張 凌，崔光淑，黃金華

（北京市中關(guān)村醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100086）

貝前列素鈉聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎病的療效觀察

張 凌，崔光淑，黃金華

（北京市中關(guān)村醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100086）

目的：觀察用貝前列素鈉片聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎病時，減少或逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病蛋白尿的效果。方法：選擇48例早期糖尿病腎病患者，并將其隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組。所有患者均給予纈沙坦治療，試驗(yàn)組另口服貝前列素鈉。檢測用藥前后的BUN、Scr、24h UAlb、FBG、胰島素、HbAlc等指標(biāo)，并統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)。結(jié)果：治療前兩組BUN、Scr、24h UAlb水平均無顯著差異，治療后本組內(nèi)均較治療前顯著改善，且治療后試驗(yàn)組上述指標(biāo)水平較對照組顯著改善；治療前后兩組間和本組內(nèi)FBG、胰島素、HbAlc水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后FIB、D-二聚體和hs-CRP水平均顯著改善，且治療后試驗(yàn)組FIB、D-二聚體和hs-CRP水平改善幅度均明顯優(yōu)于對照組；組間不良反應(yīng)無顯著差異。結(jié)論：貝前列素鈉聯(lián)合纈沙坦對糖尿病腎病具有良好的腎臟保護(hù)作用，可廣泛應(yīng)用。

貝前列腺素鈉；纈沙坦；糖尿病腎?。á笃冢?/p>

糖尿病腎病（DN）是糖尿病患者常見的并發(fā)癥，以微量白蛋白尿?yàn)橹饕卣?。一旦出現(xiàn)蛋白尿，則顯示患者腎功能發(fā)生明顯損傷。近年來，隨著糖尿病的發(fā)生率不斷升高，糖尿病腎病患者的人數(shù)也不斷升高，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的同時對生存率也產(chǎn)生嚴(yán)重的影響［1］。另一方面，DN使導(dǎo)致終末期腎病的主要原因，對DN患者及時實(shí)施臨床診斷和治療不僅能夠阻斷腎損傷進(jìn)展，同時對于此類病例生活質(zhì)量的改善也有積極重要的意義。近年來研究發(fā)現(xiàn)［2］，應(yīng)用血管緊張素受體拮抗（ARB），對DN患者腎功能具有良好的保護(hù)作用。纈沙坦是DN患者當(dāng)前常用的治療藥物，但是單獨(dú)用藥療效并不理想。鑒于此，筆者特考慮在纈沙坦常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合給予貝前列素鈉，重點(diǎn)在于為臨床治療提供一種更為優(yōu)質(zhì)的方案。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選擇2012年3月～2013年5月中關(guān)村醫(yī)院內(nèi)分泌門診及住院診斷明確的DN患者119例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)1個月洗脫期后，留24小時尿計(jì)算尿微量白蛋白排泄率，選擇30～300mg/24小時范圍內(nèi)的患者入組。排除存在排尿中有酮體、泌尿系感染及陰道炎或前列腺炎等影響尿白蛋白的因素的患者，存在有明顯心、肝、腎功能及電解質(zhì)異常的患者，存在有無重癥感染者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意且所有患者均自愿參加。采用隨機(jī)數(shù)表分為試驗(yàn)組（60例）和對照組（59例）。前者男32例、女28例，年齡（58．26±5．36）（52～82歲），糖尿病病程（4.3±0.4）年（1～12年），糖化血紅蛋白（HbAlc）（7.2±0.5）%（6．0%～8.O%）；后者男29例、女30例，年齡（58．31±5．29）（50～82歲），糖尿病病程（4.3±0.5）年（1～14年），糖化血紅蛋白（HbAlc）（7.2±0.7）%（6.0%～8.O%）。組間基本資料差異均無顯著性（P＞0.05），即均衡性良好。

1.2 給藥方法

對照組使用纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20120214）80mg，每日1次，持續(xù)治療6個月；試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上加用貝前列素鈉（北京泰德制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：20120216）40ug，每日3次，持續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

記錄治療前后兩組血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、空腹血糖（FBG）、胰島素、糖化血紅蛋白（HbAlc）及24小時尿微量白蛋白（UAlb）水平；另對比治療前后兩組纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平；記錄患者的不良反應(yīng)（包括胃腸道反應(yīng)、頭暈、頭痛等）。采用日本日立公司7170A型全自動生化儀檢測，胰島素使用強(qiáng)生公司的全自動免疫診斷儀采用化學(xué)發(fā)光方法測定。糖化血紅蛋白采用果糖胺比色法（伊利康生物技術(shù)有限公司）。尿微量白蛋白采用比濁法（Quick—Read芬蘭）。尿微量白蛋白測定的批間變異系數(shù)（CV）1．5%，批內(nèi)變異系數(shù)（CV）2．3%。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后BUN、Scr、24h UAlb水平變化比較

