李 頔，魏 來，匡 扶，冉婭娟，王 娜，韋 娜，劉 蕊，趙春景，錢 妍

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院藥學部 400010)

2016年度重慶市出版專項資金資助項目

阿托伐他汀和氟伐他汀調(diào)節(jié)血脂異常臨床效果的Meta分析

李 頔，魏 來，匡 扶，冉婭娟，王 娜，韋 娜，劉 蕊，趙春景，錢 妍△

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院藥學部 400010)

阿托伐他??；氟伐他??；血脂異常；Meta分析

近年來，動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的發(fā)病率逐年攀升，對民眾身體健康造成了極大危害[1]。血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)和總膽固醇(TC)水平升高已被證實為動脈粥樣硬化的重要危險因素，及時進行治療可降低相關疾病的發(fā)生率[2]。他汀類藥物屬羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，目前已成為臨床預防和治療動脈粥樣硬化及相關疾病的一線藥物，該類藥物品種較多，療效、安全性和經(jīng)濟學價值存在差異[3]。其中，阿托伐他汀和氟伐他汀在臨床應用較廣泛，為全人工合成新一代他汀類藥物[4-5]。雖然有研究顯示，阿托伐他汀的療效優(yōu)于氟伐他汀[6-8]，但尚缺乏從有效性、安全性和經(jīng)濟學等方面綜合評價兩種藥物的循證醫(yī)學證據(jù)。本文采用Cochrane系統(tǒng)評價方法，檢索國內(nèi)外比較阿托伐他汀和氟伐他汀調(diào)節(jié)血脂異常的隨機對照研究(RCT)，比較其療效與安全性，并進行藥物經(jīng)濟學分析，為臨床治療決策提供循證醫(yī)學參考。

1 資料與方法

1.1檢索策略 檢索Cochrane圖書館、PubMed、Medline、Embase、Wiley、Springer數(shù)據(jù)庫，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)，檢索時間從建庫至2016年6月。英文檢索詞：“hyperlipoproteinaemia”“hypercholesterolaemia”“hyperlipemia”“dyslipidemia”“fluvastatin”“atorvastatin”和“randomized controlled trial”等；中文檢索詞：“血脂異常”“高脂血癥”“阿托伐他汀”“氟伐他汀”“隨機對照研究”等。網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫或學術搜索引擎摘要和全文下載。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準 同時滿足以下條件：(1)以調(diào)節(jié)血脂異常作為研究目的；(2)為RCT研究；(3)含有阿托伐他汀和氟伐他汀兩藥療效的比較；(4)觀察指標為HDL、LDL、TC、TG；(5)研究時間不少于2個月。

1.2.2排除標準 符合以下一項即排除：(1)非調(diào)節(jié)血脂異常研究；(2)入組患者合并甲狀腺功能紊亂、腫瘤和嚴重肝、腎功能障礙等疾病；(3)非RCT研究或方法不正確；(4)非阿托伐他汀和氟伐他汀臨床研究；(5)不以HDL、LDL、TC、TG為評價指標。

1.3文獻篩選和資料提取 由兩名研究者對符合納入排除標準的研究獨立地評分并交叉核對，若有分歧則交第三方重新評價。提取各項研究治療前后HDL、LDL、TG和TC 4項指標資料，以及受試者特征、治療方案、觀察時間、樣本量和基金資助情況等。

1.4文獻質量評價 參考Jadad質量評價標準[9]：總分為13分，≥8分提示文獻質量較高，4～7分提示文獻質量一般，3分及以下文獻質量較差。

1.5發(fā)表偏倚 以Egger′s回歸和漏斗圖檢驗，對研究結果的影響以失安全系數(shù)(NFS)評估：

1.6敏感分析 轉換Meta分析模型，考察對結果的影響。

1.7成本計算 總成本包括直接成本、間接成本和隱性成本。直接成本由住院費、檢查費和藥品費等組成；間接成本由誤工費、交通費和看護費等組成；隱性成本包括患者和家屬的精神痛苦等。本研究中患者其他費用幾乎一致，因此只比較藥物成本。成本-效果(C/E)分析是常用方法之一，通過比較單位療效所花費成本評價方案的優(yōu)劣，比值越小越好。增量成本-效果(△C/△E)分析可表明每增加一個效果單位所需的成本，比值越小方案實際意義越大。此外，采用經(jīng)濟學敏感度分析考察各種假設條件對C/E分析結果的影響。

