種重要的治療方法。

3．轉(zhuǎn)移性胰腺癌：NCCN指南對原發(fā)灶引起的局部癥狀，包括疼痛、黃疸、梗阻等，可針對原發(fā)灶進(jìn)行放療；對轉(zhuǎn)移灶所引起的疼痛等癥狀也可予以局部放療以緩解癥狀。當(dāng)然，姑息性放療也可用于一些不能耐受其他治療的老年患者。美國臨床腫瘤學(xué)會制定的指南[24]表明，對轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者需要全面評估病情，并且給予正規(guī)的對癥姑息治療，而放療可作為較好的局部治療措施來緩解癥狀。雖然兩指南均未提及SBRT，但均建議放療作為緩解癥狀的重要治療方法。由于SBRT較傳統(tǒng)外照射的優(yōu)勢，因此在緩解癥狀上，SBRT可在短期內(nèi)達(dá)到較好的效果。

二、老年胰腺癌的SBRT治療

由于老年胰腺癌患者一般情況欠佳，大部分不適合手術(shù)或化療，所以對老年胰腺癌患者的治療仍有待進(jìn)一步研究。SBRT可作為老年患者較好的治療方法。Kim等[25]對28例80歲以上老年局部晚期胰腺癌患者進(jìn)行SBRT治療，靶區(qū)總劑量為24 Gy/f或30～36 Gy/3f。中位生存期為8個月，6個月和1年總體生存率分別為65%和35%。中位局部控制時間為12個月，6個月和1年局部控制率分別為60%和41%。中位無轉(zhuǎn)移生存時間為8個月，6個月和1年無轉(zhuǎn)移生存率分別為62%和41%。同時由胰腺癌引起的相關(guān)癥狀得到明顯緩解，包括疼痛、厭食、黃疸和惡心。所有患者均無3級及以上的不良反應(yīng)。Yechieli等[26]進(jìn)行了相似的研究。SBRT治療計劃分別為35 Gy/5f、30 Gy/5f或36 Gy/3f。中位生存期為6個月，中位無疾病進(jìn)展生存期為7個月，其中有2名患者生存期大于23個月。3名患者出現(xiàn)3、4級不良反應(yīng)，包括脫水和胃腸道出血。上述研究表明老年局部晚期胰腺癌患者可較好地耐受SBRT治療，且具有較好的療效及較高的癥狀緩解率。

三、SBRT再程放療

胰腺癌局部治療后，單純局部復(fù)發(fā)的發(fā)生率高達(dá)20%～30%[27]，也存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的問題，手術(shù)雖然可作為治療方法，但大部分復(fù)發(fā)灶不可切除，且手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率很高。雖然化療可能可以獲益，但療效欠佳，如FOLFIRINOX和吉西他濱僅能達(dá)到31%和9%的部分緩解率[28]。由于局部復(fù)發(fā)灶仍然可以導(dǎo)致局部梗阻和疼痛癥狀，所以局部復(fù)發(fā)仍然是臨床治療的重點(diǎn)[29]。

Lominska等[30]對28例先前已行傳統(tǒng)外照射的局部復(fù)發(fā)胰腺癌患者再次行SBRT治療，治療計劃根據(jù)患者病情分為30 Gy、27.5 Gy、25 Gy或20 Gy/5f，24 Gy、22.5 Gy或21 Gy/3f。局部控制率為86%，臨床獲益率為21%。SBRT治療開始的中位生存期為6個月，11名患者生存期大于9個月，1年總體生存率為18%，1年局部無進(jìn)展率為70%。2例患者出現(xiàn)3級晚期胃腸道反應(yīng)，包括腸梗阻和胃腸道穿孔。Wild等[31]也進(jìn)行了相似的SBRT再程放療研究。18例患者先前均接受了外照射，聯(lián)合或不聯(lián)合吉西他濱化療，外照射中位劑量為50.4 Gy。SBRT的治療方案為20～27 Gy/5f。中位生存期為9個月，6個月和1年局部無進(jìn)展生存率分別為78%和62%。57%患者在接受SBRT治療后，疼痛癥狀均得到明顯緩解。僅5例患者出現(xiàn)2級不良反應(yīng)，無3級及以上的不良反應(yīng)。Dagoglu等[32]對30例局部復(fù)發(fā)胰腺癌患者行SBRT再程放療。其中9例已接受SBRT治療，其余患者先前接受傳統(tǒng)外照射治療。第一次SBRT劑量為24～30 Gy/3f，而外照射劑量為46.8～54 Gy。首次放療和SBRT再程放療的中位間隔時間為18個月。再程SBRT劑量為24～36 Gy/3～5f。中位生存期為14個月，1年局部無進(jìn)展生存率為78%。1年和2年總體生存率分別為50%和5%。1年和2年局部控制率均為78%。3例(11%)出現(xiàn)3級急性不良反應(yīng)，包括胃腸道出血和疼痛。2例患者(7%)出現(xiàn)3級晚期不良反應(yīng)，均為腸梗阻。由此可見，由于局部復(fù)發(fā)胰腺癌對于化療的敏感性較第一次化療顯著下降，且多為不可切除病灶，因此放療可能作為局部復(fù)發(fā)病灶首選的治療方法。SBRT治療后患者的局部癥狀明顯緩解，預(yù)后也得到一定的改善，部分患者的生存期甚至不短于初次SBRT治療患者的生存期。因此SBRT再程放療可作為局部復(fù)發(fā)胰腺癌的較好的治療方法。

四、展望

胰腺癌的成功診治最終依賴于個性化治療，因此需要改善和聯(lián)合手術(shù)、系統(tǒng)治療和放療技術(shù)。系統(tǒng)治療包括化療、靶向治療和免疫治療。雖然目前胰腺癌無較好的靶向藥物和免疫治療的方法，但其可作為放療增敏劑或免疫增強(qiáng)劑來提高對腫瘤的殺傷作用。目前，胰腺癌臨床研究已聚焦于SBRT聯(lián)合化療、免疫治療或靶向治療。

從放療角度而言，個性化治療較大程度體現(xiàn)在自適應(yīng)放療。目前圖像引導(dǎo)放療是自適應(yīng)放療最初步的形式，其他形式包括劑量引導(dǎo)放療等。這些技術(shù)可以在治療過程中實(shí)時監(jiān)測腫瘤形態(tài)，根據(jù)實(shí)時影像，重建三維劑量分布，從而對腫瘤受照劑量進(jìn)行微小修正和補(bǔ)償，真正達(dá)到精確治療和個性化治療。自適應(yīng)SBRT在胰腺癌治療中初步被證實(shí)可以提高靶區(qū)內(nèi)的劑量一致性，更重要的是降低緊鄰器官的受照劑量[33]。目前已有關(guān)于MR引導(dǎo)的放療，可改善實(shí)時影像監(jiān)測技術(shù)。因此，進(jìn)一步提高SBRT治療的精確度，即發(fā)展精確治療技術(shù)，可以很大程度上改善患者的預(yù)后，降低放療不良反應(yīng)。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.05.001

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)八年制博士在讀(李付琦)；第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院放射治療科(朱曉斐、張火俊)

張火俊，Email：chyyzhj@163.com

2017-01-25)