治療前組間差異無顯著性（P＞0.05），治療后均顯著改善（P＜0.05），且治療后試驗(yàn)組BUN、Scr、24h UAlb水平改善幅度均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表1。

2.2 治療前后FBG、胰島素、HbAlc水平比較

治療前后組間差異均無顯著性（P＞0.05），且治療前后本組內(nèi)比較差異也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 治療前后FIB、D-二聚體和hs-CRP水平比較

治療前組間差異無顯著性（P＞0.05），治療后均顯著改善（P＜0.05），且治療后試驗(yàn)組FIB、D-二聚體和hs-CRP水平改善幅度均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表3。

表1 治療前后BUN、Scr、24h UAlb水平變化比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組治療過程中均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，試驗(yàn)組有2例輕微腹瀉、1例輕微便秘，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%，對照組有1例輕微腹瀉，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.7%，組間差異無顯著性（χ2=0.242，P＞0.05）。

表2 治療前后FBG、胰島素、HbAlc水平變化比較

表3 治療前后FIB、D-二聚體和hs-CRP水平變化比較

3 討論

DN是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥，也是糖尿病和終末期腎功能不全患者主要致死的原因之一。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與慢性高血糖所致的糖脂代謝異常、腎臟血流動力學(xué)改變、凝血機(jī)制異常以及氧化應(yīng)激反應(yīng)水平顯著升高，炎癥因子生成增加對腎小球損害等多種因素有關(guān)。由于致病因素多樣化，目前尚無特效的方法可以治療和預(yù)防DN。相關(guān)研究認(rèn)為［3］，在血糖和血壓控制良好的前提下，也難以阻止DN患者腎功能衰竭惡化，早期干預(yù)能逆轉(zhuǎn)或延緩病程進(jìn)展，因此，早期防治具有重要意義。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，在DN患者治療效果的評估中應(yīng)當(dāng)將BUN、Scr、24h UAlb水平作為評估臨床療效的重要指標(biāo)［4］。分析其中原因?yàn)椋孩傺錌UN是腎功能重要的衡量指標(biāo)，在DN病例中由于腎功能損傷可導(dǎo)致DN水平異常升高，且腎功能損傷越嚴(yán)重，BUN水平升高幅度越大；②血清Scr是人體肌肉的代謝產(chǎn)物，在正常健康狀態(tài)下，該因子會由腎排泄并經(jīng)小便排出體外，但是在DN患者中由于腎功能損傷導(dǎo)致Scr代謝能力降低，使得血清中該因子的水平異常升高；③24hUAlb水平不僅是評估早期糖尿病腎病的臨床指標(biāo)，還是反映全身性和局部炎性反應(yīng)的非特異性標(biāo)志，對糖尿病腎病患者預(yù)后也有嚴(yán)重的影響［5］。因此在對DN患者實(shí)施治療時應(yīng)當(dāng)將BUN、Scr、24h UAlb水平變化作為治療方案有效性的重要評估指標(biāo)，以期能夠達(dá)到理想的作用效果。

此外，F(xiàn)IB、D-二聚體和hs-CRP水平等也均是衡量糖尿病并發(fā)癥嚴(yán)重程度及治療效果的臨床指標(biāo)。其中FIB主要有肝細(xì)胞合成和分泌，在DN病例中由于血液本身處于高凝狀態(tài)以致該因子水平異常升高。由此可知，降低FIB水平對于改善DN患者凝血功能狀態(tài)、減輕腎臟損傷及對機(jī)體整體素質(zhì)的不良影響具有重要的作用。D-二聚體也是腎臟損傷嚴(yán)重程度的重要評估指標(biāo)，在DN患者中該因子水平較正常健康人群異常升高，說明腎損傷可導(dǎo)致機(jī)體血清D-二聚體水平明顯升高，將其作為病情嚴(yán)重程度重要的量化指標(biāo)，對患者臨床治療方案的選擇具有重要的作用和意義［6］。hs-CRP是機(jī)體炎癥反應(yīng)重要的指示指標(biāo)，該因子與CRP性質(zhì)一樣，但是采用超敏檢測方法能夠更為靈敏地反應(yīng)機(jī)體炎癥反應(yīng)程度。因此三種因子水平的降低也預(yù)示著治療方案的有效性。