1.8統(tǒng)計學處理 采用Review Manager5.0軟件進行分析。統(tǒng)計學異質性檢測采用χ2檢驗，若P>0.1表明無異質性，可直接以固定效應模型分析；若P≤0.1，同時I2>50%，表明存在異質性，不能直接進行Meta分析，需討論異質性原因，若異質性原因可解釋，則分亞組進行分析，若異質性原因不能解釋，但從臨床意義上可以合并，則以隨機效應模型分析。連續(xù)性變量以均數(shù)差(MD)及其95%置信區(qū)間(95%CI)表示效應量，以P<0.05為差異差異有統(tǒng)計學意義，區(qū)間估計和假設檢驗結果在森林圖中表示。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 共檢索到178篇文獻，其中英文103篇、中文75篇，146篇文獻經(jīng)閱讀題目和摘要不符合入組標準被剔除。全文閱讀初篩納入32篇文獻，排除25篇。最終7項RCT研究[10-16]納入Meta分析。文獻檢索及篩選流程見圖1。各項研究的基本情況見表1。

圖1 文獻檢索及篩選

2.2文獻質量 7項研究[10-16]均為RCT，但未詳細介紹隨機方法，該項得1分；沒有采用盲法，不得分；其他項目完成較好，具體得分見表2。7篇文獻得分均在8分以上，質量較高。

表1 納入研究的基本情況

①：LDL-C；②：HDL-C；③：TG；④：TC；U：不清楚

表2 納入文獻質量(分)

續(xù)表2 納入文獻質量(分)

2.3Meta分析

2.3.1異質性分析 7篇文獻[10-16]報道的HDL-C(χ2=2.92，df=1，P=0.09，I2=65.8%)、LDL-C(χ2=75.38，df=1，P<0.000 01，I2=98.7%)、TG(χ2=10.17，df=5，P=0.07，I2=51.0%)、TC(χ2=38.80，df=1，P<0.000 01，I2=97.4%)均存在異質性。分析異質性來源后，按阿托伐他汀和氟伐他汀的最大使用劑量異同分為最大劑量相同組(亞組1，4篇)和最大劑量不同組(亞組2，3篇)進行后續(xù)分析。

2.3.2效果分析

2.3.2.1HDL-C 6篇文獻[10-15]比較了氟伐他汀(n=658)和阿托伐他汀(n=2 124)治療前后HDL-C水平。亞組1：χ2=4.37，P=0.11，I2=54%；亞組2：χ2=3.64，P=0.16，I2=45%，均無異質性，采用固定效應模型分析。亞組1：Z=1.26，P=0.21，MD=-2.72，95%CI:-6.94～1.50；亞組2：Z=1.53，P=0.13，MD=1.19，95%CI:-0.34～2.72。兩藥調(diào)節(jié)HDL的作用比較，差異無統(tǒng)計學意義(Z=1.01，P=0.31)，見圖2。

圖2 氟伐他汀與阿托伐他汀調(diào)節(jié)HDL-C的森林圖

2.3.2.2LDL-C 7篇文獻[10-16]比較了氟伐他汀(n=684)和阿托伐他汀(n=2 208)治療前后LDL-C水平。亞組1：χ2=0.07，P=1.00，I2=0；亞組2：χ2=4.47，P=0.11，I2=55%，均無異質性，采用固定效應模型分析。亞組1：Z=16.40，P<0.000 01，MD=-28.69，95%CI:-32.12～-25.26；亞組2：Z=19.11，P<0.000 01，MD=-12.48，95%CI:-13.76～-11.20；阿托伐他汀降低血清LDL-C作用明顯強于氟伐他汀，差異有統(tǒng)計學意義(Z=23.63，P<0.000 01)，見圖3。

圖3 阿托伐他汀與氟伐他汀調(diào)節(jié)LDL-C的森林圖

2.3.2.3TG 7篇文獻[10-16]比較了氟伐他汀組(n=662)和阿托伐他汀(n=2 125)治療前后TG水平。亞組1：χ2=1.42，P=0.49,I2=0；亞組2：χ2=1.25，P=0.53，I2=0，均無異質性，選擇固定效應模型分析。亞組1：Z=5.08，P<0.000 01，MD=-28.95，95%CI:-40.12～-17.79；亞組2：Z=8.20，P<0.000 01，MD=-12.78，95%CI:-15.84～-9.73；阿托伐他汀降低血清TG作用明顯強于氟伐他汀，差異有統(tǒng)計學意義(Z=5.50，P<0.000 01)，見圖4。

圖4 氟伐他汀與阿托伐他汀調(diào)節(jié)TG的森林圖

2.3.2.4TC 7篇文獻[10-16]比較了氟伐他汀(n=658)和阿托伐他汀(n=2 125)治療前后TC水平。亞組1：χ2=0.48，P=0.79，I2=0；亞組2：χ2=1.50，P=0.47，I2=0，均無異質性，以固定效應模型分析。亞組1：Z=12.47，P<0.000 01，MD=-22.42，95%CI:-25.94～-18.89；亞組2：Z=20.67，P<0.000 01，MD=-10.76，95%CI:-11.78～-9.74；阿托伐他汀降低血清TC作用明顯強于氟伐他汀，差異有統(tǒng)計學意義(Z=23.32，P<0.000 01)，見圖5。

2.3.2.5偏倚分析 為考察本研究偏倚性，選擇LDL-C指標進行Egger′s回歸和漏斗圖分析，漏斗圖較對稱，發(fā)表偏倚較小，見圖6。以NFS檢驗發(fā)表偏倚對結果的影響，NFS=56.7，研究結果受發(fā)表偏倚影響較小。

2.3.2.6敏感分析 以隨機效應模型替代固定效應模型對HDL-C、LDL-C、TG和TC重新進行Meta分析，計算結果與原結果一致，表明本研究結果穩(wěn)定。

2.4藥物經(jīng)濟學評價 本研究中，兩種藥物根據(jù)2016年重慶市集中招標價格計算，分別為阿托伐他汀(進口)71.50元和氟伐他汀(進口)42.30元。阿托伐他?。好拷档?個單位LDL-C、TC和TG的費用低于氟伐他汀，但升高1個單位HDL-C的費用高于氟伐他汀；從△C/△E分析結果看，阿托伐他汀較氟伐他汀每增加1個單位的療效，LDL-C、TC和TG分別需多花費1.39、1.80和1.37元，而HDL-C少花費51.23元，見表3。經(jīng)濟學敏感度分析是為了考察各種假設條件對C/E分析結果的影響，由于藥品費用總體呈下降趨勢，現(xiàn)假設藥品費用下降10%，結果顯示與原分析一致，見表4。

圖6 氟伐他汀和阿托伐他汀調(diào)節(jié)血脂異常偏倚性分析漏斗圖

表3 氟伐他汀和阿托伐他汀調(diào)節(jié)血脂異常C/E分析

表4 成本-效果敏感性分析

3 討 論

血脂異常主要表現(xiàn)為血清LDL-C、TG、TC水平升高和HDL-C水平降低，由機體脂肪代謝紊亂或轉運異常引起，易導致動脈粥樣硬化并誘發(fā)高血壓、冠心病和糖尿病等發(fā)生[1]。他汀類藥物為HMG-CoA還原酶抑制劑，可競爭性抑制體內(nèi)膽固醇的合成并降低肝細胞內(nèi)膽固醇水平；同時具有上調(diào)LDL受體，提高機體對LDL的攝取、清除和降低血漿總膽固醇的能力；同時還可抑制血小板聚集、降低血液黏度和減少血栓發(fā)生。因此，該類藥物可通過抑制冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，促進斑塊穩(wěn)定和消退，從而起到一級預防與二級預防心血管意外的效果，可顯著降低發(fā)生心血管意外的概率[2-3]。

單獨的RCT研究往往有樣本量小、代表性不強、存在發(fā)表偏倚等不足，而Meta分析可彌補這些缺陷[17]。為綜合評價阿托伐他汀和氟伐他汀調(diào)節(jié)血脂異常的優(yōu)劣，本研究根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價方法，納入7篇高質量RCT文獻進行Meta分析。針對各研究間的異質性，分析原因后按兩種藥物最大劑量異同分為兩個亞組。各亞組無異質性，采用固定效應模型分析，兩亞組結果均顯示：阿托伐他汀降低血清LDL-C、TC和TG的作用優(yōu)于氟伐他汀(P<0.05)；此外，兩藥均能升高HDL-C水平，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。阿托伐他汀是第3代新型全合成他汀類藥物，具有以下特點：(1)平均血漿消除半衰期(14 h)較氟伐他汀(2.3 h)更長，對HMG-CoA還原酶抑制作用更持久有效；(2)具有更強的抑制膽固醇生成的作用，進而使脂蛋白合成和分泌減少；(3)使肝細胞脂蛋白受體數(shù)量和功能增大，提高機體對脂蛋白的利用和代謝。

此外，本研究結果Egger′s回歸漏斗圖較對稱，且NFS值為56.7，表示至少需要納入57篇無顯著性差異的文獻才會影響結果，說明受發(fā)表偏倚影響較小。轉換分析模型后研究結果未受影響，表明敏感性良好。經(jīng)濟學分析表明阿托伐他汀每降低1單位LDL-C、TC和TG的費用低于氟伐他汀，但升高1個單位HDL-C的費用高于氟伐他??；而如果提高LDL-C、TC、TG和HDL-C療效，阿托伐他汀增加總費用低于氟伐他汀。