纈沙坦在DN病例治療中屬于最為基礎(chǔ)的藥物，但是由于作用靶點(diǎn)單一難以達(dá)到理想的成效。貝前列腺素鈉片是口服的類前列環(huán)素片劑，能擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量和防止腎小球內(nèi)血栓形成，也具有減少蛋白尿和保護(hù)腎功能的作用。該藥物是一種穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，特有的脂微球靶向性具有對病變血管特殊的親和力，可在病變組織高濃度的聚集，可以直接作用于痙攣的腎小球動脈，增加腎血流量，抑制腎素- 血管緊張素- 醛固酮（RAAS）系統(tǒng)活性，調(diào)節(jié)腎小球入球及出球小動脈，減低了腎小球毛細(xì)血管壓力，也降低了腎血管阻力，使DN 時腎小球的高灌注、高濾過狀態(tài)得到糾正，從而使蛋白尿得以減少。據(jù)報(bào)道前列腺素鈉片還具有抑制血小板聚集、缺血-再灌注損傷保護(hù)作用，可以保護(hù)細(xì)胞膜、穩(wěn)定溶酶體膜、清除循環(huán)免疫復(fù)合物、抑制動脈粥樣硬化等［7］，因此能有效延緩DN 的發(fā)展。對于血清學(xué)指標(biāo)的改善也有顯著且積極的作用。

本研究中，治療后試驗(yàn)組BUN、Scr、24h UAlb水平、FIB、D-二聚體和hs-CRP水平改善幅度均明顯優(yōu)于對照組，說明在纈沙坦的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用貝前列腺素鈉片對于腎功能的改善作用較單純纈沙坦更為顯著，且兩組不良反應(yīng)無顯著差異，說明兩藥聯(lián)合用于治療DN 安全、高效。兩組治療前后及本組內(nèi)FBG、胰島素、HbAlc水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明聯(lián)合治療對血糖指標(biāo)并無明顯影響。本研究結(jié)論與王曉敏等人研究相符合［8］，均證明聯(lián)合用藥在DN治療中的優(yōu)勢。綜上所述，貝前列腺素鈉對于腎功能的改善療效確切，且具有較高的安全性，值得臨床推廣使用。

［1］ 張晉紅, 章國英. 貝那普利與纈沙坦雙重阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)對老年糖尿病腎病療效的影響［J］. 中國老年學(xué)雜志, 2014, 34(4)： 890-891.

［2］ 趙玉娟. 硝苯地平控釋片聯(lián)合纈沙坦對老年2型糖尿病腎病合并高血壓患者血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1、醛固酮和C反應(yīng)蛋白的影響［J］.中國老年學(xué)雜志, 2014, 34(17)： 4820-4821.

［3］ 徐可. 不同劑量纈沙坦對老年糖尿病腎病血液透析患者血壓和血壓變異性的影響［J］. 中國老年學(xué)雜志, 2015, 35(20)： 5794-5796.

［4］ 朱鐵錘. 前列地爾聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病臨床研究［J］. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2014, 23(12)： 1302-1303.

［5］ 張震華. 氟伐他汀聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病療效觀察［J］. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2014, 23(1)： 44-45.

［6］ 潘鮀蘭, 林佩緘, 黃映君. 羥苯磺酸鈣和培哚普利聯(lián)合治療早期糖尿病腎?。跩］. 黑龍江醫(yī)學(xué), 2006, 30(7)： 517-518.

［7］ 玄先法, 李清芹, 王玉新, 等. 腎炎康復(fù)片聯(lián)合纈沙坦治療Ⅳ期糖尿病腎病蛋白尿的臨床研究［J］. 國際內(nèi)分泌代謝雜志, 2014, 34(5)： 353-355.

［8］ 王曉敏, 劉慶華, 屠葉平, 等. 纈沙坦聯(lián)合吡格列酮治療早期糖尿病腎病的療效觀察［J］. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2014, 14(10)： 1935-1937.

Clinical observation on the treatment of early diabetic nephropathy with combination of intravenous sodium and valsartan

Zhang Ling, Cui Guang-shu, Huang Jin-hua
(Department of Endocrinology, Zhongguancun Hospital, Beijing 100086, China)

ObjectiveTo observe the effect of Beraprost Sodium Tablets combined with valsartan in the treatment of early diabetic nephropathy.Method48 cases of early diabetic nephropathy patients were randomly divided into experimental group and control group. All patients were given valsartan treatment, experimental group on oral beraprost sodium. Detection before and after treatment, BUN, Scr, 24h, UAlb, FBG, insulin, HbAlc index, and the statistics of adverse reaction.ResultThe two groups before treatment, BUN, Scr, there were no significant differences in 24h UAlb levels, after treatment in this group was significantly improved compared with before treatment, and experimental group after treatment, the indexes significantly improved compared with the control group; and the two groups before and after treatment in group FBG, insulin, HbAlc levels showed no significant difference; after treatment, FIB, D- two and hs-CRP dimer levels were significantly improved, and group FIB test after treatment, two D- dimer and hs-CRP improvement Were significantly better than those in the control group. Therewas no significant difference between the groups.ConclusionConclusion it is suggested that the combination of sodium and valsartan has a good protective effect on diabetic nephropathy, which can be widely used

prostaglandin sodium; valsartan; diabetic nephropathy

R544.1；R692

A

1673-016X（2017）05-0063-04

2017-04-12

張凌，E-mail：354165028@qq. com