本研究尚存在不足：(1)Meta分析只能對已發(fā)表資料進行回顧性研究，因此不能完全替代真正的大規(guī)模、多中心臨床對照試驗；(2)由于試驗設計原因，入組7篇文獻均未采用盲法，盡管已經(jīng)驗證對研究結果影響較小，但不能完全排除發(fā)表偏倚的可能性；(3)納入研究間有一定異質性，雖采用亞組分析，但對結果可能有一定影響；(4)中文文獻由于不符合納入標準全部被剔除，因此納入樣本在人群種族、地域分布和基因多態(tài)性等方面還存在不足。因此，本研究還可進一步深入進行。后續(xù)隨著更多高質量、大樣本、隨訪時間更長的RCT文獻報道，特別是國內(nèi)相關研究結果的發(fā)表，可不斷充實本研究的文獻基礎，使結果具有更高的可信度和代表性，為臨床實踐提供更好的參考和指導。

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Comparisonofclinicalefficacyofatorvastatinandfluvastatinonregulatingdyslipidemia:aMetaanalysis*

LiDi，WeiLai，KuangFu，RanYajuan，WangNa，WeiNa，LiuRui，ZhaoChunjin，QianYan△

(DepartmentofPharmacy,theSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China)

[Abstract]ObjectiveTo comprehensively evaluate the clinical efficacy,safety and economic benefits of atorvastatin and fluvastatin in regulating dyslipidemia.MethodsThe clinical randomized controlled trials (RCTs) for comparing clinical efficacy of atorvastatin and fluvastatin on regulating dyslipidemia were retrieved from databases,including Cochrane Library,PubMed,Medline,Embase,Wiley,Springer,CNKI,Wanfang and VIP,till June 2016.Data were evaluated by two reviewers independently according to the Jadad standard.The changes of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C),high density lipoprotein cholesterol (HDL-C),total cholesterol (TC) and triglyceride (TG) before and after treatment were extracted to perform Meta-analysis by using RevMan5.0 software.The economic evaluation was carried out,as well.ResultsA total of 7 RCTs were included,including 684 cases of patients treated with fluvastatin and 2 208 cases of patients treated with atorvastatin.The patients were spitted into two subgroups according to the same or different maximum dose of atorvastatin and fluvastatin.The results indicated that the effects of atorvastatin on down-regulating LDL-C,TC and TG levels were significantly better than those of fluvastatin,the differences were statistically significant (Z=23.63、23.32、5.50，P<0.000 01).No significant difference was found in regulating HDL-C level between atorvastatin and fluvastatin.ConclusionCompared with fluvastatin,atorvastatin is more effective to regulate levels of LDL-C,TC and TG,but there is no significant difference in up-regulating HDL-C level.Additionally,application of atorvastatin is more economically effective.

atorvastatin；fluvastatin；dyslipidemia；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.29.020

國家自然科學青年基金資助項目(81402937)；重慶市衛(wèi)生計生委面上項目(2017MSXM027，2010-2-163)。

李頔(1984-)，主管藥師，博士，主要從事臨床藥學和抗炎免疫藥理學研究?！?/p>

，E-mail：552590989@qq.com。

目的綜合分析阿托伐他汀和氟伐他汀調(diào)節(jié)血脂異常的療效、安全性和經(jīng)濟學效益。方法計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Medline、Embase、Wiley、Springer數(shù)據(jù)庫，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)，檢索時間從建庫至2016年6月。篩選阿托伐他汀和氟伐他汀調(diào)節(jié)血脂異常的臨床隨機對照研究(RCT)，由兩位研究者進行獨立的文獻評價和交叉核對，對文獻報道的治療前后高密度脂蛋白膽固醇((HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)和總膽固醇(TC)等指標的變化進行Meta分析，并進行經(jīng)濟學評價。結果最終納入7篇文獻，服用氟伐他汀者684例，服用阿托伐他汀者2 208例。阿托伐他汀降低LDL-C、TC和TG水平的作用明顯優(yōu)于氟伐他汀，差異均有統(tǒng)計學意義(Z=23.63、23.32、5.50，P<0.000 01)；而對HDL-C水平的影響兩種藥物比較，差異無統(tǒng)計學意義(Z=1.01，P=0.31)。阿托伐他汀提高療效增加總費用低于氟伐他汀。結論阿托伐他汀調(diào)節(jié)LDL-C、TC、TG的作用較氟伐他汀更強，而升高HDL-C的作用二者無明顯差異，且阿托伐他汀經(jīng)濟學效應更具優(yōu)勢。

R969

A

1671-8348(2017)29-4096-05

2017-03-18

2017-06-16)